肝门部胆管癌的诊治进展

1、肝门部胆管癌的诊治进展肝门部胆管癌约占肝外胆管癌的60%-70%，发病较隐匿，因其特殊的解剖部位及早期侵犯周围血管、神经、淋巴组织邻近肝组织的特性，出现明显黄疸症状且临床确诊时，病变多发展为中晚期。手术切除是其根治的唯一方法，但手术难度大、根治切除率低、手术并发症和死亡率高且临床预后差。近年来，随着人们对本病更深的认识和影像诊断技术及外科切除技术的进步，肝门部胆管癌的治疗效果有了较明显的改善，然而，远期疗效仍使人失望。如何通过术前肝门部胆管癌分期评估肿瘤的可切除性和合理的治疗方式选择是目前国内外许多学者研究的内容，本文就相关问题结合近年来文献报道作如下综述。 术前肿瘤可切除性的评估 肝门部胆管

2、癌手术切除是目前最有效的治疗方法，因此，在评估患者总体状况能否耐受手术的基础上，术前评估肿瘤的可切除性，不仅对制定有效的治疗方案极为重要，而且可避免因盲目实施根治性手术所导致的并发症和死亡率增加。Bismuth 和Corlette在1975提出肝门部胆管癌临床分期，1988年进行了补充修改，改良Bismuth分型是目前临床最为常用的分型方法，该分型对术前了解肿瘤生长的部位和侵犯胆管的范围有很好的定位价值，但不能反应肿瘤与周围血管和肝脏组织的关系，无法了解肿瘤是否侵犯门静脉和肝组织及范围，目前临床上术前手术方案的制定，大多依据改良Bismuth分型决定，有一定的局限性，该分型系统中肿瘤分级程度与

3、肿瘤可切除性和术后生存期长短之间无相关性。研究亦发现，改良Bismuth分型与术中探查和术后检查结果差异较大，常需对改良Bismuth分型进行术后调整，调整率有报道达35%。1997年美国癌症联合会（AJCC在肝门部胆管癌病理学特性的基础上提出AJCC分期系统，尽管分期中从病理角度考虑到了肿瘤肝脏侵犯和远处转移病变，但此病理分期标准不适宜于术前临床分期和肿瘤可切除性评估。肝门部胆管癌与 门静脉系统和周围肝脏组织关系密切，肿瘤是否累及血管和肝组织及其程度与肝门部胆管癌手术的可切除性相关。但改良Bismuth分型和AJCC分期系统均没有考虑到门静脉受侵及肝叶萎缩情况，这也可能是以上两个分期系统中术

4、前肿瘤分级程度与根治切除率相关性较差的因素之一。1998年美国纽约纪念Sloan-Kettering肿瘤中心的Burke和Jarnagin等提出一个肝门部胆管癌T-分期系统，并于2001年进一步修改，改良T-分期系统具体内容详见表1。该分期系统应用术前各种影像学资料，在充分考虑到肿瘤侵犯胆管范围、门静脉受侵程度和有无肝叶萎缩基础上，术前进行肿瘤分期，判断肿瘤的可切除性和预后。该中心225例肝门部胆管癌患者临床资料显示，T1期肿瘤可切除率达59%，T2期为31%, T3期为0，肿瘤的可切除性与T-分期存在相关性。术后生存时间随着临床T-分期增加而下降，肿瘤T-分期越高其远处转移的发生率越高，肝叶

5、迅速严重萎缩常预示着门静脉已受侵，同时也发现AJCC分期与术后生存期长短之间无相关关系。国内彭承洪等应用T-分期系统回顾性分析了47例肝门部胆管癌诊治资料，其结果与Jarnagin等报道相近，并且发现手术切缘的阴性率与T-分期有关，T2期明显低于T1期；同时认为该分期系统中尚缺乏有关局部肝动脉受累及影像学上可见的淋巴结受累、转移等情况。在前述的几种分期中，T-分期较充分考虑了肿瘤的局部情况并能相对准确地术前估计肿瘤的可切除率，对临床治疗措施的选择和预后的评估有一定的指导意义。但目前所有的分期系统仍存在有不足之处，还有待于进一步完善，并需用前瞻性的方法来评估。 表1. 肝门部胆管癌T-分期 分期

6、 标 准 T1 肿瘤累及肝管汇合部+/-扩展到单侧二级胆管 T2 肿瘤累及肝管汇合部+/-扩展到单侧二级胆管合并同侧门静脉受侵+/-同侧肝叶萎缩 T3 肿瘤累及肝管汇合部并扩展到双侧二级胆管；或扩展到单侧二级胆管合并对侧门静脉受侵；或扩展到单侧二级胆管合并对侧肝叶萎缩；或门静脉主干受侵手术方式的合理选择 肝门部胆管癌是一区域性疾病，其重要特性是沿胆管壁上下浸润及向周围神经、淋巴间隙播散，肝门部血管极易受到侵犯，只有根治性切除才能获得满意的结果。根据手术切缘有无癌细胞，手术切除可分为：R0切除（切缘无癌细胞）；R1切除（切缘镜下可见癌细胞）；R2切除（切缘肉眼可见癌组织）。肝门部胆管癌手术方式的

7、选择取决于肿瘤的生长部位及侵犯范围。根据肿瘤生长的部位，目前多采用改良-Bismuth分型方法对肿瘤进行临床分型，结合术前各种影像学检查结果了解血管和肝脏受侵情况，综合评估以决定手术方案。(1)肿瘤局部切除：仅适用于少数Bismuth I型患者。由于多数患者确诊时多为进展期肝门部胆管癌，单纯局部切除很难达到R0切除，切缘肿瘤阳性率高达44%-75%。Parikh 等认为，局部切除仅适宜于中段胆管癌的治疗，由于肝十二指肠韧带结缔组织内癌细胞残留是引起术后复发的重要因素，因此强调在手术过程中应进行彻底的肝十二指肠韧带骨骼化。(2)肿瘤局部切除联合肝部分切除术：主要适合Bismuth III型和部分

8、II型患者。自20世纪90年代以来，越来越多的临床资料显示，肿瘤切缘阴性对预后有明显的影响，肝门部胆管癌联合切除术可提高R0切除率和术后生存率，随着手术范围的扩大，术后并发症和死亡率亦随之增加，近年来由于手术技术的改进和规范，在减少手术并发症和降低死亡率方面有很大的改善。Nishio等报道日本单一中心1977-2004年400例肝门部胆管癌治疗结果，其中301例通过手术治疗，包括16例肿瘤局部切除和285例实施了肿瘤局部切除联合肝部分切除手术，总住院死亡率为7.6%，但近5年死亡率降低到2.5%。术后5、10和15年总生存率分别为22%、13%和10%；233例R0切除患者其术后生存率分别为2

9、7%、16%和13%；R1和R2切除、淋巴结转移和门静脉受侵明显影响预后。Jarnagin等手术治疗80例肝门部胆管癌肿瘤，其中62例（78%）联合肝部分切除，R0切除率为78%，手术并发症发生率和住院死亡率分别为64%和10%。R0切除术后5年生存率为30%。针对日本和西方国家对肝门部胆管癌外科治疗结果上存在差异，Tsao等对美国和日本两家医疗中心共255例肝门部胆管癌治疗的效果进行比较，日本方面手术切除率为78.7%，其中实施连同尾状叶的整块切除的病例达89%, R0切除者的比例为79%，住院死亡率8%，总的5年存活率为16%, R0切除者5年和10年存活率分别为25%和18%。而美国La

10、hey医院手术切除率只为25%，联合尾状叶切除的病例只占8%，R0切除的比例只占28%，住院死亡率为4%，总的5年生存率为7%，R0切除患者术后5和10年生存率分别为43%和0。对比发现，联合胆管和肝叶切除可明显减低切缘癌细胞残留率，R0切除率的增加可明显提高5年和10年生存率。(3). 肿瘤局部切除联合肝尾状叶切除：适合Bismuth II型和部分III型患者。肝尾状叶胆管开口于左右肝管汇合部，肝门部胆管癌的局部浸润生长的生物学特性导致尾状叶胆管和尾状叶易于受侵，因此，尾状叶是肝门部胆管癌残留和复发的常见部位。尽管在是否常规和有选择性地采用联合肝尾状叶切除治疗肝门部胆管癌的问题上有争议，尚待

11、进一步的前瞻性研究，但目前许多报道认为，联合肝尾状叶切除可提高肝门部胆管癌切缘阴性率、R0切除率和生存率。Dinant 等总结1993-2003十年间54例肝门部胆管癌治疗经验，将前后5年间所治患者分为两组，后5年间15例患者除联合肝尾状叶切除外，在年龄、性别、其他联合手术方式、肿瘤病理类型、受侵部位和淋巴转移方面与前5年均无差异。结果显示，总手术并发症为59%，两组并发症分别为52% 和66%（P>0.05），住院死亡率分别为12%和10%（P>0.05），R0切除率分别为32%和59%（P<0.05），生存曲线示后5年间治疗组患者生存率明显较前组高。因此，作者认为，联合肝

12、尾状叶切除不增加并发症发生率和死亡率，并能明显提高R0切除率和生存率。Gazzaniga 等也发现联合肝尾状叶切除的肝门部胆管癌患5年生存率达25%, 而非联合尾状叶切除者5年生存率为0。(4).联合门静脉切除和重建的肝门部胆管癌根治术：由于肝门部胆管癌解剖位置的特殊性，肿瘤易于侵犯肝门部门静脉，而肿瘤浸润门静脉是限制肿瘤切除的主要因素之一，手术能否根治与患者预后相关。一般而言，只有在联合肝切除术中发现肿瘤严重侵犯门静脉或术前影像学检查发现门静脉受侵时，才实施联合门静脉切除和重建19。Ebata 等报告160例肝门部胆管癌R0切除结果，其中52例联合门静脉切除，108例未行门静脉切除，手术死亡

13、率分别为9.6%和9.3%；门静脉切除患者肿瘤均属晚期且与门静脉致密粘连，术后门静脉病理检查却发现16例（30.8%）无瘤侵犯，5年存活率门静脉切除和非切除分别为9.9% 和 36.8%（P < 0.0001)；门静脉切除组患者存活率低可能与肿瘤分期晚有关。多变量分析表明肿瘤门静脉侵犯、肿瘤组织学类型和淋巴结转移是独立影响预后的因素。Neuhaus 等报道的结果为联合门静脉切除与非联合门静脉切除其术后60天内死亡率分别为17%和5%，病理确定肿瘤侵犯门静脉只占切除门静脉的22%。国内11例联合门静脉切除治疗肝门部胆管癌的结果提示肝门胆管癌浸润门静脉不是肿瘤切除的禁忌症，掌握适应症，熟悉肝

14、门解剖关系，术中仔细耐心的解剖，能提高手术切除率。由于联合门静脉切除其术后并发症发生率高，切除门静脉标本中多数发现无肿瘤浸润，门静脉切除应有选择性10。 门静脉栓塞在联合肝切除术前的应用 随着肝门部胆管癌联合肝切除根治术的广泛开展和疗效的肯定，术后肝功能衰竭成为常见并发症之一，此类患者术前均有阻塞性黄疸和不同程度的肝功能损害，肝脏的代偿能力受限，大范围肝切除术后肝衰发生率较高。文献报道肝门部胆管癌联合肝切除术后肝功能衰竭发生率超过32%。术前胆道引流减黄，改善肝脏功能后再行根治术在许多医学中心作为减少术后并发症的常用措施，但是否作为术前常规需要和血清胆红素水平降低到何种程度再行根治手术，仍然是

15、目前有争议的问题；术前PTCD可导致或加重胆道感染，增加术后感染并发症的发生率也是临床所面临的一个问题。近年来，人们发现术前通过选择性门静脉栓塞（PVE），使门静脉血流和各种肝细胞营养因子的重新分布，使患侧肝脏细胞凋亡和肝叶萎缩，健侧肝组织代偿增生，从而可达到增加剩余肝脏体积和代偿功能的作用。临床应用也证实术前PVE安全，能有效地使栓塞肝叶萎缩而其余肝脏组织增生。Hemming 等报道53例肝门部胆管癌联合肝切除根治术治疗结果，其中术前PVE且肝脏增生的患者术后死亡率（3%）明显较非PVE患者（21%）低。Shimada 等报道9例PVE后行左三肝切除治疗肝门部胆管癌，术后均无肝功能衰竭和死亡

16、发生。Liem 等26报告92例扩大右肝切除术，其中15例术前行患侧PVE，结果显示PVE术后未栓塞肝体积明显增大，PVE组术后并发症发生率（20%）低于非PVE组（30%），PVE组术后无住院死亡而非PVE组术后住院死亡率为6.49%。众多研究结果表明，术前PVE既安全又能有效减少肝切除术后肝功能衰竭发生率和死亡率，当肝门部胆管癌患者需扩大肝切除达到根治目的而预计保留肝脏体积少于总体积的20%时，术前PVE非常有必要。 肝移植在治疗肝门部胆管癌中的作用 肝门部胆管癌具有肝内转移、生长缓慢和肝外转移较晚的特点。早期有学者提出针对无法切除的肝门部胆管癌，可采用原位肝移植（LTx）治疗，但临床结果

17、显示，尽管术后早期临床预后较好，但84%的患者术后2年内肿瘤复发，近半数的复发肿瘤位于移植肝内，复发后中位死亡时间为2个月，1、3、5年生存率分别为72%、48%和23%。由于长期存活率低，早期许多移植中心放弃了LTx 治疗肝门部胆管癌，将有限的供肝用于预后较好的肝脏良性疾病。通过对肝门部胆管癌LTx后复发的危险因素分析，肿瘤浸润血管、淋巴结转移、神经周围侵犯和Bismuth III-IVa期具有独立的意义；而多因素分析发现血管受侵和肿瘤TNM分期有意义。但术前检查很难判断病变有无淋巴结转移和肿瘤在胆管的浸润深度，有学者提出移植前可通过两种方式了解淋巴结转移情况，一是LTx前剖腹探查和肝门部淋

18、巴结清扫，通过淋巴结病理检测更精确地了解肿瘤T-分期，其缺点是LTx前增加手术痛苦；二是LTx术中首先进行全面淋巴结清扫，冰冻快速病理检查；如果淋巴结检测为阳性，替换患者，但缺点是其供肝的冷缺血时间进一步延长。即使移植前剖腹探查发现淋巴结转移阴性，患者在随后等待肝源的时间段内有可能发生腹腔转移或肝内转移。因此，Robles认为，无肝外转移的早期肝门部胆管癌LTx治疗可能更好地改善患者的预后和延长生存时间。近几年来，越来越多的临床资料显示肝门部胆管癌LTx前进行新辅助治疗（放疗和化疗）可得到较理想的治疗结果。Rea 等2005年报道美国Mayo医院器官移植中心38例肝门部胆管癌移植前进行新辅助放

19、射化疗加内照射治疗3周，所有病人LTx前经剖腹探查和病理检查后肿瘤分期为I和II期，移植后1、3和5年的存活率分别为92%、82%和82%，而同期肿瘤切除患者术后分别为82%、48%和21%（P=0.022），移植患者术后肿瘤复发率（13%）明显较切除患者（27%）低。作者认为，针对肿瘤局限而淋巴结无转移患者，新辅助放化疗加LTx无疑为一种提高肝门部胆管癌患者生存率和降低肿瘤复发率治疗选择。Sudan等报道应用相似措施治疗11例肝门部胆管癌，其中3例围手术期死亡，2例肿瘤复发，5例仍存活患者中位随访期7.5年无肿瘤复发。Sotiropoulos等还报道了一例肝门部胆管癌移植前6周在探查分期术中

20、进行放疗，患者无瘤存活10年的经验。尽管有限的报道显示了新辅助放射化疗加LTx治疗肝门部胆管癌令人振奋的结果，但LTx前新辅助放射化疗是否起关键的作用还是与严格的病例选择有关，还需前瞻性随机分组对比研究进一步来评估，同时，辅助性放化疗的副作用仍然是值得关注的问题。 肝门部胆管癌新辅助放化疗 目前手术切除依然是根治肝门部胆管癌的唯一方法。尽管放射和其它影像检查技术的发展使临床诊断率的不断提高，但仍然有>50%的患者手术探查时发现无法根治，根治术后患者肿瘤局部复发和远处转移是死亡的主要原因。针对无法根治切除、复发和转移肿瘤，放疗、化疗和联合放化疗可作为其治疗手段之一，但单一的治疗在延长患者生存期方面还是令人失望。近年来，随着人们对肝门部胆管癌的认识和放疗设备更新、技术方法改进和化疗方案及药物的发展，许多报道认为放化疗可作为手术辅助性治疗