正常高值血压人群血清钙调神经磷酸酶活性与左心室舒张功能的关系

1、正常高值血压人群血清钙调神经磷酸酶活性与左心室舒张功能的关系王凌玲1，雷梦觉1，周桂秀2，魏伟荣1，胡杰1，龚爱斌1（江西省人民医院干部病房1.心内二科，2.检验科，南昌 330006）摘要: 目的 探讨正常高值血压人群血清钙调神经磷酸酶（CaN）活性与左心室舒张功能的关系。方法 共选取健康体检人群352例。采用比色法测定血清CaN活性；心脏多普勒超声检查相关参数：左室质量指数(LVMI)，左室射血分数（LVEF），二尖瓣舒张早期快速充盈E峰，舒张晚期充盈A峰，二尖瓣瓣环舒张早期速度e值，舒张晚期速度a值，并计算E/e值。根据血压分为正常血压组（n=95）;正常高值血压组（n=155）;高血压

2、组（n=102）；再将正常高值血压组根据E/e值分为正常心功能亚组（E/e<13；n=133）、左心室舒张功能不全亚组（E/e13；n=22），并进行CaN活性与E/e、LVMI的相关性分析。结果 1）在正常血压组、正常高值血压组、高血压组中，血清CaN活性、LVMI、E/e值依次升高，差异具有显著性(P<0.05)。2）正常高值血压组中左心室舒张功能不全亚组血清CaN活性、LVMI、E/e高于正常心功能亚组（P0.05），且血清CaN活性与E/e、LVMI呈正相关。结论 血清CaN活性在正常高值血压人群已开始升高，其在左心室舒张功能不全的进程中起重要作用。关键词：正常高值血压；钙

3、调神经磷酸酶；左心室舒张功能正常高值血压是发生高血压的高危人群，其发生率甚至超过高血压1，其患心血管病的机制与高血压相似，尚不完全清楚，可能通过血流动力学变化及体液因子等因素引起心脏结构的重塑,必然导致心脏功能的异常，尤其是舒张功能不全2，与心血管病死亡风险密切相关。评估早期左心室舒张功能不全越来越受到临床医生重视。钙调神经磷酸酶（Calcineurin，CaN）是一种高度保守的Ca2+/钙调素依赖性异源二聚体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶3。有研究报导在高血压中以CaN为起始的信号转导系统在左室重构发生发展过程中起重要作用4。本研究对正常高值血压人群血清CaN活性与左心室舒张功能的关系做初步探讨，

4、对于了解正常高值血压人群患者左室舒张功能不全发病机制和潜在干预靶点有重要的意义。1 对象与方法1.1 研究对象 入选对象为2011-022014-04在江西省人民医院门诊健康体检人群352例。所有入选者均无乏力、胸闷、呼吸困难、水肿的心功能不全的症状和体征；左室射血分数(left ventricle ejection fraction ，LVEF)均大于50%；均未接受过任何降压及抗血小板药物治疗。排除标准：有明确的糖尿病、冠心病、脑卒中、慢性肾脏疾病、非高血压性心脏病（如瓣膜性心脏病、肺源性心脏病、甲亢性心脏病、先天性心脏病、心肌病等）、心功能异常（NYHA心功能-级）以及其他严重的器质性病

5、变。入选者根据血压分为3组:正常血压组95例，男49例，女46例，年龄5073(61.58±5.83)岁; 正常高值血压组155例,男79例，女76例，年龄5073(61.96±6.05)岁;高血压组102例,男54例，女48例，年龄5073(60.63±6.12)岁。再将正常高值血压组按照二尖瓣舒张早期快速充盈峰值E与二尖瓣环舒张早期速度e的比值（E/e）分为正常心功能亚组（E/e<13；n=133）、左心室舒张功能不全亚组（E/e13；n=22）。1.2.1 血压的测量和诊断 由经过培训的医生和护士使用台式水银血压计，参考中国高血压防治指南20105进行

6、血压测量。要求所有入选者在测量前30分钟内禁止吸烟或饮咖啡，排空膀胱，取坐位安静休息至少10分钟以上，裸露右上臂，上臂与心脏处在同一水平，测量右上臂血压3次，每次间隔1 min，以3次测量的平均值作为被测对象的血压值。血压诊断标准：高血压：在未服用降压药的情况下收缩压140 mm Hg 和（或）舒张压90 mm Hg，既往有高血压史，目前正使用降压药物，血压虽未达到上述水平，也诊断为高血压；正常高值血压：收缩压120-139 mmHg和（或）舒张压80-89 mm Hg；正常血压：收缩压<120 mm Hg 和舒张压<80 mm Hg。1.2.2 生化指标的检查 本研究所有标本均在

7、我院同一台日本日立7600全自动生化分析仪检测，采集禁食12小时后静脉血，测定血三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖。1.2.3 超声心动图检测 均在我院检测。仪器为美国GE公司生产的730型彩色多普勒超声诊断仪。常规记录M型和二维各区图像，在胸骨旁左心室长轴切面，以美国超声心动描记学会标准6测定左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVDed)、室间隔厚度(interventricular septal thickness，IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posteri

8、or wall thickness，LVPWT)和LVEF，均测量3个心动周期，取其平均值。根据校正的Devereux公式计算LVMI：左室重量（left ventricular mass，LVM）(g)= 0.8×1.04×(IVST+LVPWT+LVDed)3-LVDed3+0.6；体表面积BSA(m2)=0.0061×身高(cm)+0.0128×体重(kg)-0.1529； LVMI(g/m2)=LVM/BSA。通过组织多普勒测二尖瓣舒张早期快速充盈E峰，舒张晚期充盈A峰，二尖瓣瓣环舒张早期速度e值，舒张晚期速度a值，并计算E/e值，左心室舒张功能

9、不全的诊断标准：E/e13。1.2.4 血清CaN活性测定 均在我院检测。所有入选者采集禁食12小时后静脉血，610 ml离心机（3 000 r·min-1）离心分离血清，快速冻存于-75 冰箱。采用比色法测定，仪器为荷兰Thermo生产的MULTISKAN MK3型酶标仪,试剂盒由USCNLIFE提供，按试剂盒说明书进行测定。1.3 统计学方法 采用SPSS13.0软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；多组间比较采用方差分析，相关分析采用单因素相关分析。以P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 3组临床资料的比较 3组

10、年龄、性别、体质量指数、空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、差异无统计学意义。在正常血压组、正常高值血压组、高血压组3组中，血清CaN活性、LVMI、E/e值依次升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。2.2 正常高值血压2亚组血清CaN活性、LVMI的比较正常高值血压左心室舒张功能不全亚组血清CaN活性、LVMI均高于正常心功能亚组（P0.05）。见表2。2.3 正常高值血压组血清CaN活性与E/e及LVMI的比较正常高值血压组血清CaN活性与E/e呈正相关（r=0.26，P<0.05）；与LVMI呈正相关（r=0.32，P<0.05）。3 讨论众所

11、周知，心力衰竭是最主要的心血管疾病之一,具有极高的发病率和病死率。左室肥厚是高血压常见的并发症7，是心血管疾病发生发展中关键的中间环节,是导致心力衰竭加重的重要因素8。心脏的收缩和舒张功能异常往往相伴而行,舒张功能受损常出现于收缩功能受损之前9。根据最新的超声心动图推荐意见10，可根据二尖瓣环的脉冲组织多普勒检测E/e值评估高血压左心室舒张功能，在一项大型流行病学研究中11发现，E/e值也是一种重要的全因死亡预测因子。正常高值血压为高血压病的前期阶段，已有亚临床病变发生或靶器官的损害。国内外多项研究表明, 正常高值血压发生率较高，且会使总心血管病事件的发病风险增加，这部分人群心脑血管疾病的患病

12、率及死亡率均较正常血压者明显升高12-14，这部分人群成为目前研究的热点。本研究发现，正常血压组、正常高值血压组、高血压组中LVMI、E/e值依次升高，由此证实正常高值血压加速了左心室肥厚、左心室舒张功能不全的发生、发展，增加了心血管不良事件的风险。CaN是一种高度保守的Ca2+/钙调素依赖性异源二聚体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶1。CaN主要分布在细胞胞浆内，当各种刺激引起的细胞内Ca2+浓度升高，促使CaN活化，继而使其下游信号因子T细胞核因子活化转位入细胞核，调节心脏中心钠肽、脑钠肽、重链肌球蛋白等肥大基因特异性表达15，导致心肌细胞蛋白核酸合成增加，心肌细胞体积增大，形成心肌肥大。因此心肌

13、肥厚发生发展过程中，以CaN为起始的信号转导系统起重要作用。本研究结果显示，正常血压组、正常高值血压组、高血压组3组中， CaN活性依次升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。由此证实在正常高值血压患者就已经出现左室肥厚分子基因水平的改变。而左室心肌肥厚使左室舒张的僵硬度增加，快速充盈受限，导致心室充盈量减少或充盈压升高，左心室舒张末压升高，心搏出量下降，导致左心室舒张功能不全。本研究结果显示，正常高值血压人群左心室舒张功能不全亚组血清CaN活性、LVMI均高于正常心功能亚组，且血清CaN活性与E/e、LVMI呈正相关。说明在正常高值血压人群中活化的CaN促进了左室肥厚及左室舒张功能不

14、全的发生、发展。总之，血清CaN活性在正常高值血压人群已开始升高，其在左心室舒张功能不全的进程中起重要作用。可通过对正常高值血压人群行血清CaN活性的测定，及早发现心功能的变化，对于控制病情，预防并发症有重要意义。参考文献1 黄喆，吴寿玲，高竞生，等.正常高值血压人群血压进展及影响因素J.中华高血压杂志,2011,19(7):630-635.2 He S,Chen X.Prehypertension should be considered a special blood pressure phase. Hypertens Res. 2012，35(5):561-562. 3 Wolska B

15、M. Calcineurin and cardiac function: is more less better for the heart?J. Am J Physiol Heart Circ Physio, 2009, 297(5): H1576-H1577.4 Colella M, Grisan F, Robert V, et al. Ca2+ oscillation frequency decoding in cardiac cell hypertrophy: role of calcineurin/NFAT as Ca2+ signal integratorsJ. PNAS, 200

16、8, 105(8): 2859-2864.5Manios E, Tsivgoulis G, Koroboki, et al. Impact of Prehypertension on common carotid artery intima-media thickness and left ventricular mass J. Stroke, 2009, 40(4): 1515-1518.6 Dulce RA, Hurtado C, Ennis IL, et al. Endothelin-1 induced hypertrophic effect in neonatal rat cardio

17、myocytes: Involvement of Na+/H+ and Na+/Ca2+ exchangersJ.J Mol Cell Cardiol, 2006, 41(5): 807-815.7 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010J.中华高血压杂志, 2011, 19(8): 701-743.8吴寿岭,钟吉文,王丽晔,等. 高血压前期人群中心脑血管事件发生情况及影响因素J. 中华高血压杂志. 2012，20(3)：247-251.9 He S, Chen X, Prehypertension should be considered a special blood p

18、ressure phaseJ. Hypertens Res, 2012, 35(5): 561-562.10 Wu S, Huang Z, Yang X, et al. Cardiovascular events in a prehypertensive Chinese population: Four-year follow-up studyJ. Int J Cardio, 2013, 167(5): 2196-2199.11Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K，et al.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of

19、 arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)J. Eur Heart J.2013，34(28)：2159-2219 12 Wu S, Huang Z, Yang X, et al.Cardiovascular events in a prehypertensive Chinese popu

20、lation: four-year follow-up studyJ. Int J Cardiol, 2013, 167(5): 2196-2199.13 Gupta AK，McGlone M，Greenway FL，et al.Prehypertension in disease-free adults: a marker for an adverse cardiometabolic risk profileJ.Hypertension Res, 2010,33(9): 905-910.14 Stabouli S, Kotsis V, Rizos Z, et al. Left ventric

21、ular mass in normotensive, prehypertensive and hypertensive children and adolescentsJ. Pediatr Nephrol, 2009, 24(8): 1545-1551.15Shimojo N, Jesmin S, Zaedi S,et al.Contributory role of VEGF overexpression in endothelin-1-induced cardiomyocyte hypertrophyJ.Am J Physiol Heart Circ Physio, 2007,293(1):

22、 H474- H481.表1 3组临床资料的比较 ±s组别 正常血压组 正常高值血压组 高血压组 n（男/女） 95(49/46) 155(79/76) 102(54/48) 年龄(岁) 61.58±5.13 61.96±6.05 60.63±6.12 体质量指数（Kg/ m2） 21.68±3.02 22.05±3.06 22.81±2.89 空腹血糖（mmol/l） 5.53±0.58 5.42±0.69 5.50±0.73 总胆固醇（mmol/l） 4.51±0.73 4.46±0.86 4.59±0.67 HDL-C（mmol/l） 1.23±0.56 1.25±0.35 1.20±0.86LDL-C（ mmol/l