解读ACTION试验

1、解读解读ACTION试验试验 第一个研究冠心病临床预后的第一个研究冠心病临床预后的钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂的大的大型国际研究型国际研究研究背景研究背景 1995年，几项观察性研究提示，短效年，几项观察性研究提示，短效钙通道阻滞剂与冠脉事件的危险性增加相关。钙通道阻滞剂与冠脉事件的危险性增加相关。 同年，同年，Circulation发表了一篇关于短发表了一篇关于短效硝苯地平临床研究的荟萃分析，结果显示，效硝苯地平临床研究的荟萃分析，结果显示，短效硝苯地平会增加冠心病患者的总死亡率，短效硝苯地平会增加冠心病患者的总死亡率，并且与剂量相关。由此，引起了一场关于并且与剂量相关。由此，引起了一场关于CC

2、B长期安全性的争论，并使人们对长效剂长期安全性的争论，并使人们对长效剂型的安全性产生了同样的怀疑。型的安全性产生了同样的怀疑。 在这样的背景下，在这样的背景下，Poole-Wilson等人设等人设计了此项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研计了此项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评价硝苯地平控释片对稳定型心绞痛究，旨在评价硝苯地平控释片对稳定型心绞痛患者的长期安全性和无心血管事件生存率的影患者的长期安全性和无心血管事件生存率的影响。这也是第一个评价长效硝苯地平对已接受响。这也是第一个评价长效硝苯地平对已接受冠心病最佳治疗患者的长期安全性和疗效的研冠心病最佳治疗患者的长期安全性和疗效的研究。

3、究。试验设计试验设计 1996年年11月至月至1998年年12月间，月间，19个国家的个国家的291个研究中心参与了对试验人群的筛选。入个研究中心参与了对试验人群的筛选。入选患者均为年龄选患者均为年龄35岁，有心绞痛且病情稳定岁，有心绞痛且病情稳定持续至少持续至少1个月，对心绞痛发作有治疗要求且个月，对心绞痛发作有治疗要求且左室射血分数左室射血分数40的患者。的患者。 入选患者在已接受冠心病治疗的基础上，入选患者在已接受冠心病治疗的基础上，随机分至硝苯地平控释片组（随机分至硝苯地平控释片组（n=3825）和安慰）和安慰剂组（剂组（n=3840），起始剂量），起始剂量30 mg/d，如耐受，如耐

4、受良好，剂量在良好，剂量在6周之内递增至周之内递增至60 mg/d，直至研，直至研究结束，平均随访究结束，平均随访4.9年。年。试验流程见图试验流程见图1 两组患者的基线特征相似，平均年龄两组患者的基线特征相似，平均年龄63岁，岁，80是男性患者，是男性患者，98为白种人。很大比例的为白种人。很大比例的患者（患者（50）具有心梗病史，使）具有心梗病史，使ACTION成为成为评价心梗后患者抗心绞痛药物疗效的最大规模评价心梗后患者抗心绞痛药物疗效的最大规模的临床试验。的临床试验。 其中其中99的患者应用抗心绞痛治疗，的患者应用抗心绞痛治疗，68患患者应用降脂治疗，者应用降脂治疗，20患者应用患者应

5、用ACEI，86患者应用阿司匹林，患者应用阿司匹林，80患者应用患者应用阻滞剂。阻滞剂。所有患者的基础治疗措施显著优于近期其他冠所有患者的基础治疗措施显著优于近期其他冠心病临床试验，尤其是在心病临床试验，尤其是在阻滞剂和降脂治疗阻滞剂和降脂治疗药物的使用方面。因此，这一基础用药方案在药物的使用方面。因此，这一基础用药方案在试验设计的年代已属于冠心病最佳治疗。试验设计的年代已属于冠心病最佳治疗。试验联合终点的设立试验联合终点的设立 一级有效性终点为全因死亡、心肌梗死、一级有效性终点为全因死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、心力衰竭、致残性脑卒中以及顽固性心绞痛、心力衰竭、致残性脑卒中以及外周血管再通术

6、治疗的联合事件发生率。外周血管再通术治疗的联合事件发生率。 一级安全性终点为死亡、心肌梗死和致残一级安全性终点为死亡、心肌梗死和致残性脑卒中的联合事件发生率。性脑卒中的联合事件发生率。 二级有效性终点共设立了二级有效性终点共设立了3项，分别为项，分别为一级有效性终点加介入治疗（冠状动脉造影术、一级有效性终点加介入治疗（冠状动脉造影术、PTCA和和CABG）；）；任何血管事件或者手术，任何血管事件或者手术，包括因心血管事件导致的死亡、心肌梗死、顽包括因心血管事件导致的死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、外周血管再通术、致残性脑卒中、固性心绞痛、外周血管再通术、致残性脑卒中、PTCA和和CABG；一级有

7、效性终点减去非心一级有效性终点减去非心血管死亡，即所有心血管事件。血管死亡，即所有心血管事件。试验设计小结试验设计小结u 入选入选7665例稳定型心绞痛患者，成为目例稳定型心绞痛患者，成为目前治疗心绞痛最大的随机临床试验前治疗心绞痛最大的随机临床试验uu 平均随访时间近平均随访时间近5年，超过年，超过38000患者年患者年uu 入选患者均已采取冠心病最佳治疗措施入选患者均已采取冠心病最佳治疗措施uu 79患者坚持服用硝苯地平控释片，显患者坚持服用硝苯地平控释片，显示其良好的治疗依从性示其良好的治疗依从性uu 直至试验结束未对最初设计进行过更改，直至试验结束未对最初设计进行过更改，因为治疗方案的

8、调整会影响对结果的分析。因为治疗方案的调整会影响对结果的分析。ACTION研究主要结果研究主要结果 1 硝苯地平控释片在冠心病患者中的硝苯地平控释片在冠心病患者中的卓越安全性得到证实卓越安全性得到证实 两组患者的一级安全性终点没有显著差别，两组患者的一级安全性终点没有显著差别，而且硝苯地平控释片组的心衰发生率还明显下降而且硝苯地平控释片组的心衰发生率还明显下降（P=0.015），证实了硝苯地平控释片的卓越安），证实了硝苯地平控释片的卓越安全性，消除了人们以前对于硝苯地平控释片在心全性，消除了人们以前对于硝苯地平控释片在心梗和新发心衰方面可能具有不利作用的担心。梗和新发心衰方面可能具有不利作用的

9、担心。 2 硝苯地平控释片改善主要心血管预后硝苯地平控释片改善主要心血管预后 两组患者一级有效性终点的联合发生两组患者一级有效性终点的联合发生率无明显统计学差异，但对单个终点的分析显率无明显统计学差异，但对单个终点的分析显示，硝苯地平组顽固性心绞痛和致残性脑卒中示，硝苯地平组顽固性心绞痛和致残性脑卒中的发生率有下降趋势，降幅分别为的发生率有下降趋势，降幅分别为14和和22。尤其重要的是，硝苯地平控释片使新发心力衰尤其重要的是，硝苯地平控释片使新发心力衰竭的发生率下降了竭的发生率下降了29，使冠状动脉造影和，使冠状动脉造影和CABG的发生率分别下降了的发生率分别下降了18（P0.0001）和和2

10、1（P=0.0021）（表）（表1）。）。表表1 两组临床事件发生率的比较两组临床事件发生率的比较 3 硝苯地平控释片显著增加无心血管事硝苯地平控释片显著增加无心血管事件和介入治疗的生存率件和介入治疗的生存率 与最佳基础治疗安慰剂组相比，硝苯与最佳基础治疗安慰剂组相比，硝苯地平控释片能够明显降低一级终点加介入治疗地平控释片能够明显降低一级终点加介入治疗的发生率达的发生率达11（P=0.0012），延长无心血管），延长无心血管事件和介入治疗的生存时间，提示硝苯地平控事件和介入治疗的生存时间，提示硝苯地平控释片具有血管保护及潜在的减缓疾病进展的作释片具有血管保护及潜在的减缓疾病进展的作用（图用（图

11、2）。）。图图2 硝苯地平控释片显著增加无心血管事硝苯地平控释片显著增加无心血管事件和介入治疗的生存率件和介入治疗的生存率 4 硝苯地平控释片显著减少高血压亚组中的硝苯地平控释片显著减少高血压亚组中的一级终点事件一级终点事件 对对3977例高血压患者的大规模亚组分析例高血压患者的大规模亚组分析结果显示，硝苯地平控释片可显著降低结果显示，硝苯地平控释片可显著降低SBP140 mmHg或或DBP90 mmHg人群的一级人群的一级终点事件发生率达终点事件发生率达13（P=0.015），还可降），还可降低一级终点加介入治疗（低一级终点加介入治疗（P=0.027）以及任何）以及任何原因导致的心血管死亡（原因导致的心血管死亡（P=0.008）的发生）的发生（图（图3）。）。图图3 硝苯地平控释片对基线血压升高的患硝苯地平控释片对基线血压升高的患者有明显临床益处者有明显临床益处试验结果小结试验结果小结ACTION试验临床意义试验临床意义确立了硝苯地平控释片的安全性确立了硝苯地平控释片的安全性 确立了硝苯地平控释片在抗心绞痛确立了硝