EB病毒与相关疾病

EB病毒感染与相关疾病1

疱疹病毒类疱疹病毒（Herpesviruses）为双连DNA病毒，＞100个成员，根据理化性质分α、β、γ三个亚科a亚科：HSV-1/2(人类疱疹病毒1/2型）

VZV

(人类疱疹病毒3型）

β亚科：HCMV(人类疱疹病毒5型）

HHV6/7(人类疱疹病毒6/7型）γ亚科：EBV(人类疱疹病毒4型）

HHV8(人类疱疹病毒8型）2

EB病毒EpsteinBarrvirus（EBV）1964年首先发现；人感染EBV后建立终身潜伏感染，人群感染率超过90%；3-5岁时，80.7-100%儿童血清EBV阳性转化；在10岁时，100%的儿童血清EBV阳性转化；嗜淋巴细胞（主要是B淋巴细胞）特性，感染后病毒潜伏在B淋巴细胞内而不被免疫系统清除，当免疫功能下降或某些因素触发下病毒被激活而引起疾病或肿瘤。3EB病毒EBV是一种重要的肿瘤相关病毒，与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖症等多种肿瘤的发生密切相关，全世界受EBV相关肿瘤影响的人口达到1%。

EBV结构5

EBV所致疾病肿瘤性疾病非肿瘤性疾病其他疾病7

EBV相关肿瘤（明确命名的EBV相关肿瘤）EBV致瘤谱广，可引起多种淋巴瘤1·结外NK/T淋巴细胞瘤，侵袭性NK细胞白血病2·Burkitt’s淋巴瘤,霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤3·上皮性肿瘤：鼻咽癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，

大肠癌等4·新近研究发现胸腺瘤、胆管癌、肝肉瘤中可检

测出EBV（局部发病渐波及全身）8

儿童非肿瘤EBV疾病1·传染性单核细胞增多（IM）2·慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）3·EBV相关嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症（EBV-HLH)（噬血细胞综合征HPS）4·口腔毛状粘膜白斑病(OHL)（发生在有免疫缺陷病人，病变上皮细胞可检测到病毒DNA）

9其他疾病10恶性组织细胞增生症类风湿性关节炎川崎病肾小球肾炎、肾病综合征、病毒性心肌炎、心包炎、急性特发性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血多发性硬化症、病毒性脑炎、格林-巴利综合征、呼吸系统感染等疾病。

传染性单核细胞增多症

（Infectiousmononucleosis,IM）11

IM由EBV引起的急性或亚急性单核-巨噬细胞良性增生性疾病。临床表现发热、咽峡炎、淋巴结肿大（三联征）、淋巴细胞增多并出现异形淋巴细胞及EBV抗体阳性。是由EBV直接引起的唯一疾病。12EBV原发感染后，大多数无临床症状，尤其是6岁以下大多表现为隐性或轻型发病，临床表现不典型（不能对EB病毒产生充分的免疫反应）。但在＞6岁到青年期，约50%的原发性感染表现为IM。我国常见年龄段是学龄前儿童，高峰在4-6岁。

流行病学传染源：患者，隐性感染者传播途径：唾液(经口、鼻密切接触为主要传播途)飞沫传播(虽有可能，但并不重要）输血（偶尔）性接触可能为传播途径之一宫内传播意见尚不一致。易感人群：不分民族、性别均可感染，男：女为3:2,<6岁多为隐性感染或临床表现不典型。14

发病机制

目前还未完全阐明。病毒进入口腔在咽部、涎腺的上皮细胞内复制，而后进入血循环导致病毒血症，最终累及淋巴系统。EBV通过相关病毒蛋白吸附于B淋巴细胞表面(EBV受体)，从而感染并且仅能在B淋巴细胞中增殖，可使其转化，能长期传代。转化后的B细胞引起CTL（细胞毒性T淋巴细胞）的免疫应答，CTL的过度免疫应是临床发病的主要原因。15④急性期约1%淋巴细胞受累。⑤

记忆细胞长期携带病毒，与病毒潜伏有关。⑥

上述体液免疫系统能阻止外源性病毒感染，却不能消灭病毒的潜伏感染。17临床表现潜伏期4~15天，大多10天，青年30~50天，起病缓急不一。发热（绝大多数）淋巴结肿大（＞90%）咽峡炎（＞80%）疲劳肝（10%）脾（＞50%）肿大眼睑水肿（50%）皮疹（10%）其他系统受累症状。18

发热热型：不规则（弛张热、稽留热、或不规则）、热程：不定（数日~数周，一般1周左右，也可长达2~4个月），可伴有畏寒、寒颤。中毒症状不重。19

淋巴结肿大部位：颈部最常见，腋下、腹股沟次之。纵膈、肠系膜淋巴结偶尔受累。大小：直径1~4cm不等，不粘连、不化脓、可不对称,无压痛(略痛）。消退时间：一般3周（数天-数月）。2021

咽峡炎咽痛；扁桃体充血、肿大，假膜；鄂黏膜出血点、斑疹；牙龈可肿胀、溃疡。23咽峡炎24

肝脾肿大肝大，压痛，1/2有肝功能异常，5~15%出现黄疸。脾大：多为肋下1~3CM，轻压痛，偶有脾破裂发生。27

皮疹多形性、斑丘疹、荨麻疹、结节性红斑、猩红热样皮疹。发疹时间：病后4-10天，持续3~7天，无脱屑，无色素沉着。部位：躯干多见，四肢较少。2829

并发症1·血液系统：溶贫、BPC减少、HPS......2·神经系统（0.37-7.3%）：无菌性脑膜炎、脑炎、脑干脑炎、GBS、急性小脑综合症、横贯性脊髓炎、周围神经炎等；CSF改变：蛋白、淋巴细胞轻~中度增高。（绝大多数预后良好，重症可有后遗症或死亡）3·呼吸系统：干咳、呼吸困难、吞咽困难、胸膜炎、胸腔积液、间质性肺炎等。304·心血管系统（1-6%）:可有T波倒置、低平，P-R间期延长，心肌炎、心包炎、严重者猝死。5·眼：结合膜炎、视神经炎、视网膜炎......6·泌尿系统：血尿、蛋白尿、一过性氮质血症、肾病综合征，肾衰罕见，肾病变可逆，预后良好。7·其他：腮腺肿大，压痛，不化脓约一周消退；睾丸炎、中耳炎等。实验室检查32血常规

WBC总数增高，淋巴细胞比例升高>50%，＞4.5×109/L。33

异型淋巴细胞通常将外周血异型淋巴细胞比例≥10%作为单独的诊断指标，（正常＜2-3%）。而学龄前儿童异型淋巴细胞比例很低，因此对该年龄段诊断意义不大。34

嗜异性凝集实验阳性率：80~90%，(1-2岁:10%-30%，＜12岁：25%-50%）。患者血中含有属于IgM的嗜异性抗体，可与绵羊红细胞或马红细胞凝集。效价：1:40有价值，1:80以上具有诊断价值，如动态监测，其效价4倍以上增高，意义更大。起病5天后即可阳性，2~3周达高峰，可持续2~5个月，较晚出现者恢复慢。流行性腮腺炎、风疹、血清病、结核病、淋巴瘤、单核细胞白血病也可阳性，但抗体效价低。35EBV抗体人感染EBV后，可产生：衣壳抗体←衣壳抗原（VCA）早期抗体←早期抗原（EA）中和抗体←膜抗原（MA）补体结合抗体←补体结合抗原（可溶性抗原S）病毒相关核抗体←核抗原（EBNA）无抗体←淋巴细胞识别膜抗原（LYDMA）36

各种EBV抗体出现时间及意义37（抗体滴度）（症状）（原发）（持续）（再激活）特殊情况5%新近EBV感染不出现CA-IgM抗体在罕见的病例中抗CA-IgM会持续存在约20-30%的新近感染不出现EA-IgG抗体抗EBNA-IgG抗体可能呈现阴性，由于：-慢性活动性EBV感染-细胞免疫被抑制EBCA-IgGEBCA-IgMEA-IgGNA-IgG意义（—）（—）（—）（—）无感染（+）（+）（+）（—）IM急性期（+）（+）/（—）（+）/（—）（—）IM恢复期（+）（—）低（+）/（—）（+）既往感染高（+）（+）/（—）高（+）（—）慢性活动性DNA

EBV载量检测可帮助鉴别EBV低水平复制携带者与高水平复制的患者。IM不推荐EBV载量检测，因为IM患者在2周内EBV载量达高峰，随后快速下降，3周后（22天后）检测不到EBV的核酸。43

IM骨髓象增生明显活跃淋巴细胞增多，有不典型淋巴细胞，但不如血象明显。粒系、红系、巨核系变化不明显。44病原学检查EBV分离培养困难:口咽部冲洗液及淋巴细胞可培养出EBV，但正常人及其他疾病患者也可培养出，故对诊断价值不大。45EBERs原位杂交试验

检测肿瘤细胞中EBERs是诊断肿瘤是否EBV相关的金标准.46诊断困难：

1.早期

2.轻症、不典型

3.主要症状或体征过多或过少

4.早期严重并发症

5.缺乏血液学或血清学证明鉴别诊断

化脓性扁桃体炎病毒性肝炎病毒性脑炎、脊髓炎白血病、结核、淋巴瘤传染性淋巴细胞增多症............49IM与急淋、传淋的鉴别症状与体征传单急淋传淋发热咽峡炎淋巴结肿大脾肿大传染性WBC计数有诊断价值细胞贫血BPC减少骨髓象嗜异性凝集试验预后持续1~3周有有25~75%小中度增高异型淋巴细胞无无有异形淋巴细胞阳性良好持续不规则无有有无减少至极度增高原淋、幼淋有有原淋+幼淋增多阴性不良短暂或无无无无强显著增多正常成熟小淋巴细胞无无正常小淋巴细胞增多阴性良好50IM的治疗一般治疗、预防脾破裂对症治疗、激素治疗抗病毒治疗抗生素治疗并发症治疗51

预防脾破裂应避免任何挤压和撞击脾脏的动作;限制或避免剧烈运动，3~6个月;体检时动作应轻柔;处理便秘。

52

激素治疗严重患者，有喉水肿、神经系统、心肌炎、溶贫、BPC减少等并发症，短疗程（3-7天）激素可改善症状。不作为常规。53抗病毒治疗（没多大的用处）阿昔洛韦（首选）、更昔洛韦、泛昔洛韦。

阿昔洛韦每日15~30mg/kg，分3次口服，连用10天，或每日15mg/kg，分8小时一次静点，连用7天；更昔洛韦每次5mg/kg，12小时一次静点，连用7~10天.能抑制病毒多聚酶而终止DNA链的延伸。干扰素，与细胞表面特殊受体结合，诱导细胞产生抗病毒蛋白（AVP），使病毒不能复制。54抗生素合并细菌感染时，可使用抗生素。忌用氨苄西林、阿莫西林！55

疗效判定症状和体征消失血象及肝功能等指标恢复并发症治愈随访观察一个月无复发。为治愈。56

IM预后自限性疾病，病程多为1～2周，少数迁延数月之久。偶可复发、复发病例病程短、病情轻。病死率<1~2%，死于喉梗阻、脑干脑炎、心肌炎、脾破裂、嗜血细胞综合征等.57预防对EBV目前尚无有效预防措施，无可靠疫苗。呼吸道隔离无意义。不咀嚼喂食，公筷、公勺。成人献血者必须延至病愈后6个月。58

小结1·EBV感染相当普遍，且与儿童多种疾病相关2·感染源为患者或隐性携带者3·传播途径唾液、飞沫等4·IM是儿童最常见EBV引起的疾病，临床表现三联征5·诊断：临床三联+嗜异性凝集试验+异淋>10%6·血清抗体检测可判断有无EBV感染及感染的大致时相7.治疗：对症+抗病毒8·IM预后多数良好，少数病程持续数月至数年，CAEBV和HLH发病率不高，预后不佳9·目前无有效疫苗。59慢性活动性EB病毒感染（CAEBV)表现为持续存在或反复出现的传染性单核细胞增多症样的临床症状，以持续或间歇发热、淋巴结病、肝脾肿大及肝功能损害为主要临床特点且不存在明确诊断的潜在疾病。CAEBV具体的发病机制尚不完全明确，患者外周血中EBV感染的T细胞、NK细胞或B细胞异常克隆增殖，伴有异常增高的EBV载量。患者可伴发噬血细胞综合征、多器官衰竭、恶性淋巴瘤等预后差甚至威胁生命的疾病。目前异基因干细胞移植是唯一有效的治疗手段。嗜血细胞综合征诊治中国专家共识201861嗜血细胞综合征，又称为嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症。是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。主要由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞而引起的一系列炎症反应。临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现嗜血现象为主要特征。一、定义62二、发病机理63由于触发因素不同，分为“原发性”和“继发性”两大类1.原发性：一种常染色体或性染色体隐性遗传病。2.继发性：由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统活化机制所引起的一种反应性疾病。三、分类64根据缺陷基因特点分为以下三类：1.家族性HLH（FHL）：共有5个亚型，包括FHL-1、FHL-2、FHL-3、FHL-4、FHL-5。2.免疫缺陷综合征相关HLH：主要包括Grisceli综合征2（GS-2）、Chediak-Higashi综合征1（GHS-1）和Hermansky-Pudlak综合征II（HPS-II）。3.EBV驱动HLH：X连锁淋巴组织增生综合征（XLP），包括XLP-1和XLP-2.原发性HLH分类651.感染相关HLH：是继发性HLH最常见的形式，包括病毒、细菌、真菌以及原虫感染等。2.恶性肿瘤相关HLH：恶性肿瘤容易罹患HLH，主要是血液系统肿瘤，少数实体肿瘤。3.巨噬细胞活化综合征（MAS）：是HLH的另一种表现形式，目前认为超过30种系统性或器官特异性自身免疫性疾病与HLH相关。4.其他类型的嗜血细胞在综合征：妊娠、药物、器官、造血干细胞移植和罕见的代谢性疾病也可诱发HLH。继发性HLH分类66目前诊断标准由国际组织细胞协会2004年修订：1.分子诊断符合HLH：在目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、ITK、AP3ᵝ1、MAGT1、CD27等发现病理性突变。四、HLH诊断标准672.符合以下8条指标中的5条：①发热：体温大于38.5°，持续大于7天；②脾大；③血细胞减少：Hb﹤90g/L，Plt﹤100×109/L，N﹤1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯血症﹥3mmol/L或高于同年龄3个标注差；低纤维蛋白原血症﹤1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤在骨髓、肝脏或淋巴结里找到嗜血细胞；⑥血清铁蛋白升高≧500ug/L；⑦NK细胞活性降低或缺如⑧sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）升高HLH诊断标准68表现为神经和（或）精神症状：如易激惹、惊厥、癫痫、脑膜刺激征、意识改变、共济失调、偏瘫等；CNS影像学异常：头颅MRI提示脑实质或脑膜异常改变；脑脊液异常：细胞﹥5个/ul和/或蛋白质﹥35g/L当患者出现上诉一项或多项征象时，需考虑。HLH中枢神经系统受累（CNS-HLH）691.及时发现疑是HLH患者：当患者出现持续发热、血细胞减少、肝脾肿大或不明原因的严重肝功能受损时应当怀疑；在此基础上合并铁蛋白显著升高也具有强烈的提示意义；2.根据HLH-2004诊断标准，完善与诊断相关的检查：如NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞的功能学检查，穿孔素、颗粒酶B、SAP、XIAP等。其中sCD25﹥6400pg/ml可作为诊断标准之一。3.筛查导致HLH的潜在疾病，确定HLH的类型。HLH诊断程序70HLH的治疗分为两个方面：1.诱导缓解治疗：控制过度炎症状态为主，达到控制HLH活化进展的目的。2.病因治疗：就诊潜在的免疫缺陷和控制原发病为主，达到防止HLH复发的目的。五、治疗71诱导治疗（HLH-1994方案详解）

初始治疗（8周）

Dex

：10mg/m2.d×2周，5mg/m2.d×2周，

2.5mg/m2.d×2周，1.25mg/m2.d×1周，

1周减停

VP-16：150mg/m2，每周2次×2周，每周1

次×6周

IT(MTX)：第3-6周每周1次，共4周

72

维持治疗（9-52周）：

CSA:5-6mg/kg.d（维持谷浓度200ng/L）

Dex:每2周用初治量冲击3天

VP-16:150mg/m2，每2周一次04HLH治疗方案：与94方案基本一致，但CSA从第一天就开始诱导治疗