CYP2C19基因多态性及氯吡咯雷反应变异性的研究进展

1、前和PCI术后预防血栓性血管事件的标准治疗n25%左右服用氯吡咯雷病人表现为抗血小板作用反应低下或无反应n9%左右发生不良心脑血管事件n氯吡咯雷反应变异性代替氯吡咯雷抵抗或反应低下或无反应表示个体对抗血小板药物氯吡格雷的反应差异。服用氯吡咯雷期间发生不良心脑血管事件（包括心源性死亡，非致死性心肌梗死，以及脑卒中等）雷并且受细胞色素CYP2C19，CYP1A2和CYP2B6以不同比例催化。n第二步产生活性代谢物，可能受到CYP3A4/5，CYP2B6，CYP2C19，或CYP2C9催化。反应产物不可逆结合血小板表面P2Y12受体，抑制血小板激活。DP结合。二者相互作用是血小板聚集的中心环节之一。

2、nADP既结合P2Y1受体也结合P2Y12受体。刺激前者激活GPb/a复合物启动血小板聚集，但作用短暂和微弱。加强GPb/a激活且刺激血小板致密颗粒的释放。进一步激活血小板糖蛋白（GP）。激活可溶性纤维蛋白原和von Willerbrand 因子，触发聚集反应。n氯吡咯雷阻断ADP结合P2Y12受体明显减少血小板激活和随后的聚集反应细胞色素P4502C19(CYP2C1点变异。n野生型位点CYP2C19*1。最常见的无功能位点包括CYP2C19*2和CYP2C19*3。n另一个常见的位点功能获得位点CYP2C19*17n其他位点少见并且无或少有功能位点（典型是*2或*3）影响氯吡咯雷反应n亚洲

3、人群大约30-50%，高加索人11-16%，14-25%非裔美国人。10-25%的亚洲人，2-3%的高加索人和4%的非裔美国人表现为代谢不良表型。缺失占代谢不良表型的95%以上。nCYP2C19*17位点频度据估计在高加索人为18-27%.非洲人和非裔美国人17-18%，亚洲人约为0.5-4%。CYP2C19基17位点占所有CYP2C19变异的98%以上。n根据基因检测CYP2C19酶多态性（目前商用试剂盒可以得到）用星号位点命名法将个体分为：nEXTENSIVE METABOLIZERS ：无*2，*3，*17位点个体（例如*1/*1）LIZERS携带一个*2位点或*3*（*1/*2或*1/

4、*3）nPOOR METABOLIZERS :两个功能降低位点（如*2/*2,*2/*3或*3/*3）nULTRA MATABOLIZERS:携带单个*17位点如*1/*17和*17纯合子ERS:一个*17位点和一个功能缺失位点（如*2/*17或*3/*17）nLOSS OF FUNCCTION ALLELE CARRIERS:携带至少一个功能缺失位点（*2或*3）nGAIN OF FUNCTION ALLELE CARRIERS:至少一个功能获得位点携带者CYP2C19功能缺失吡格雷存在基因效应关系n无功能纯合子母体化合物曲线下面积（AUC）是野生型的2.9倍，杂合子位点的1.9倍。n一周维

5、持量氯吡咯雷治疗后无功能纯合子血小板抑制率比杂合子和野生型分别减少30%和37%CYP2C19基因法血小板分析（LTA）,血栓弹力图（TEG），血管扩张剂刺激的磷酸蛋白（VASP）磷酸化和VerifyNow血小板分析等。nVASP-PRI 血管扩张剂刺激的磷酸蛋白（VASP）磷酸化测定检测血小板P2Y12受体抑制程度的最特异性试验方法，检测氯吡格雷抑制血小板作用的最好方法。蛋白，其磷酸化受CAMP调节。nVASP磷酸化状态与血小板P2Y12受体抑制相关，其磷酸化和去磷酸化反应P2Y12受体的抑制和激活。VASP-PRI越低，氯吡格雷的作用越强原理测定血小板聚集n评价激活的血小板结合纤维蛋白原包

6、被物的能力，其作用由血小板糖蛋白GPb/a介导。n测定光学发散变化用血小板反应单位（PRU）表示CYP2C19基因变例随机选择氯吡格雷治疗的CAD病人，用VASP-PRI和VerifyNowP2Y12-PRU方法评价血小板活性，并测定CYP2C19*2G/A多态性nVASP-PRI 55%, PRU 170定义为氯吡格雷抵抗抵抗29%，PRU方法是31.6%,CYP2C19*2多态性（GA/AA）为29%（64）n突变体血小板活性明显高于野生型CYP2C19，VASP-PRI分别是50.9%和38.3%,PRU分别是165和124；是32%和16%（VASP-PRI）,53%和22% (PRU

7、) n结论是服用氯吡格雷治疗的CYP2C19*2多态性病人血小板活性明显高于野生型病人一年测定600mg 和75mg氯吡咯雷治疗后残存血小板聚集（RPA）以RPA14作为标准PCR分析CYP2C19基因型n基因分布69.3%(552)是野生型纯合子（*1/*1）30.7%(245)至少携带一个*2等位基因。吡咯雷后*2位点RPA明显高于野生型纯合子（23%vs11%），维持量是11%vs7%。n负荷量后RPA14的比例*2携带者和野生型分别是62.4%vs43.4%，维持量分别是41.3%vs22.8%。死亡和心肌梗死发生的风险增加3倍。nMega 氯吡格雷治疗的健康成人CYP2C19功能缺失

8、位点者氯吡格雷活性产物减少32.4%，最大血小板聚集抑制减少7%。CYP2C19基因变异与19*2基因型与野生型比较，基线水平血小板聚集无差异，但氯吡咯雷治疗后残存血小板聚集增加，随访一年心血管事件率明显增加(20.0%vs10%）,提示基因类型对临床结果的影响是通过血小板功能抑制减少介导CYP2C19基因变吡格雷治疗后血小板活性高的患者MI增加3倍，支架血栓增加4倍nTRITON-TIMI38研究CYP2C19变异者者心血管死亡，MI中风等复合终点风险增加53%（12.1%vs8%）支架血栓风险增加3倍（2.6%vs0.8%）Mega 9项评价CYP2C1析例，91.3% PCI, 54.5

9、%ACS，5894例基因分析病例中，863例复合终点事件，84例支架血栓。71.5%为野生型，26.3%有一个CYP2C19位点变异，2.2%有两个位点变异。n复合终点事件风险无论在一个还是两个位点变异者明显高于野生型，同样支架血栓风险明显增加CYP2C19基因萃分析8043例服用氯吡咯雷的冠心病人CYP2C19*2变异和复发心血管事件之间的关系。n作者发现CYP2C19*2携带者（RR=1.96）MACE事件危险性具有统计学意义显著增加，当单独分析四项研究中4975个病人支架血栓发生情况时危险性增加更明显。CYP2C19基因变异与*2位点的纯合子和杂合子对临床事件影响，结果显示无论纯合子还是

10、杂合子MACE和支架血栓均增加，但纯合子更明显。nHULOT和FUSTER计算了来自两项研究的资料CYP2C19功能缺失位点的临床结果的PPV。他们估计心血管事件的PPV在12%-20%之间。CYP2C19基因死注册和接受氯吡格雷治疗病人分析基因位点变异与随访一年全因死亡，非致死性中风或心肌梗死危险n随访期间共有225例死亡，94例发生非致死性心肌梗死或中风CYP3A5，P2Y12和ITGB3无一合并不良结果，ABCB1两个位点变异者一年事件发生率明显高于ABCB1 野生型失位点者事件发生率明显高于野生型（21.5%vs13.3%）,在经历PCI的病人尤为明显，前者是后者的3.58倍雷至少一月

11、的年轻病人为研究对象nCYP2C19*2(681GA)测定和原发性终点事件死亡，心肌梗死和急诊冠脉再血管化以及随访六个月次级终点造影证实的支架血栓的关系n突变体*1/*2是64例，*2/*2=9，野生型=186例。原发性终点事件突变体高于野生型（15vs11 ），2的有害作用从氯吡格雷治疗开始六个月一直持续到随访结束。n多变量分析显示CYP2C19*2遗传变异是心血管事件的唯一独立预测因素nCYP2C19*2遗传学变异是确定心肌梗死后接受氯吡格雷治疗的年轻病人预后的主要因素支架19 681GA功能缺失基因多态性对氯吡格雷治疗PCI术后支架血栓的影响n2485例支架术后原发终点是PCI后30内明

12、确的支架血栓19纯合子（*1/*1）, 680 （27%）携带至少一个*2位点（*1/*2或*2/*2）。CYP2C19*2位点携带者累积30天支架血栓发生率明显高于野生型（10（1.5%)vs7(0.4%)）,在CYP2C19*2/*2基因型病人支架血栓的风险最高（2.1%）CYP2C19*17bbing 等*17位点变异增加血小板抑制作用，增加出血风险临床事件无影响nWallentin等功能获得位点的ACS病人出血风险增加，临床事件率无变化nPare等临床事件率改善，并不增加出血nTiroch等AMI病人靶血管再血管化和MACE降低，不增加出血风险基因变异个体抗血吡格雷代谢成活性产物水平降

13、低，残存血小板聚集率高，未来发生不良血栓性血管事件的危险增加。n可能的解决方案包括1 改变氯吡格雷剂量，增加负荷量和维持剂量；2 增加三联抗血小板治疗；3其他的P2Y12抑制剂替代治疗基因变异个体抗血增加维持量氯吡咯维持量可以改善平均血小板抑制反应（VerifyNow P2Y12 assay (PRU: 191 15 vs158 17, p = 0.013），（LTA 无），但只有50%的人有此作用。对基线血小板反应不良病人也不改善血小板反应。P2Y12 reaction units改变人群中的平均抗血小板反应，但在相当多的病人并不改善抗血小板反应，基线血小板功能并不能预测高维持量的氯吡咯雷反

14、应新的P2Yugrel), Ticargrelor,Cangrelor等抑制ADP刺激的血小板聚集，活性不依赖CYP2C19n比氯吡格雷作用更强，开始作用更快尤其适合PCI病人。有四种用于STEMI,NSTEMI-ACS稳定CAD，作用不同nPrasugrel 口服前体药不可逆阻断P2Y12受体和可逆性P2Y12抑制剂可能更多效性作用nElinogrel 静脉和口服P2Y12受体拮抗剂直接和可逆性作用nCangrelor 直接静脉注射和P2Y12受体可逆性的抑制剂高水平抑制拮抗剂与氯吡格雷是否降低PCI术后临床结果的临床试验n新的P2Y12抑制剂明显减少死亡，显著降低PCI病人的MACE事件（

15、18%），支架血栓减少40%，但是增加TIMI定义的大出血。n结论是新的P2Y12抑制剂与氯吡格雷比较能降低PCI死亡率，就其危险/效益比来讲尤其适合STEMI的PCI 病人问题与展望其他因素的血小板反应变异n53.3%的CYP2C19*2纯合子血小板反应正常22.4%的CYP2C19*1纯合子表现为血小板反应减低n糖尿病胰岛素抵抗促炎性介质水平增加血小板反应增加n高龄75岁患者细胞色素氧化酶活性减低，结果活性代谢物减少氯吡咯雷治疗后残存血小板激活发生率更高，低，也明显减少病人代谢氯吡咯雷的能力n药物相互作用PPI OCLAAF病人两项大规模随机试验比较氯吡格雷和安慰剂对重点事件影响n所有病人行CYP2C19基因多态性分析（*2，*3,*17）n与安慰剂比较，氯吡格雷明显降低ACS病人终点，而与遗传学上的代谢表型无关。在功能缺失位点纯合子或杂合子病人和野生型相似（携带者氯吡格雷是8%vs11.6%安慰剂；野生型氯吡格雷是9.5%vs13%n与安慰剂比较，功能获得位点比野生型获益更大（分别是7.7%vs13%和10%vs12.2%）化。n就效果和出血而言，治疗方法和代谢表型，功能缺失或功能获得携带状态之间无相互影响n结论在ACS和AF 与安慰剂比氯吡格雷的作用是一致的，而与CYP2C19功能缺失无关问题12%左右氯吡格雷抗