药物化学第1章

1、中国药科大学中国药科大学 尤启冬尤启冬目录v一、药物化学的起源与发展药物化学的起源与发展v二、化学药物的质量与纯度化学药物的质量与纯度v三、药物的命名药物的命名什么是药物v药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。v包括天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物等。药 物 化 学（Medicinal Chemistry）v药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。v药物化学是连接化学与生命科学并使其融合为一体的交

2、叉学科。v既包含着化学科学，需要研究化学药物的化学结构特征、与此相联系的理化性质、稳定性状况；同时又必须涉及生命科学的内容，需要了解药物进入体内后的生物效应、不良反应及生物转化等化学-生物学内容。1. 以天然活性物质和简单合成化合物为主的药物发现时期v始自始自19世纪末至世纪末至20世纪世纪30年代。年代。 其特征是从动其特征是从动植物体中分离、纯制和测定许多天然产物；植物体中分离、纯制和测定许多天然产物；18031803年法国药剂师年法国药剂师 Derosne Derosne 的的那可丁那可丁（narcotinenarcotine）；）；18051805年德国药物学家年德国药物学家 Sert

3、urner Serturner 的的吗啡吗啡（morphinemorphine）；）；18171817年从植物马钱子中提取出年从植物马钱子中提取出马钱子碱马钱子碱（strychninestrychnine）；）；1 8 1 91 8 1 9 年 分 离 得 到年 分 离 得 到 番 木 鳖 碱番 木 鳖 碱 （ b r u c i n eb r u c i n e ） ，） ， 咖 啡 因咖 啡 因（caffeninecaffenine）；）；18201820年从金鸡纳属植物中提取出年从金鸡纳属植物中提取出奎宁奎宁（quininequinine）；等等。）；等等。v某些天然的和合成的有机染料和

4、中间体，用于致某些天然的和合成的有机染料和中间体，用于致病菌的感染治疗病菌的感染治疗u氯仿和乙醚作为全身麻醉药；u水合氯醛作为镇静夜眠药；u简单的化学药物：水杨酸和阿司匹林、苯佐卡因、氨替比林、非那西汀等阿司匹林一个传奇的药物阿司匹林一个传奇的药物v 18971897年年BayerBayer公司公司化学家化学家FeliFeliv x x HoffmanHoffman首次合成了乙酰水杨酸。首次合成了乙酰水杨酸。18991899年年BayerBayer公司将其上市，取名为公司将其上市，取名为阿司匹林（阿司匹林（aspirinaspirin），成为第一个畅），成为第一个畅销药物。销药物。 v 191

5、51915年，阿司匹林成为非处方药。年，阿司匹林成为非处方药。v 19711971年年John VaneJohn Vane发现阿司匹林能抑发现阿司匹林能抑制前列腺素的合成，首次阐明其作用制前列腺素的合成，首次阐明其作用机理，机理，VaneVane因此获得因此获得19821982年诺贝尔年诺贝尔生理或医学奖生理或医学奖。v 医生推荐：医生推荐：一天一片一天一片AspirinAspirin， 可降低心脏病风险可降低心脏病风险。2. 以合成药物为主的药物发展时期v始自始自2020世纪初世纪初至至2020世纪世纪5050年代年代。药物化学研究的中心转向由多数产生同样药理作用的化合物中寻找产生效应的共同

6、的基本结构。甾体激素：性激素、皮质激素的分离和发现；皮质激素用做抗炎、免疫抑制等用途；甾体口服避孕药；对酶的结构、功能和活性部位的深入研究，以酶为靶点进行的酶抑制剂研究取得了很大的发展。对受体的深入研究，尤其是许多受体亚型的发现，寻找特异性地作用于某一受体亚型的药物，提高选择性，减少毒副作用。抗肿瘤药物化学治疗药物的发现：盐酸氮芥。由百浪多息由百浪多息(Prontosil)研究发展磺胺药研究发展磺胺药百浪多息百浪多息磺胺药磺胺药百浪多息百浪多息磺磺 胺胺The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1939 青霉素（Penicilin）的发现并用于临床Th

7、e Nobel Prize in Physiology or Medicine 1945 for the discovery of penicillin and its curative effect in various infectious diseases.相继发现了四环素类、大环内酯类、氨基糖苷类等抗生素相继发现了四环素类、大环内酯类、氨基糖苷类等抗生素；开展了半合成抗生开展了半合成抗生素的研究，抗生素和半合成抗生素已成为临床应用的主要抗感染药物。素的研究，抗生素和半合成抗生素已成为临床应用的主要抗感染药物。v其特点是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物其特点是合成药物的大量涌现，内源

8、性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的用等，可称为药物发展的“黄金时期黄金时期”。v分子药理学形成和酶学的发展，对阐明药物的作用分子药理学形成和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起了重要的作用。原理起了重要的作用。“沙利度胺”事件沙利度胺不但是良好的镇静药物，而且孕妇服用它之后可以减轻妊娠期呕吐反应，20世纪50至60年代初期在全世界广泛使用，但也妨碍了孕妇对胎儿的血液供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生R- ( + ) -,镇定剂S-( - )-,使胎儿畸形v各国卫生部门制定法规，规定对新药进行致畸（terato

9、genic）、致突变（mutanogenic）和致癌（carcinogenic）性试验，从而增加了研制周期和经费。3.近代药物化学发展近代药物化学发展时期时期v通过合理药物设计而发现新药，尤其是在结构生物学、分子生物学、计算机科学等学科及生物技术、合成及分离技术高度发展的今天，人们更希望能够通过对生物靶分子结构的了解，用计算机模拟设计、高效合成技术加快新药发现的速度，降低新药开发的成本。通过对体内胆固醇生物合成过程的了解，发现通过抑制羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）可以干扰体内胆固醇合成达到降血脂的目的，创制了一批羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂他汀类降血脂药物。他汀类降血脂药物他汀类降血脂药物

10、基于疾病生物学过程的靶向药物设计蛋白质酪氨酸激酶（蛋白质酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase, PTK）选择性）选择性抑制剂伊马替尼（抑制剂伊马替尼（imatinib）现代新药设计现代新药设计v基于疾病发生机制的药物设计（mechanism based drug design）。v基于药物作用靶点结构的药物设计（structure based drug design）。v据统计，现有已知的药物作用靶点有480多个，其中受体占45%、酶占28%。以受体作为药物的作用靶点以受体作为药物的作用靶点v与受体有关的药物可区分为激动剂（agonist）和拮抗剂（antagonist）

11、受 体药 物激动或抑制用 途M型乙酰胆碱受体氯贝胆碱激动胃肠道痉挛异丙基阿托品拮抗支气管哮喘肾上腺素能受体b阿替洛尔拮抗心律失常肾上腺素能受体a2可乐定（氯压定）激动高血压盐酸右美托咪定激动镇静药肾 上 腺 素 能 受 体b1/b2普萘洛尔（心得安）拮抗心律失常肾上腺素能受体a1特拉唑嗪拮抗高血压以酶作为药物的作用靶点以酶作为药物的作用靶点v酶是一类重要的药物作用靶点，酶的功能情况与许多疾病有关。高度亲和力和特异性酶抑制剂将使药物具有更专一的治疗价值。酶药 物用 途血管紧张素转化酶（ACE）卡托普利降血压HMG-CoA还原酶洛伐他丁降血脂环氧化酶-2（COX2）阿司匹林抗炎芳构化酶氨鲁米特乳腺

12、癌二氢叶酸还原酶甲氧苄啶抗菌二氢叶酸合成酶磺胺甲基异噁唑抗菌以离子通道作为药物作用的靶点以离子通道作为药物作用的靶点 v自从发现二氢吡啶类化合物硝苯地平用于高血压有良好效果，钙离子通道剂作为一类新作用靶点药物迅速地发展起来，至今已上市的“地平”类药物已有几十种；v钙离子通道、钾离子通道、钠离子通道、氯离子通道等。以核酸作为药物的作用靶点以核酸作为药物的作用靶点 v以核酸为靶点的新药开发主要是开发新的抗肿瘤及抗病毒药。v反义技术（antisense technology）是以核酸DNA或RNA为模板寻找能反向互补结合的核苷酸片段，是以核苷酸为靶点的新药设计的体现。我国医药的发展v我国在古代，草药

13、即被用来治疗疾病，有“神农尝百草”的传说。v神农氏公元12世纪的神农本草经收载365种药物。v明代李时珍的1587年本草纲目，收载1892种植物、动物和矿物药。v 1949年以前由于我国在现代科学技术研究方面比较落后，特别是化学工业几乎是空白，极大的影响了我国药学事业的发展。v 中华人民共和国成立后，我国药学事业有很大发展，经过几十年建设我国药品生产和新药研究从无到有，已建成了比较完整的生产和研究体系。中国科学家屠呦呦获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。获奖理由是“for her discoveries concerning a novel therapy against Malaria”以青

14、蒿素为来源的创新药物研究以青蒿素为来源的创新药物研究药物质量药物质量药物的纯度药物的纯度药物的疗效药物的疗效和不良反应和不良反应药物的内在质量药物的内在质量药物的外在质量药物的外在质量评定药物质量的两个方面药物的杂质v在生产、贮存过程中引进或产生的药物以外的其他化学物质，包括由于分子手性的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。药物质量标准中两个重要的指征药物质量标准中两个重要的指征v一是药物的纯度，即有效成分的含量；v二是药物的杂质限度。v药物的质量标准即在不影响药物的疗效，不产生严重不良反应的原则下制定，便于药物的制造、贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的限度指标。药物纯度的意义v一般化学品

15、，只考虑由杂质的存在可能引起的会影响其使用目的和范围的化学变化，而不考虑这些杂质所引起的生理作用。v药物中的杂质可能会带来非治疗活性的毒副作用。v化学药品和试剂不能作为药物直接使用。药物的质量标准v中华人民共和国药典；药典就是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供应和销售及使用的依据，具有法律的约束力。v未列入国家药典的药品，必须按经国家批准的国家药品标准进行生产和销售。药品名称v每一种药物都有一个特定名称，通常有三种类型的名称国际非专有名化学名称商品名国际非专有名（INN）international non-proprietary names for pharmaceutical

16、substancev又称为通用名，是世界卫生组织（WHO）推荐使用的名称。INN通常是指有活性的药物物质，而不是最终的药品，是药学研究人员和医务人员使用的共同名称，一个药物只有一个药品通用名。v是所有文献、资料、教材以及药品说明书中标明有效成分的名称。v国家药典委员会编写出版了中国药品通用名称（CADN），成为中国药品命名的依据。化学名化学名 v英文化学名是国际通用的名称，它是以药物的化学结构为基础，对应特定的化学物质，反映了药物的本质，具有规律性、系统性、准确性，不会发生误解和混淆。v一个化学名只对应一个化学物质。NNNH2NSOH+2-methyl2-甲基pyrimidinyl嘧啶基methyl取代甲基4-methyl4-甲基thiazolium噻唑（母核）2-hydroxyethyl2-羟乙基4-amino4-氨基CI HCI12345612345英文名：3-（4-amino-2-methy