四环素类抗生ppt课件

1、四环素类抗生素四环素类抗生素Tetracycline Antibiotics一、构造特点一、构造特点OHOOHOOHH3CNOHNH2OOHH3CCH3R1RBCD1234567891011124aR R1Cl HHOHHH金金霉霉素素土土霉霉素素四四环环素素A氢化并四苯氢化并四苯二、理化性质二、理化性质1两性化合物两性化合物酸性：酚羟基酸性：酚羟基 烯醇羟烯醇羟基基碱性：二甲氨碱性：二甲氨基基PI = 5OHOOHOOHH3CNOHNH2OOHH3CCH3四四环环素素无活性橙黄色脱水物无活性橙黄色脱水物2强酸性条件下的不稳定性强酸性条件下的不稳定性OHOOHOOHH3CN（CH3）2OHOH

2、NH2OR1RABCD6OHOOHOOHH3CN（CH3）2OH2HOHNH2OR1RBCD6H+PH =2H2OOHOOHOOHN（CH3）2CH3OHNH2OR1RABCD6H+OHOOOHH3CN（CH3）2OHOHNH2OR1RBCD6+5aAA4-差相四环素差相四环素3弱酸性条件下的不稳定性弱酸性条件下的不稳定性OHOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2OHOHR1RABCD6H+PH =2OHOOHOCONH2OHH3CNH（CH3）2OHOHR1RABCD6-6OHOOHCONH2OHH3COHOHOHR1RABCD6NH（CH3）2OHOOHCONH2OH3COHOHOHR

3、1RABCD6NH（CH3）2HOHOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2OHOHR1RABCD644OHOOHOOHH3CNOHNH2OOHH3CCH3R1RBCD1234567891011124aR R1Cl HHOHHH金金霉霉素素土土霉霉素素四四环环素素AROHOOHOCONH2OHN(CH3)2OHR1脱水脱水4-差相四环素差相四环素差向异构体和脱水物抗菌活性降低，毒性增大差向异构体和脱水物抗菌活性降低，毒性增大活性活性: 差向异构四环素和脱水四环素比四环素低差向异构四环素和脱水四环素比四环素低6倍以上倍以上毒性毒性: 脱水四环素大脱水四环素大250倍，差向体大倍，差向体大70倍

4、，均对倍，均对肾脏有损害。肾脏有损害。内酯物内酯物4碱性条件下的不稳定性碱性条件下的不稳定性OHOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2OHOHR1RABCD6OH-OHOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2OHR1RABCD6O-OHOHOCONH2OHH3CN（CH3）2O-OHR1RABDOOHO-OCONH2OHH3CN（CH3）2OOHR1RABDOOHOOCONH2OHH3CN（CH3）2OOHR1RABDO5和金属离子反响和金属离子反响OHOOOCONH2OHH3CN（CH3）2OHOHBCD1234567891011124aAMn+ 由于四环素能和钙离子构成络合物，堆积在

5、体内由于四环素能和钙离子构成络合物，堆积在体内骨骼和牙齿上，引起牙齿耐久着色，使小儿的牙骨骼和牙齿上，引起牙齿耐久着色，使小儿的牙齿变成黄色四环素牙齿变成黄色四环素牙 孕妇服用后其产儿能够发生牙齿变色、骨骼生长孕妇服用后其产儿能够发生牙齿变色、骨骼生长抑制抑制 因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。 临床运用临床运用: : 广谱抗生素，用于各种广谱抗生素，用于各种G+G+和和G-G-的感染，的感染，对某些滤过性病毒、原虫等也有作用。对某些滤过性病毒、原虫等也有作用。 缺陷缺陷: : 耐药耐药 不稳定性不稳定性 半合成四环素类半合成四环素类OHOOHOCONH2OHH3CN

6、（CH3）2OHOH多多西西环环素素C6 -羟基的除去羟基的除去抗菌作用加强，对四环素耐药菌有效，长效抗菌作用加强，对四环素耐药菌有效，长效构效关系构效关系OHOOHOOHH3CNOHNH2OOHH3CCH3四四环环素素1234567891011121、环上、环上14位和位和1012位的取代位的取代基不能变动，否那么抑菌作用显基不能变动，否那么抑菌作用显著降低或无活性。著降低或无活性。2、C2酰胺基是必需基团，酰胺基是必需基团，N上上H被取代不影响抗菌作用。被取代不影响抗菌作用。3、C11-C12双酮系统对抗菌活性双酮系统对抗菌活性至关重要。至关重要。4、C4的二甲氨基易发生差相异的二甲氨基易

7、发生差相异构化，生成差相异构体不仅无活构化，生成差相异构体不仅无活性且毒性增大。性且毒性增大。5、C6-OH降低了脂溶性，影响降低了脂溶性，影响体内吸收和易引起脱水和异构化体内吸收和易引起脱水和异构化反响。反响。C6去氧半合成抗生素优于去氧半合成抗生素优于母核化合物。母核化合物。C5或或C6引入酮基，引入酮基，那么完全丧失抗菌作用。那么完全丧失抗菌作用。第三节第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素Aminoglycoside Antibiotics 特点：特点： 氨基糖氨基糖1 1，3-3-二氨基肌醇二氨基肌醇 常见的肌醇苷元有：常见的肌醇苷元有： 碱性苷，临床上制成硫酸盐和盐酸盐；碱性苷，

8、临床上制成硫酸盐和盐酸盐； 2. 2. 水溶性大，脂溶性小，须注射给药，普通较稳水溶性大，脂溶性小，须注射给药，普通较稳定；定； 3. 3. 毒副作用：对第八对颅脑神经、肾有毒性；毒副作用：对第八对颅脑神经、肾有毒性； 4. 4. 易产生耐药性易产生耐药性 作用机制：抑制细菌蛋白质的生物合成。作用机制：抑制细菌蛋白质的生物合成。HOHNOH HNOHHONH2NHH2NNH链链霉霉胍胍H2NHOHONH2OH2-脱脱氧氧链链霉霉胺胺HNHOHONHOHOH放放线线菌菌胺胺OHNHCNH2OHOOHNHCH3HOONHCNH2NHNHOCH3HOOHCOOHHOH2C链霉素N-甲基葡萄糖胺链霉糖

9、 链霉胍链霉素发现于链霉素发现于19441944年，是第一代氨基糖苷类抗生素，年，是第一代氨基糖苷类抗生素，由一分子链霉胍和一分子链霉双糖胺结合而成由一分子链霉胍和一分子链霉双糖胺结合而成临床上用于各种结核病，对泌尿道感染、败血症也有临床上用于各种结核病，对泌尿道感染、败血症也有效。效。缺陷：易产生耐药性缺陷：易产生耐药性 对第八对脑神经的损害。对第八对脑神经的损害。 OOHOH2CHOH2NOR3HNHOONH2OHR2OHCH2R1HOR1R2卡那霉素 A -NH2 -OH H卡那霉素 B -NH2 -NH2 H卡那霉素 C -OH -NH2 H阿米卡星 -NH2 -OHR3NH2OHO卡

10、那霉素卡那霉素阿米卡星对阿米卡星对Kanamycin耐药的绿脓杆菌、耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌均有显著作用大肠杆菌和金葡菌均有显著作用2-脱氧链霉胺脱氧链霉胺 庆大霉素庆大霉素OOHNOH2NHOONH2H2NRHOOH临床上主要用于铜绿假单胞菌或某些耐药阴性菌引起的临床上主要用于铜绿假单胞菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症，尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等。感染和败血症，尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等。2-脱氧链霉胺脱氧链霉胺第四节第四节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素Macrolide Antibiotics构造特点：含十四或十六元的内酯环，碱性苷，脂构造特点：含十四或十六元的内酯环，

11、碱性苷，脂溶性大；溶性大；性质：对酸、碱不稳定性质：对酸、碱不稳定作用机理：抑制细菌蛋白质的合成作用机理：抑制细菌蛋白质的合成特点：对特点：对G+G+和和G-G-菌、支原体作用较强；无交叉耐菌、支原体作用较强；无交叉耐药性；毒性低，无严重不良反响。药性；毒性低，无严重不良反响。OOOHOOHOHOOOOOCH3OHHON1234567891011121314红霉内酯环红霉内酯环去氧氨基糖去氧氨基糖克拉定糖克拉定糖红霉素红霉素红霉素分子内环协作用红霉素分子内环协作用螺旋酮螺旋酮OHOH3CCH3CH3678910H+H3CCH3CH3HO678910OH3CCH3CH3HOHOCH3678910

12、O脱水11678910O11加成12OH3CHOCH3CH3CH3脱水H3CCH3CH3HOCH3678910O1112红霉胺+OHOCH3CH3OCH3克拉定糖脱水物脱水物构造改造 主要在主要在9-9-酮、酮、6-OH6-OH、8-H8-H上进展与红霉素上进展与红霉素A A的环合水解的环合水解机制有关机制有关 9-9-羰基与羟胺成肟再与甲氧基乙氧基甲基缩合得到罗红霉素。羰基与羟胺成肟再与甲氧基乙氧基甲基缩合得到罗红霉素。 9a-9a-位杂入甲氨基得到阿奇霉素位杂入甲氨基得到阿奇霉素 6 6位羟基甲基化得到克拉霉素位羟基甲基化得到克拉霉素 8-8-位引入位引入F F得到氟红霉素得到氟红霉素OO

13、CH3CH3OCH3OCH3H5C2CH3HOH3COHOHOHOCH3NCH3CH3OOHCH3OCH3CH3135689NOCH2O（CH2）2OCH3罗红霉素对对9位羰基和位羰基和6位羟基进展维护位羟基进展维护-对酸稳定对酸稳定CH3CH3OCH3OCH3H5C2CH3HOH3COHOHOCH3NCH3CH3OOHCH3OCH3CH31356OONCH3HO阿齐霉素经经Beckman重排后扩环成重排后扩环成15元环元环-对酸对酸稳定，感染组织有高浓度稳定，感染组织有高浓度OOOCH3OCH3OCH3H5C2CH3HOH3COHOHOHOCH3NCH3CH3OOHCH3OCH3CH3135

14、689氟红霉素FOOOCH3OCH3OCH3H5C2CH3HOH3COHOHOCH3NCH3CH3OOHCH3OCH3CH3135689克拉霉素OCH3第五节第五节 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素O2NOHHOHNHHClClO 氯霉素是由链霉菌产生的抗生素；氯霉素是由链霉菌产生的抗生素； 分子构造比较简单，是第一个用化学方法全合成的抗分子构造比较简单，是第一个用化学方法全合成的抗生素生素对硝基苯基对硝基苯基丙二醇丙二醇二氯乙酰氨基二氯乙酰氨基CCCH2OHHOHHNHCOCHCl2NO2CCCH2OHHOHHNHCOCHCl2NO2CCCH2OHHOHCl2CHCONHHNO2CCCH2OHH

15、OHCl2CHCONHHNO2D-（-）-苏阿糖型L-（+）-苏阿糖型D-（+）-赤藓糖型L-（-）-赤藓糖型1R，2R（-）1S，2S（+）1S，2R（+）1R，2S（-）鉴别O2NCCCH2OHOH HHNHCOCHCl2氯霉素CaCl2 / ZnHOHNCOClNaOOCCH3CONOHFe3+O2NCCCH2OHOH HHNHCOCHCl2氯霉素HCl/ZnH2NNaNO2/HClNN+Cl-OHHONN稳定性在枯燥形状下可保管在枯燥形状下可保管5年以上。年以上。在中性、弱酸性条件下较稳定。在中性、弱酸性条件下较稳定。强酸或强碱条件下水解。强酸或强碱条件下水解。临床运用临床运用对对G+

16、G+，G-G-都有抑制造用，但对都有抑制造用，但对G-G-作用强于作用强于G+G+。氯霉素是控制伤寒、斑疹伤寒、副伤寒的首氯霉素是控制伤寒、斑疹伤寒、副伤寒的首选药物；对百日咳、沙眼、细菌性痢疾及选药物；对百日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。尿道感染等也有疗效。缺陷：抑制骨髓造血系统，长期或多次运用缺陷：抑制骨髓造血系统，长期或多次运用可以引起再生妨碍性贫血；可以引起再生妨碍性贫血；部分兴隆国家曾经取消氯霉素的运用。部分兴隆国家曾经取消氯霉素的运用。氯霉素的合成氯霉素的合成COCH3O2NBr2COCH2BrO2N（CH2）6N4Delepine反应COCH2BrO2N（CH2）6N

17、4HClCOCH2NH2O2NHCl（CH3CO）2OCOCH2NHCOCH3O2NHCHO，C2H5OHTollens缩合CCHCH2OHO2NO NHCOCH3Al（iOPr）3Meerwein Ponndorf还原CCHCH2OHO2NNHCOCH3HOH1、HCl，H2O2、15%NaOHCCHCH2OHO2NNH2HOH拆分CCHCH2OHO2NNH2HOHD（-）Cl2CHCOOCH3CCHCH2OHO2NHOHNHCOCHCl2O2NCCCH2OCOCH2CH2COOHOH HHNHCOCHCl2琥珀氯霉素O2NCCCH2OCOC15H31OH HHNHCOCHCl2棕榈氯霉素构

18、效关系构效关系O2NOHHOHNHHClClO1、苯环上对位硝基是必需活性基团，邻位、苯环上对位硝基是必需活性基团，邻位或间位取代都无效。对位以吸电子基取代或间位取代都无效。对位以吸电子基取代有较好抗菌活性，如甲砜基、乙酰基等，有较好抗菌活性，如甲砜基、乙酰基等，但用但用CN, CONH2, NH2, NHR, OH等取代活等取代活性消逝。性消逝。2、苯环是必需基团，换成其他杂环或脂肪、苯环是必需基团，换成其他杂环或脂肪环抗菌效能均下降或消逝。环抗菌效能均下降或消逝。3、氯霉素具有高度立体专属性，只需、氯霉素具有高度立体专属性，只需1R,2R)异构体有抗菌活性。异构体有抗菌活性。4、二氯乙酰氨

19、基为侧链时活性最强，其他、二氯乙酰氨基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活性。取代基均减小活性。1.6-APA的构造式为的构造式为_。2.土霉素构造中含有土霉素构造中含有_显弱酸性，还含有显弱酸性，还含有 显碱性，显碱性，故为两性化合物。故为两性化合物。3.头孢菌素与青霉素相比特点为头孢菌素与青霉素相比特点为_、_、_。4.氯霉素分子中有氯霉素分子中有_个手性碳原子，氯霉素的临床用途为个手性碳原子，氯霉素的临床用途为_。5.舒他西林口服吸收进入体内后，可分解成为舒他西林口服吸收进入体内后，可分解成为_和和_。6.半合成青霉素的主要中间体为半合成青霉素的主要中间体为 ，半合成头孢菌素的，半合成头

20、孢菌素的 主要中间体为主要中间体为 。7.青霉素青霉素G分子中有分子中有3个手性中心，其绝对构型为个手性中心，其绝对构型为_；青霉素类的；青霉素类的 _位引入甲氧基，添加空间位阻，耐酶性提高。位引入甲氧基，添加空间位阻，耐酶性提高。8.四环素类抗生素是一类具有四环素类抗生素是一类具有_母核的抗生素总称。母核的抗生素总称。1.以下哪一药物不属于以下哪一药物不属于-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素( ) A.头孢氨苄头孢氨苄 B.氨曲南氨曲南 C.克拉维酸克拉维酸 D.阿米卡星阿米卡星 E.阿莫西林阿莫西林2.以下为以下为-内酰胺酶抑制剂的药物是内酰胺酶抑制剂的药物是( ) A.头孢氨苄头孢氨苄 B.

21、氨曲南氨曲南 C.克拉维酸克拉维酸 D.阿米卡星阿米卡星 E.阿莫西林阿莫西林3.以下哪种抗生素具有广谱的特性以下哪种抗生素具有广谱的特性?( )A.阿莫西林阿莫西林 B.链霉素链霉素 C.青霉素青霉素G D.红霉素红霉素 E.青霉素青霉素V4以下表达与氯霉素不符的是以下表达与氯霉素不符的是( )A.又名左旋霉素又名左旋霉素 B.有有2个手性碳原子个手性碳原子 C.构造中含有硝基构造中含有硝基D.不含氨基不含氨基 E.可用于伤寒、付伤寒可用于伤寒、付伤寒5.能引起骨髓造血系统损伤，产生再生妨碍性贫血的药物是能引起骨髓造血系统损伤，产生再生妨碍性贫血的药物是( )A.氯霉素氯霉素 B.利多卡因利

22、多卡因 C.氨苄西林氨苄西林D.布洛芬布洛芬 E.青霉素青霉素6. 与罗红霉素在化学构造上属于同一类型的是。与罗红霉素在化学构造上属于同一类型的是。A.青霉素青霉素B.土霉素土霉素 C.红霉素红霉素 D.克拉维酸克拉维酸 E.四环素四环素7.以下属于单环以下属于单环-内酰胺类抗生素的是。内酰胺类抗生素的是。A.链霉素链霉素 B.氯霉素氯霉素 C.舒巴坦舒巴坦 D.氨曲南氨曲南 E.克拉维酸克拉维酸8.麦迪霉素属于。麦迪霉素属于。A.大环内酯类大环内酯类B.氨基糖甙类氨基糖甙类 C.四环素类四环素类D.多烯类多烯类 E.多肽类多肽类9.青霉素青霉素G钠在室温酸性条件下将钠在室温酸性条件下将( )

23、。A.6-氨基上酰基侧链水解氨基上酰基侧链水解B.-内酰胺环的水解开环内酰胺环的水解开环C.发生分子重排生成青霉二酸发生分子重排生成青霉二酸D.钠盐被中和为游离羧酸钠盐被中和为游离羧酸E.不能水解不能水解10.青霉素钠制成粉针剂的缘由是青霉素钠制成粉针剂的缘由是( )。A易氧化蜕变易氧化蜕变 B易水解失效易水解失效 C不溶于水不溶于水D便于运用便于运用11.以下哪一种青霉素类药物既耐酸又耐酶以下哪一种青霉素类药物既耐酸又耐酶?( )A苯唑西林苯唑西林 B青霉素青霉素G C羟氨苄青霉素羟氨苄青霉素 D青霉素青霉素V12.以下关于阿莫西林的表达正确的选项是以下关于阿莫西林的表达正确的选项是( )A.属于氨基糖苷类抗生素