药物化学-碘氟潘

1、碘123I氟潘( ioflupane123I)药学113班 制药工程 张世平 2111107010 药物背景资料： 可卡因是一种具有局部麻醉作用的药物,与可卡因结合位点有很强的亲和力,许多合成可卡因衍生物特别是带有苯基的托品烷比可卡因具有更高的亲和力,研究表明,这些可卡因结合位点是可卡因受体(或称多巴胺转运蛋白,DAT) 、去甲肾上腺素转运蛋白和5-羟色胺转运蛋白。目前,广泛使用的多巴胺转运蛋白配体有2-甲酯基-3-(4-碘苯基) 托品烷(-CIT) 和N-3-氟丙基-2-甲酯基-3-(4-碘苯基) 降托烷(-FP-CIT) ,它们已分别用11C 和18F 标记制成多巴胺转运蛋白显像剂用于帕金

2、森病的正电子断层显像(PET) 诊断研究。本文介绍的上市新药则是用123I标记的托品烷化合物123I beta-CIT-FP（Datscan）。 Datscan 的结构式：123I ioflupane 药物临床应用：碘123 I氟潘用于检测带有帕金森综合征(PD) 症状的成年患者大脑内的多巴胺转运蛋白(DAT) ，是一种用单光子发射计算机断层显像(SPECT) 成像的放射性诊断药物。DaTscan 的活性成分碘123 I氟潘中含有放射性标记元素123 I，在大脑内能与多巴胺黑质纹状体的DAT 结合，采用SPECT 技术可使大脑内DAT 分布可视化，从而为临床诊断PD 提供依据。DaTscan

3、在临床上主要用于检测患者的DAT 水平，也可作为帮助鉴别特发性震颤与PD 所致震颤的一种辅助手段，但无法区分PD 的不同类型。在DaTscan 的期临床研究中对284 例震颤患者进行了评估，结果显示，DaTscan 对大脑中DAT 的检测结果与临床诊断相一致。DaTscan 常见的不良反应包括: 头痛、恶心、眩晕、口干等。DaTscan 作为FDA 批准的首个检测大脑内DAT 分布的放射性诊断药物，可帮助医生做出更准确的诊断。 药物研究与申报历程：Ø 1991年和1994年，NEUMEYER J L等人已经报道了该类化合物的合成方法。文献1 2对碘123 I氟潘的合成路线进行了报道。

4、Ø 2002 年9 月10 日，Guilford Pharmaceuticals 公司于申请了美国专利( US 6447747) 对放射性药物的制备方法进行了保护。（以下专利资料来自freepatent online ）Title: Process for the preparation of radiopharmaceuticals United States Patent 6447747 Abstract:Process for the preparation of radiohalogenated radiopharmaceuticals by an electrophilli

5、c substitution, preferably halogenodestannylation reactions, by the reaction of an organometallic substituted precursor, preferably a trialkyl tin substituted precursor, with a radioactive halogen, preferably a radioactive iodine, astatine or bromine composition, in the presence of a catalytically e

6、ffective amount of an anion selected from the group consisting of bromide, chloride and nitrite anion in an acid medium with an oxidizing agent. Inventors:Pirotte, Robert Jean Marie Denis (Tongrinne, BE) Nowotnik, David Peter (Kingsville, MD) Abeysekera, Brian Fredrick (St. Burnaby, CA) Application

7、Number:08/959028 Publication Date:09/10/2002 Filing Date:10/28/1997 Ø 2007 年4月19日GE 医疗集团在世界范围内对自动化放射性标记方法申请了专利(WO2007042791) 。以下专利资料来自freepatent online （ ）专利 1Title:AUTOMATED RADIOLABELLING METHOD WIPO Patent Application WO/2007/042791 Kind Code:A3 Abstract:The present invention provides an aut

8、omated method for the preparation of 123I-labelled radiopharmaceutical compositions, together with disposable cassettes for use in the method. The use of an automated synthesizer apparatus in the preparation of123I-labelled radiopharmaceuticals is also described. Also described is the use of cassett

9、es of the present invention in the preparation of 123I-labelled radiopharmaceuticals . Inventors: POWELL, Nigel, Anthony (GE Healthcare Limited, The Grove Centre White Lion Roa, Amersham Buckinghamshire HP7 9LL, GB) HIGLEY, Brian (GE Healthcare Limited, The Grove Centre White Lion Roa, Amersham Buck

10、inghamshire HP7 9LL, GB) PETTITT, Roger, Paul (GE Healthcare Limited, The Grove Centre White Lion Roa, Amersham Buckinghamshire HP7 9LL, GB) Application Number:GB2006/003758 Publication Date:04/19/2007 Filing Date:10/09/2006 专利 2Title:AUTOMATED RADIOLABELLING METHOD WIPO Patent Application WO/2007/0

11、42791 Kind Code:A2 Abstract:The present invention provides an automated method for the preparation of 123I-labelled radiopharmaceutical compositions, together with disposable cassettes for use in the method. The use of an automated synthesizer apparatus in the preparation of123I-labelled radiopharma

12、ceuticals is also described. Also described is the use of cassettes of the present invention in the preparation of 123I-labelled radiopharmaceuticals . Inventors:POWELL, Nigel, Anthony (GE Healthcare Limited, The Grove Centre White Lion Roa, Amersham Buckinghamshire HP7 9LL, GB) HIGLEY, Brian (GE He

13、althcare Limited, The Grove Centre White Lion Roa, Amersham Buckinghamshire HP7 9LL, GB) PETTITT, Roger, Paul (GE Healthcare Limited, The Grove Centre White Lion Roa, Amersham Buckinghamshire HP7 9LL, GB) Application Number:GB2006/003758 Publication Date:04/19/2007 Filing Date:10/09/2006 Ø 2006

14、年7月, GE Healthcare公司的诊断剂DatSCAN (123I ioflupane) 获 CHMP肯定批准推荐在欧洲批准并上市。Ø 2011年1月，GE Healthcare公司的诊断剂DatSCAN (123I ioflupane) 获FDA批准上市。申请号：(NDA) 022454。中文化学名称: (1R，2S，3 S，5S) -8-( 3-氟代丙基)-3-(4-碘123I代苯基)-8-氮杂二环3.2.1辛烷-2-甲酸甲酯;英文化学名称: (1R，2S，3S，5S)-8-(3-fluoropropyl)-3-( 4-123Iiodophenyl)-8-azabicyc

15、lo3. 2. 1Octane -2-carboxylic acid methyl ester; 分子式: C18H23FINO2；分子量: 427. 3827; CAS 登记号: 155798-07-5。 FDA药物数据库检索的新药相关信息：源自drug future（ ）【记录号】273559【通用名】Ioflupane (123I), 123IFP-CIT, 123Ibeta-CIT-FP, DatScan【化学名】(1R,2S,3S,5S)-8-(3-Fluoropropyl)-3-(4-123Iiodophenyl)-8-azabicyclo3.2.1octane-2-carboxy

16、lic acid methyl ester【CAS登记号】155798-07-5 【分子式】C18-H23-F-I-N-O2【分子量】427.3827【化学活性】Diagnostic Agents, Radiopharmaceuticals, Radiopharmaceuticals for Brain Imaging, Drugs Acting on Dopamine Receptors【开发阶段】Launched-2000【研究机构】Amersham (Originator), Nihon Medi-Physics (Codevelopment)药品名称DATSCAN申请号022454产品

17、号001活性成分IOFLUPANE I-123市场状态:处方药剂型或给药途径SOLUTION; INTRAVENOUS规格5MCI/2.5ML (2MCI/ML)治疗等效代码参比药物是批准日期2011/01/14申请机构GE HEALTHCARE INC化学类型New molecular entity (NME)审评分类Priority review drugDrug DetailsDrug Name(s)DATSCAN (Brand Name Drug)FDA Application No.(NDA) 022454Active Ingredient(s)IOFLUPANE I-123Comp

18、anyGE HLTHCARE INCOriginal Approval or Tentative Approval DateJanuary 14, 2011Chemical Type1 New molecular entity (NME)Review ClassificationP Priority review drug There are no Therapeutic EquivalentsLabels are not availableApproval History, Letters, Reviews, and Related DocumentsDrug NameActive Ingr

19、edientsStrengthDosage Form/RouteMarketing StatusRLDTECodeDATSCANIOFLUPANE I-1235MCI/2.5ML(2MCI/ML)SOLUTION; INTRAVENOUSPrescriptionYesNone 药物123I碘氟潘的合成路线：1991年和1994年，NEUMEYER J L等人已经报道了该类化合物的合成方法1,2：首先由可卡因得到芽子定甲酯，经格氏反应引入苯基，再经去甲基化和碘代反应得到3-( 4-碘代苯基) 降托烷-2-甲酸甲酯，最后经氟丙基化、三甲基锡化、123 I 取代得到目标产物DATSCAN。 类似药物

20、合成路线：2001年，唐刚华,唐小兰报道了nor-CIT的合成新法3，并以nor-CIT为原料合成了-CIT和-FP-CIT,为进一步放射化学合成11C-CIT和 18F-FP-CIT提供了可靠的技术路线。 18F-FP-CIT和新药Datscan（123I-CIT-FP）为类似物，只是用以标记的放射性元素不同,合成路径相似，反应以盐酸可卡因(1) 为原料经多步反应而获得。 首先,盐酸可卡因(1) 经水解、脱水及酯化反应合成无水芽子碱甲酯(2), 终产物采用2 mol/L NaH2PO4 调pH 值,经乙酸乙酯提取可获得纯净的无水芽子定甲酯, 此产物无需进一步纯化可直接进行下一步反应；2 经格氏化反应可获得2-甲酯基-3-苯基托品烷(-CPT ,3) , 低温反应是此步反应成功的关键; -CPT 在乙酸、氧化汞和高氯酸的混合物中碘化可得到2-甲酯基-3-(4-碘苯基) 托品烷(-CIT ,4), -CIT 经1-氯乙基氯甲酸酯脱甲基得 nor-CIT(5)。11C-CIT 和 18F-FP-CIT 的冷合成均以 nor-CIT 为原料，nor-CIT 与 CH3I 反应可制备-CIT , 1 ,3-二溴丙烷氟化可得1-氟-3-溴丙烷, 1-氟-3-溴丙烷与nor-CIT 反应可制得-FP-CIT