细胞信号转导

1、目录目录第三章第三章Chapter 3细胞信息转导细胞信息转导Cellular Signal TransductionThe biochemistry and molecular biology department of HUST目录目录o 细胞通讯（细胞通讯（cell communication）是体内一部分是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（细胞发出信号，另一部分细胞（target cell）接）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。n 细胞间隙连接（细胞间隙连接（gap junction）n 膜表面分子直接接触膜表面分子直接接触n 化学信号联

2、系化学信号联系o 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为化及效应的全过程称为信号转导（信号转导（signal transduction）。 目录目录细胞间隙连接细胞间隙连接目录目录膜表面分子直接接触膜表面分子直接接触目录目录 vesselmessengerTarget cellReceptor化学信号联系化学信号联系 年度年度 重要发现重要发现 诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者1923年年胰岛素胰岛素Frederick Grant BantingJohn James Richard Macleod1936年年神经冲动的化学传递神经冲动的

3、化学传递Henry Hallett DaleOtto Loewi1950年年肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年年神经末梢的神经递质的合成、释神经末梢的神经递质的合成、释放及灭活放及灭活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年年激素作用的第二信使机制激素作用的第二信使机制Earl Wilber Sutherland1982年年前列腺素及相关的生物活性物质前列腺素及相关的生物活性物质Sune K. BergstrmBen

4、gt I. SamuelssonJohn R. Vane1986年年生长因子生长因子Stanley CohenRita Levi-Montalcini年度年度重要发现重要发现诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者1992年年蛋白质可逆磷酸化调节机制蛋白质可逆磷酸化调节机制Edmond H. FischerEdwin G. Krebs1994年年G蛋白及其在信号转导中的作用蛋白及其在信号转导中的作用Alfred Gilman，Martin Rodbell1998年年一氧化氮是心血管系统的信号分一氧化氮是心血管系统的信号分子子Robert F. Furchgott，Louis J. Ignarro，Feri

5、d Murad2000年年神经系统有关信号转导神经系统有关信号转导Arvid Carlsson，Paul Greengard，Eric R. Kandel2001年年细胞周期的关键调节分子细胞周期的关键调节分子Leland H. HartwellR. Timothy HuntPaul M. Nurse2003 细胞膜离子通道作用机制细胞膜离子通道作用机制Peter AgreRoderick MacKinnon2004 嗅受体及其作用机制嗅受体及其作用机制Richard Axel，Linda B. Buck2004 泛素介导的蛋白质降解泛素介导的蛋白质降解Aaron Ciechanover，Av

6、ram Hershko，Irwin Rose目录目录第一节第一节细胞信号转导概述The General Information of Signal Transduction目录目录细胞应答反应细胞应答反应（代谢变化、细胞收缩、（代谢变化、细胞收缩、分泌、基因表达等）分泌、基因表达等）细胞外信号细胞外信号( (第一信使）第一信使）受体受体( (感受器、转换器）感受器、转换器）细胞内多种分子的浓度、活性、位置细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化变化（第二、第三信使）（第二、第三信使）n细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 目录目录一、细胞外化学信号有可溶性和膜结一、细胞外化学信号有可溶性和

7、膜结合型两种形式合型两种形式o 生物体可感受任何物理、化学和生物学生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的信号转换为细胞可直接感受的化学信号化学信号（chemical signaling）。o 化学信号可以是化学信号可以是可溶性的可溶性的，也可以是，也可以是膜膜结合形式的结合形式的。 目录目录（一）化学信号通讯存在从简单到复杂的（一）化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程进化过程o 化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。的结果。 单细胞生物单细胞生物 直接作

8、出反应直接作出反应多细胞生物多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。系统来传递信息，从而调控机体活动。目录目录（二）可溶性分子信号作用距离不等（二）可溶性分子信号作用距离不等o 多细胞生物与邻近细胞或相对较远距离的细多细胞生物与邻近细胞或相对较远距离的细胞之间的信息交流主要是由细胞分泌的胞之间的信息交流主要是由细胞分泌的可溶可溶性化学物质性化学物质（蛋白质或小分子有机化合物）（蛋白质或小分子有机化合物）完成的。它们作用于周围的或相距较远的同完成的。它们作用于周围的或相距较远的同类或他类细胞（靶细胞），调节其功能。这类或他类细胞（靶细胞），调

9、节其功能。这种通讯方式称为种通讯方式称为化学通讯化学通讯。目录目录n化学通讯化学通讯根据体内化学信号分子作用距离，可以根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：将其分为三类：作用距离最远的作用距离最远的内分泌（内分泌（endocrine）系统化学系统化学信号，称为信号，称为激素激素；属于属于旁分泌（旁分泌（paracrine）系统的系统的细胞因子细胞因子，主，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自自分泌（分泌（autocrine）。作用距离最短的是神经元突触内的作用距离最短的是神经元突触内的神经递质神经递质 （neurotransmitter）。

10、 目录目录endocrineparacrineautocrinevesselFashion of activation目录目录GAS MOLECULE目录目录神经分泌神经分泌内分泌内分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化学信号的名称化学信号的名称 神经递质神经递质激素激素细胞因子细胞因子作用距离作用距离nmmm受体位置受体位置膜受体膜受体膜或胞内受体膜或胞内受体膜受体膜受体举例举例乙酰胆碱乙酰胆碱谷氨酸谷氨酸胰岛素胰岛素生长激素生长激素表皮生长因子表皮生长因子神经生长因子神经生长因子化学信号的分类化学信号的分类目录目录（三）细胞表面分子（膜结合型）也是重要的（三）细胞表面分子（膜结合型）也是重要的

11、细胞外信号细胞外信号细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。这别和相互作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯，也是一种也是一种细胞间直接通讯细胞间直接通讯。 o 细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。目录目录属于这一类通讯的有：属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘附因子相邻细胞间粘附因子的相互作用、的相互作用、T淋巴细淋巴细胞与胞与B淋巴细胞表面分

12、淋巴细胞表面分子的相互作用等。子的相互作用等。 目录目录二、细胞经由特异性二、细胞经由特异性受体受体接收细胞外信号接收细胞外信号o受体（受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别糖脂是蛋白质，个别糖脂 。o受体的作用：受体的作用：一是识别外源信号分子，即一是识别外源信号分子，即配体（配体（ligand）；二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。 （一）化

13、学信号通过受体在细胞内转换和传递（一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递目录目录（二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内（二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内l细胞表面受体细胞表面受体l细胞内受体细胞内受体 目录目录 存在于存在于细胞质膜细胞质膜上的受体，绝大部分是镶上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：为三大类：离子通道受体离子通道受体，G蛋白偶联受体蛋白偶联受体和和单跨膜受体单跨膜受体 (酶偶联受体）酶偶联受体）。（1）膜受体）膜受体(membrane receptor)目录目录 1. 离子通道受体离子通道受体

14、(cyclic receptor) ligandreceptorion channel open or close ion concentration change目录目录 目录目录2. G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体(guanylate binding protein coupled receptor，GPCR)：又称七跨膜又称七跨膜 螺旋受体螺旋受体/ /蛇型受体蛇型受体(serpentine receptor) G蛋白偶联受体的结构蛋白偶联受体的结构矩型代表矩型代表 -螺旋，螺旋， N端被糖基化，端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。端的半胱氨酸被棕榈酰化。G蛋白结合域蛋白结合域目录目录

15、G G蛋白蛋白(guanylate binding protein) 是一类和是一类和GTPGTP或或GDPGDP相结合、位于细胞膜相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由胞浆面的外周蛋白，由 、 、 三个亚基组成。三个亚基组成。 有两种构象：有两种构象：非活化型非活化型；活化型活化型目录目录非活非活化型化型活活化化型型目录目录 目录目录两种两种G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变目录目录RHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP目录目录信息传递过程中的蛋白信息传递过程中的蛋白s s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶

16、抑制腺苷酸环化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o o* * o o 大脑中主要的蛋白大脑中主要的蛋白, ,可调节离子通道可调节离子通道T T * * * * 激活视觉激活视觉蛋白的类型蛋白的类型 亚基亚基功功能能s s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o o* * o o 大脑中主要的蛋白大脑中主要的蛋白, ,可调节离子通道可调节离子通道T T * * * * 激活视觉激活视觉蛋白的类型蛋白的类型 亚基亚基功功能能* *o o表示另一种表示

17、另一种(other)(other)T T：传导素：传导素 (transductin)目录目录 此类受体的信息传递可归纳为：此类受体的信息传递可归纳为： 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物学效应生物学效应目录目录Catalytic receptor with enzyme activity （受体本身具有酶活性）（受体本身具有酶活性） Noncatalytic receptor linked with enzyme （受体本身没有酶活性，但偶联酶分子）（受体本身没有酶活性，但偶联酶分子）3. 单跨膜受体单跨膜受体（Single

18、transmembrane -helix receptor ） 酶偶联受体（酶偶联受体（Enzyme-linked receptor）目录目录英文名英文名中文名中文名举例举例receptors tyrosine kinase (RTKs)受体型蛋白酪氨酸激酶受体型蛋白酪氨酸激酶表皮生长因子受体、胰表皮生长因子受体、胰岛素受体等岛素受体等tyrosine kinase-coupled receptors (TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶联受体蛋白酪氨酸激酶偶联受体干扰素受体、白细胞介干扰素受体、白细胞介素受体、素受体、T细胞抗原受细胞抗原受体等体等receptors tyrosine phosph

19、atase (RTPs)受体型蛋白酪氨酸磷酸酶受体型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors serine/threonine kinase (RSTK)受体型蛋白丝受体型蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶转化生长因子转化生长因子受体、受体、骨形成蛋白受体等骨形成蛋白受体等receptors guanylate cyclase (RGCs)受体型鸟苷酸环化酶受体型鸟苷酸环化酶心钠素受体等心钠素受体等具有各种催化活性的受体具有各种催化活性的受体目录目录受体含有蛋白酪氨酸激酶受体含有蛋白酪氨酸激酶 含含TPK结构域的受体结构域的受体EGF:表皮生长因子表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子胰岛素样

20、生长因子PDGF:血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子目录目录与配体结合后有酪氨酸蛋白激酶活性，与配体结合后有酪氨酸蛋白激酶活性，IGF-R EGF-R酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型：自身磷酸化自身磷酸化(autophosphorylation)： 当配体与受体结合后，催化型受体当配体与受体结合后，催化型受体( (catalytic receptor) )大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶激酶( (tyrosine protein kinase, TPK) )被激活，彼此使被激活，彼此使对方的某些

21、酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。磷酸化。目录目录表皮生长因子受体作用机制：表皮生长因子受体作用机制：目录目录单跨膜螺旋受体蛋白的下游常含有单跨膜螺旋受体蛋白的下游常含有: : SH2结构域结构域（src homology 2 domain） ： 能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域结构域（src homology 3 domain） ： 能与富含脯氨酸的肽段结合能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域结构域 （pleckstrin homology domain） ： 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短

22、肽，并能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与与G蛋白的蛋白的复合物结合复合物结合 ,还能与带电的磷脂结合还能与带电的磷脂结合 PTB结构域（结构域（protein tyrosine binding domain）目录目录目录目录蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶偶联偶联受体受体目录目录TGF的的型和型和型受体型受体 受体型蛋白丝受体型蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶目录目录具有鸟嘌呤环化酶活性的受体具有鸟嘌呤环化酶活性的受体 胞外胞外胞内胞内膜受体膜受体可溶性受体可溶性受体PKH GCGC 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域：激酶样结构域 GC：

23、鸟苷酸环化酶结构域鸟苷酸环化酶结构域目录目录 受体的结构：受体的结构：（2）胞内受体）胞内受体(intracellular receptor) 位于位于细胞浆和细胞核细胞浆和细胞核中的受体，全部为中的受体，全部为DNA结合蛋白（转录调节蛋白）结合蛋白（转录调节蛋白）。高度可变区高度可变区位于位于N端，具有转录活性端，具有转录活性DNA结合区结合区含有锌指结构含有锌指结构激素结合区激素结合区位于位于C端，结合激素、热休克蛋端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录白，使受体二聚化，激活转录铰链区铰链区目录目录目录目录 相关配体相关配体 类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等类固醇激素、甲状腺素和维

24、甲酸等 功功 能能 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转的顺式作用元件结合，调节基因转录。录。目录目录（3）受体与信号分子结合的特性：）受体与信号分子结合的特性：配体配体- -受体结合曲线受体结合曲线高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性目录目录（4） 受体活性的调节受体活性的调节 Control of receptor activityo Phosphorylation or dephosphorylation of R 受体磷酸化与去磷酸化受体磷酸化

25、与去磷酸化o Phospholipid of membrane膜磷脂膜磷脂 o Enzyme catalyzed hydrolysis 酶催化水解酶催化水解o G protein regulation G-蛋白调节蛋白调节目录目录Recognize the special ligand 识别配体识别配体Binding to special ligand 结合配体结合配体Signal transduction biological effect 信号转导信号转导 生物学效应生物学效应（5）受体的功能）受体的功能 Function of receptor目录目录 三、细胞内信号分子（三、细胞内信号

26、分子（Intracellular molecule）负责信号在胞内传递与转负责信号在胞内传递与转换换o Ca2+ ions（离子）（离子） o DG, ceramide lipid derivatives（脂类衍生物）（脂类衍生物）o IP3 carbohydrate derivatives（糖衍生物）（糖衍生物）o cAMP cGMP nucleotides（核苷酸）（核苷酸）o Ras, JAK, Raf proteins（蛋白质）（蛋白质）目录目录 在细胞内传递信息的小分子物质，如：在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花、花生四烯酸及其

27、代谢产物等。生四烯酸及其代谢产物等。第二信使第二信使(secondary messenger)目录目录u 第二信使的特点：第二信使的特点： 在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变；的作用下发生迅速改变；该分子类似物可模拟细胞外信号的作用；该分子类似物可模拟细胞外信号的作用；阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应；阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应；作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。 浓度和分布变化浓度和分布变化信号转导信号转导目录目录第三信使第三信使(third

28、messenger) 负责细胞负责细胞核核内外信息传递的物质内外信息传递的物质 ，又称，又称为为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因基因(immediate-early gene)的编码蛋白质的编码蛋白质 。目录目录u蛋白质作为细胞内信号转导分子蛋白质作为细胞内信号转导分子o蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号的原理是的原理是发生构象变化发生构象变化。增强或抑制酶类信号转导分子的催化活性；增强或抑制酶类信号转导分子的催化活性；许多分子

29、在构象变化后暴露出潜在的亚细胞定位区许多分子在构象变化后暴露出潜在的亚细胞定位区域，转位（域，转位（translocation）至细胞膜或细胞核；）至细胞膜或细胞核；募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用分子解离。分子解离。 o构象变化主要引起构象变化主要引起3种效应种效应：目录目录o 引起信号转导分子发生构象变化的因素有引起信号转导分子发生构象变化的因素有3种：种：化学修饰改变蛋白质构象，如磷酸化与去化学修饰改变蛋白质构象，如磷酸化与去磷酸化、乙酰化、甲基化等；磷酸化、乙酰化、甲基化等；小分子信使作为别位效应剂引起靶分子构小分子信使作为别位效

30、应剂引起靶分子构象变化，如象变化，如cAMP激活激活PKA； 蛋白质相互作用可导致信号转导分子构象蛋白质相互作用可导致信号转导分子构象变化。变化。 目录目录o 信号转导信号转导分子浓度分子浓度的改变将影响信号传递和的改变将影响信号传递和细胞应答。细胞应答。 o 信号转导分子的信号转导分子的细胞内定位改变细胞内定位改变也是信号转也是信号转导调节的重要方式。导调节的重要方式。o 定位变化既可以是位于细胞质的定位变化既可以是位于细胞质的分子转位至分子转位至细胞膜细胞膜，也可以是向，也可以是向细胞核或其它细胞器的细胞核或其它细胞器的转位转位，从而将信号传递至相应的应答部位。，从而将信号传递至相应的应答

31、部位。目录目录（1）蛋白激酶）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白磷酸酶是信号通路开关分子酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白目录目录o 蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化ATP -ATP -磷酸基转移至靶蛋白的磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。特定氨基酸残基上的一大类酶。 激酶激酶磷酸基团的受体磷酸基团的受体蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白组蛋白组/ /赖赖/ /精氨酸

32、激酶精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激酶谷氨酸激酶丝氨酸丝氨酸/ /苏氨酸羟基苏氨酸羟基酪氨酸的酚羟基酪氨酸的酚羟基咪唑环，胍基，咪唑环，胍基，- -氨基氨基巯基巯基酰基酰基蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类目录目录MAPK的磷酸化与活化示意图的磷酸化与活化示意图MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPK目录目录Effect by membrane receptorsEffect by intracellular receptorsIntracellular moleculesExtracellu

33、lar moleculesSignal moleculescAMP, cGMP, IP3, DG, Ca2+ proteinsProteins and peptides:Hormones, cytokinesAmino acid derivatives:Catecholamines Fatty acid derivatives:Prostaglandins Steroid hormones, Thyroxine, VD3 目录目录o 第二信使的产生和再分布第二信使的产生和再分布o 信号转导子变构激活或抑制信号转导子变构激活或抑制 nby ligandnBy second messengernB

34、y upstream transducer by the interaction of proteinnBy covalent modificationo 信号转导子转位信号转导子转位o 信号转导子浓度改变信号转导子浓度改变o 信号转导分子复合物的形成或解聚信号转导分子复合物的形成或解聚Basic manners of signal transduction in cell信号在细胞内的转换和传递机制信号在细胞内的转换和传递机制目录目录o 在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（将信号进行转换和传递，构成信

35、号转导通路（signal transduction pathway）。）。o 不 同 的 信 号 转 导 通 路 之 间 发 生 交 叉 调 控不 同 的 信 号 转 导 通 路 之 间 发 生 交 叉 调 控（crosstalking），形成复杂的信号转导网络（），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）系统）系统 。信号转导分子信号转导分子signal transducer（蛋白质）（蛋白质）第二信使第二信使second messenger（小分子活性物质）（小分子活性物质）转录因子转录因子染色质相关蛋白染色质相关蛋白RNARNA加工蛋白加工蛋白RN

36、ARNA转运蛋白转运蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞骨架细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号转导网络信号转导网络信号接收信号接收信号转导信号转导 应答反应应答反应 细胞信号转导的基本方式示意图细胞信号转导的基本方式示意图目录目录第二节第二节各种受体介导的基本信号各种受体介导的基本信号转导通路转导通路 Signal Pathways Mediated by Different Receptors 目录目录第一信使第一信使受体的类型受体的类型第二信使及产生的机制第二信使及产生的机制 （信号的跨膜转导）（信号的跨膜转导）效应分子及生物学效应效应分子及生物学效应 （胞内信息传递）（

37、胞内信息传递）目录目录离子通道受体离子通道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体单次跨膜受体 细胞内受体细胞内受体细胞膜受体细胞膜受体受体受体目录目录特性特性离子通离子通道受体道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体单次跨膜受体内源性内源性配体配体神经递质神经递质神经递质、激素、趋化因子、神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生长因子生长因子细胞因子细胞因子结构结构寡聚体形寡聚体形成的孔道成的孔道单体单体具有或不具有催化活具有或不具有催化活性的单体性的单体跨膜区跨膜区段数目段数目4个个7个个1个个功能功能离子通道离子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激酶激

38、活蛋白酪氨酸激酶细胞细胞应答应答去极化与去极化与超极化超极化去极化与超极化调节蛋白质功去极化与超极化调节蛋白质功能和表达水平能和表达水平调节蛋白质的功能和调节蛋白质的功能和表达水平，调节细胞表达水平，调节细胞分化和增殖分化和增殖三种膜受体的特点三种膜受体的特点目录目录目录目录一、一、 细胞内受体多属于转录因子细胞内受体多属于转录因子o 胞内受体多为转录因子，与相应配体结合胞内受体多为转录因子，与相应配体结合后，能与后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。录水平调节基因表达。 o 配体：类固醇激素、甲状腺素、维甲酸、配体：类固醇激素、甲状腺素、维甲酸、维

39、生素维生素D等等目录目录核受体结构及作用机制示意图核受体结构及作用机制示意图目录目录目录目录激素反应元件举例激素反应元件举例激素举例激素举例受体所识别的受体所识别的DNA特征序列特征序列肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲状腺素甲状腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5目录目录目录目录目录目录目录目录二、二、离子通道型膜受体是化学信号离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器与电信号转换器o 离子通道型受体是

40、一类自身为离子通道的受体，离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体称为配体-门控受体通道（门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。）。o 配体主要为配体主要为神经递质神经递质。目录目录乙酰胆碱受体的结构与其功能乙酰胆碱受体的结构与其功能目录目录目录目录o 离子通道受体信号转导的最终作用是导致了离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细细胞膜电位改变胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。信号而影响细胞功能的。o 离子通道型

41、受体可以是离子通道型受体可以是阳离子通道阳离子通道，如乙酰胆，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离阴离子通道子通道，如甘氨酸和，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。氨基丁酸的受体。目录目录目录目录三、三、G蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过G蛋白蛋白-第二信使第二信使-靶分子发挥作用靶分子发挥作用目录目录（一）（一）G蛋白的活化启动信号转导蛋白的活化启动信号转导o 信号转导途径的基本模式信号转导途径的基本模式 ：配体配体+受体受体G蛋白蛋白效应分子效应分子第二信使第二信使靶分子靶分子生物学效应生物学效应目录目录G蛋白循环蛋白循环目录目录G 种类种类 效应分

42、子效应分子细胞内信使细胞内信使靶分子靶分子asAC活化活化cAMPPKA活性活性aiAC活化活化cAMPPKA活性活性aqPLC活化活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化活化atcGMP-PDE活性活性cGMPNa+通道关闭通道关闭哺乳动物细胞中的哺乳动物细胞中的G 亚基种类及效应亚基种类及效应目录目录（1）AC-cAMP-PKA通路转导信号通路转导信号 组成组成胞外信息分子胞外信息分子受体受体G蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMP蛋白激酶蛋白激酶 A目录目录促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素促黑素促黑素 (MSH)促肾上腺皮质激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素 嗅觉分子嗅觉分子多巴胺多巴

43、胺甲状旁腺素甲状旁腺素肾上腺素肾上腺素前列腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素胰高血糖素5-HT（1a）、）、5-HT（2）组织胺（组织胺（H2受体）受体）生长激素抑制素生长激素抑制素促黄体激素促黄体激素味觉分子味觉分子利用利用AC-cAMP-PKA转导信号的部分化学信号转导信号的部分化学信号目录目录NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate

44、cyclase,AC)cAMP 的合成与分解的合成与分解目录目录萨瑟兰（萨瑟兰（Earl W. Sutherland, Jr） 1915.11.9 1974.3.9 Earl Wilbur Sutherland Jr （1915 - 1974）1971年获诺贝尔生理学和医学奖年获诺贝尔生理学和医学奖目录目录AC结构结构目录目录活化AC的协同因子GTP：是维持G蛋白活化所必需的成分。Mg2：在G蛋白亚基的解离、G蛋白上GTP与GDP的置换以及AC的催化活性中都起重要的作用。目录目录AC亚型及调节因素AC亚型抑制因素激活因素Gs亚基亚基Ca2+亚基、PKCGs+Ca2+和CaM亚基、RTKCa2+

45、、Gi亚基Ca2+、PKCPKCCa2+Cn目录目录蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子o cAMP作用于作用于cAMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激），即蛋白激酶酶A（protein kinase A，PKA）。）。 o PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子通道和某些转录因子 。目录目

46、录PKA structureo PKA holoenzyme：R2C2，typeandtypeandtypeo C subunit：C 、C 、C 、PKXATP binding site, catalytic site, substrate binding site and autophosphorylation site(自主磷酸化位点自主磷酸化位点)o R subunits：R 、R 、R 、R dimerization domain, pseudosubstrate domain and cAMP binding site目录目录dimerization / docking domai

47、n - R monomers - A-kinase anchoring proteins (AKAPs) (pseudo-) substrate binding site- C subunit cAMP binding domains A and B - second messenger cAMP R subunit of PKA目录目录the mechanism of PKA activation目录目录底物底物(酶或蛋白质酶或蛋白质)名称名称受调节的通路受调节的通路糖原合酶糖原合酶糖原合成糖原合成磷酸化酶磷酸化酶 b 激酶激酶糖原分解糖原分解丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰

48、辅酶A激素敏感脂酶激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴胺、肾上腺素和去甲肾上多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素合成腺素合成组蛋白组蛋白H1 、组蛋白、组蛋白 H2BDNA聚集聚集蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化转录因子转录因子CREB转录调控转录调控PKA底物举例底物举例 (1) 对代谢的调节作用对代谢的调节作用目录目录 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATPATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATPATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi 抑制物抑制物a a抑制

49、物抑制物b b ATPATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPiPPi 胰高血糖素受体胰高血糖素受体 胰高血糖素胰高血糖素受体复合物受体复合物激活蛋白激活蛋白 激活激活ACACATPATPcAMPcAMPPKAPKA 糖原合糖原合酶酶a a糖原合糖原合酶酶b b HSL脂肪动员脂肪动员 糖原合成抑制糖原合成抑制糖原分解加速糖原分解加速目录目录 受受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一调控的基因中，在其转录调控区有一共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，称为，称为cAMP应答元应答元件件(cAMP response element , CRE)。 可与可与cAMP应答元件结合蛋白应答元件

50、结合蛋白 (cAMP response element binding protein,CREB)相互作用而调节此相互作用而调节此基因的转录。基因的转录。(2) 对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用目录目录CC结构基因结构基因CREBCREB细细胞胞核核PiPiCREBPiCREBPiDNA蛋白质蛋白质目录目录目录目录cAMP signal transduction pathway目录目录目录目录* cAMP signal inactivationcAMP specific PDEMechanisms of cAMP signal inactivation：（1）receptor down

51、-regulation 受体下调受体下调（2）AC inactivation AC失活：失活： degradation by type PDE 目录目录PDE超家族PDE亚型底物调控模式结合结构域PDE1cAMP/cGMPCa2+/CaM、PKA/PKGCaMPDE2cAMP/cGMP被cGMP激活GAFPDE3cAMP被cGMP抑制；被PKB磷酸化PDE4cAMP被ERK及PKA磷酸化UCRPDE5cGMP被PKA及PKG磷酸化GAFPDE6cGMP被转导素激活GAFPDE7cAMPPDE8cAMPPDE9cGMPPDE10cAMP/cGMPGAFPDE11cAMP/cGMPGAFPDE12

52、cAMP/cGMP目录目录影响影响cAMP水平的胞外信号分子水平的胞外信号分子cAMP变化激素神经递质cAMP升高胰高血糖素、血管紧张素、甲状旁腺素、前列腺素、下丘脑多种释放因子、降钙素、黑色素细胞促激素、血管升压素、肾上腺素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、促黄体激素、促卵泡激素M2、M4胆碱受体激动剂、多巴胺D1受体激动剂、5-HT、组胺、神经肽Y、血管活性肠肽cAMP降低胰岛素、生长抑素阿片肽、GABAB、多巴胺D2受体激动剂、目录目录Summary of cAMP-PKA pathway1. 细胞膜上存在受体、G蛋白、AC；2. 胞外的信号被受体接受，通过Gs或Gi传递给AC，使其活化

53、或抑制；3. AC被激活后，产生cAMP，cAMP激活PKA，使蛋白质磷酸化，产生细胞反应（代谢调节和基因表达）；4. cAMP被PDE水解而信号终止。目录目录 胞外信号胞外信号受体受体G蛋白蛋白ACcAMPPKA5-AMPPDE蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化生物学效应生物学效应目录目录（2） PLC-IP3/DAG-PKC通路通路和和PLC-IP3-Ca2+- CaM-PK通路通路胞外信息分子，胞外信息分子，G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)磷脂酶磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂甘油二脂(diacylglycerol, DAG)

54、三磷酸肌醇三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )n PLC-IP3/DAG-PKC通路组成通路组成目录目录乙酰胆碱乙酰胆碱M1光光(果蝇果蝇)5-HT（1c）ATP 促胃泌激素释促胃泌激素释放肽放肽促甲状腺激素释放激素促甲状腺激素释放激素(TRH)肾上腺能激动剂肾上腺能激动剂谷氨酸谷氨酸后叶加压素后叶加压素-抗利尿激素抗利尿激素血管紧张素血管紧张素II促性腺激素释促性腺激素释放激素放激素 (GRH)组织胺组织胺 H1受体受体 利用利用PLC-IP3/DG-PKC转导信号的部分化学信号转导信号的部分化学信号目录目录 DAG，IP3的生物合成和功能：

55、的生物合成和功能：PIP2PLCDAG + IP目录目录PLC肌醇磷脂的水解肌醇磷脂的水解PO4-PO4-PI，PIP，PIP2目录目录PI3K参与三种肌醇磷脂相互间的转变参与三种肌醇磷脂相互间的转变PI3KPIPI(3)PPI4KPI(4)PPI3KPI(3,4)P2PI4KPI(4,5)P2PIPKPI3KPI(3,4,5)P3目录目录磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成目录目录 DAG，IP3的的 功功 能：能： DAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激协同下激活活PKC IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，：与内

56、质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内促使细胞内 Ca2+释放释放目录目录钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征 细胞外液游离钙浓度高（细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）；）；细胞内液的钙离子含量很低，且细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。）。 目录目录o 导致胞液游离导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种：浓度升高的反应有两种： 一是细胞质膜钙通道开放，

57、引起钙内流；一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。 o 胞液胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。 目录目录HRPIP2G proteinPLCIP3DG ERPKCCa2+PSBiological effectsPhosphorylation of Es or functional proteins目录目录催化结构域

58、催化结构域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调调节节结结 构构 域域催化结构域催化结构域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调节结构域调节结构域假底物结合区假底物结合区DAC活化活化PKC的作用机制示意图的作用机制示意图目录目录 调节基因表达：调节基因表达： PKC 对基因的活化分为对基因的活化分为早期反应早期反应和和晚期反应晚期反应。 * PKC的生理功能的生理功能 调节代谢：调节代谢： 活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸、苏氨酸残基磷酸化。残基磷酸化。 靶蛋白包括：靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。目录目录PK

59、C 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化目录目录 受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、 钙调蛋白、CaM激酶钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin , CaM) 有四个有四个Ca2+结合位点。与结合位点。与Ca2+一起激活一起激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。基酸残基）。组成组成：n PLC-IP3-Ca2+- CaM-PK通路通路目录目录 HRG proteinPLCIP3Ca2+CaMCaMKBiological effectsPhosphorylation of Es or functional protei

60、ns目录目录目录目录cis-acting elementnucleusexpressioncell memberanephosphorylation of enzymes or proteinseffectsCaM-PKCa2+-CaMCa2+IP3DGcAMPPKAPKCATPPIP2(PC)G AC G PLpeptide hormonesneurotransmittersneurotransmittershypothalamic pituitrinPtrans-acting factor目录目录四、单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号四、单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号o 酶偶联受体指那