制药工艺课程设计

1、第一节概述5-氯-6'-甲基-3-4-（甲磺酰基）苯依托西布（Etoricoxib），又名 Arcoxia , MK 0663，化学名为基 卜2,3'- 双 吡 啶其 英 文 化 学 名 为MeClOso5-chloro-6'-methyl-3-4-(methylsulfo nyl)phe nyl-2,3'-bipyridi ne.CAS202409-33-4C18H15CIN2O2SWeight:358.5依托西布(Etoricoxib ,1)开发单位美国Merck Sharp Dohme首次上市时间和国家2002年6月，美国性状白色固体药理作用用于治疗炎症的

2、非甾体抗炎药通过抑制cox起作用，它是由花生四烯酸生物合成前列腺素类，前列腺环素类，及血栓素类过程中的第一个酶.主要的cox的同功酶，cox-1 ,作为基本酶被表达，它的存在与胃肠道内环境的稳定性有关。另一种诱生型的cox的同功酶cox-2，也在炎症组织中表达。选择性的抑制 cox-2可以很大地改善药物的副作用，包括长 期使用传统的非甾体类抗炎药引起的胃溃疡等。5-氯-6'-甲基-3-4-（甲磺酰基）苯基-2,3'卜双吡啶是特效的cox-2抑制剂，与传统的非甾体类抗炎药相比对胃肠道更安全。适应症缓解骨关节炎和类风湿性关节炎的症状，治疗痛风性关节炎，缓解慢性肌肉骨骼痛（包括下腰痛

3、），缓解与牙齿手术有关的急性疼痛，以及治疗原发性痛经。第二节 合成路线及评价依托西布的合成方法主要有以下几种:1.路线一1.1 2-氯-1，3-双(二甲胺基)三次甲基六氟磷酸(2)的制备OCl Cl60% aq HPF6,NaOHN +N2将氯乙酰氯50C时加入DMF中，将混合物加热到 70C得到透明黄色的溶液。将POCI3 以5mL/h的速度加入，保持温度在70C，混合物加热3小时。尔后冷却。温度小于10C下1小时内将反应混合物与 5N NaOH同时加入60%六氟磷酸与5N NaOH的水溶液中将反应 瓶用DMF冲洗，然后用其猝灭混合物。混合物熟化1小时，过滤，水洗粗品。粗品用水和2-丙醇加热

4、到70C重结晶。冷却到 0C,过滤，干燥，得无色或淡黄色固体2(78%)。1.2(6-异丙基氯化镁甲基-3-吡啶基)-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺的制备MeCOzMeHNMe(OMe),i-PrMgCI,toluene,95%N OMeMe低于-7 C温度下在甲苯中加入1.6当量的N,O-二甲基羟胺，再加入 1.4当量的异丙基氯化镁。出现副产物是因为异丙基氯化镁加入进吡啶酯，否则Weinreb酰胺(3)产率将减少到小于0.1%，用甲苯代替THF有利于分离过程中的提取，并允许全过程都引入此方法。反应 有1当量10 %的水制备的乙酸猝灭，因为乙酸可以提供一个极好的提取镁盐的系统 Mg(OAc) 2为

5、易溶盐，而(NH4)MgCl3为微溶盐。猝灭的pH值为弱酸性，并避免Mg(OH) 2的沉淀用改进的工艺可得到产率>95%质量分数为25%的Weinreb酰胺溶液。1.3 1-（6-甲基-3-吡啶基）-2-4-（甲硫基）苯基卜乙基酮 的制备OMe NMetoluene/THF在镁的甲苯（4L）混悬液中加入4-甲硫基-苄氯的THF溶液，温度低于36C，将格氏溶液转移至Weinreb酰胺的甲苯（1.7L）中，保持温度低于-10C。混合物熟化1h,然后加入水制乙酸（50wt%）猝灭，甲苯与水层分离，将水层用甲苯（X2）提取，形成黄色固体，用乙酸异丙酯/庚烷重结晶，得白色固体，80%的分离产率。M

6、p.111-113 C。1.4 1-（6-甲基-3-吡啶基-2-4-（甲磺酰基）苯基卜乙基酮（5）的制备55C下在4及硫酸的甲醇溶液中加入 Na2WO4的水溶液。2h内加入30%aq的过氧化氢，0.5h内加入水。将混合物冷却，产物过滤分离，水洗，干燥，得白色固体为5,分离产率89%。61.55-氯-3-(4-甲磺酰苯基)-6'甲基2,3 '双吡啶 的制备i)t-BuOK,THF"iiT(2131450C时在2的无水THF混悬液中逐滴加入 20wt%t-BuOK的THF溶液。室温下搅拌黄色 悬浮液45min，将六氟磷酸盐加入，所得混合物室温下搅拌 45min，在25 3

7、0C及氮压下用 滴管逐滴转移至乙酸及 TFA的THF溶液中，混合物搅拌 45min，将NHaOH加入，所得黑色溶液加热回流3h,冷却至室温，两相分离，减压，有机层聚集，以乙酸乙酯/己烷为流动相，二氧化硅凝胶柱色谱法分离。得1为白色固体，产率 94%。1H NMR (400 MHz CDCI 3) 8.69 (d, 1H, J 2.3 Hz), 8.36 (t,1H, J 2.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J 2.3Hz), 7.54 (dd, 1H, J1 8.0 Hz, J2132.3 Hz), 7.38 (d, 2H, J 8.5H

8、z), 7.07 (d, 1H, J 8.0 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);C NMR (100 MHz CDCI3) 158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7,140.1, 137.9, 137.2, 135.18. 131.1, 130.0, 130.3, 127.8, 122.7,44.4, 24.1. Anal. Calcd for C18H15CIN2O2S. C, 60.25; H, 4.21;N, 7.81. Found: C, 60.30; H, 4.25; N, 7.85.该路线所用原料价廉易得、反应条件温和，每步产

9、率均较高，但步骤较多，设备成本较2.路线二在乙酸中用Br2将2-氨基-5-氯吡啶6溴化，制成2-氨基-3-溴-5-氯吡啶7，再在Pd(PPh»4 和Na2CO3存在下与4-甲硫基苯基硼酸在乙醇/甲苯中回流缩合成 2-氨基-5-氯-3-4-(甲硫基) 苯基吡啶8。用OSO4将8氧化成砜9,然后用NaNO2, HCI处理，POCb氯化成10。5-溴-2-甲基吡啶11在BuLi存在下用三异丙基硼酸盐处理得硼酸锂盐12。最终10与12在Pd(PPh3)4下缩合得依托西布1。H3cSH2NN ClAcOHH3CCl8OsO4BrH2NH3C n Br1) BuLi2) (Oi-Pr) 3B11

10、H3COi-PrPd(PPh3)4Oi-PrOi-Pr该路线反应步骤教路线一较少，但有些试剂如该路线Pd(PPh3)4,价格昂贵，不易与产物分离，难以用于工业大生产。3.路线三用S8和morpholine将4-甲磺酰基苯乙酮氧化，接着用乙醇酯化，得2-4-(甲磺酰基)苯基乙酸乙酯14。14与6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯在t-BuMgCI的THF中缩合成酮砜 5。最终， 将5与苯胺衍生物15及乙酸铵在热的丙酸中环化的依托西布。CH3 2)NaOH,3)EtOH,H +1)S 8,morpholineOt-BuMgClAcONH 2，H +NO <CSC NCl1OpHN cH15该路线步骤简

11、洁，设备成本低，但原料基本上为中间体，成本稍高，反应条件温和，适合工业化生产。第三节 依托西布的生产工艺流程图本节以适于工业生产的路线一为例，介绍依托西布的生产工艺流程。2-氯-1，3-双（二甲胺基）三次甲基六氟磷酸（2）的制备250 C DMF3uJt.DMF<10C60% aqHPF6NaOH接真空1反应釜2过滤器3水洗釜4结晶器5干燥器、（6-异丙基氯化镁甲基-3-吡啶基）-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺（3）的制备2 甲基一5-1-（6-甲基-3-吡啶基）-2-4-（甲硫基）苯基-乙基酮的制备1 , 2反应釜3萃取釜4结晶器四、1-（6-甲基-3-吡啶基-2-4-（甲磺酰基）苯基-乙

12、基酮（5）的制备1反应釜2过滤器3水洗釜4干燥器化合物（5）五、5-氯-3-（4-甲磺酰苯基）-6'甲基2,3 '-双吡啶的制备231反应釜2沸腾釜3分离釜目标产物（1）第三节三废的处理废水处理本合成工艺中，各步产生的酸性、碱性废水合并，中和至规定的pH值，静置、沉淀,排放入总废水管道中。 金属离子，磷等含量符合标准后再排放。 有机废水的微生物法是以废 水中的污染物为营养源，利用微生物的代谢使废水得到净化。 具体方法是将微生物放入废水 中让其与废水形成混合液，使废水中的有机物与微生物充分接触，被微生物分解。溶剂回收1. 本反应所用的 DMF仅作为有机溶剂而不发生化学反应，在量上

13、几乎没有损耗，全部进入生产废水中，如不加以处理，将对环境造成很大污染。目前国内外处理含DMF废水的主要方法有生物法、物化法（吸附、萃取）、化学法（催化氧化、超临界水氧化、碱性水解）。以上各种方法分别适应不同浓度DMF废水的处理。其中萃取法与碱性水解法可用于DMF的回收。2. 含氟化合物废水可用化学法处理，F- + Ca（0H）2 PH=13 CaF2 +出0。3. 甲苯的回收：根据甲苯不与水互溶，但能与水形成二元共沸物，蒸馏出甲苯与水的共沸物，用分水器将水分离后在收集甲苯。4. 四氢呋喃的回收：利用萃取精馏技术和反应萃取精馏技术对四氢呋喃进行回收回收。试验装起THF术帚械i.mtk 2.净崔跟

14、儿塔盖:a电n嚥短外如曲液緒锻原理如下：加入一种沸点高，极性大的溶剂，使之与其他沸点与 DMF 相近的成分缔合，提 高它们与 THF 之间的相对挥发度，从而蒸出 THF ，其他物质留在釜中。5. 甲醇的回收：用分馏塔蒸馏，收集64 65 C馏分。6. 本工艺中采用的有机溶剂，如：DMF、THF、甲醇等回收后均可返回系统套用。参考文献1 、 Ian W.Davies; Jean-Francois Marcoux; Jimmy Wu et al. An Efficient Preparation of VinamidiniumHexafluorophosphate Salts, J.Org.Che

15、m, 2000, 65(15), 4571-4574.2 、 Ian W.Davies;*Jean-Francois Marcoux; Edward G .Corley et al. A Practical Synthesis of a Cox-2-specificInhibitor, J.Org.Chem, 2000, 65(25), 8415-84203 、 Scheigetz, John; Berthelette, Carl; Li, Chun et al. Base-catalyzed deuterium and tritium labeling of arylmethyl sulfones, Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, 2004, 47(12), 881-8894 、 Marcoux, Jean-Francois; Corley, Edward G.; Rossen, Kai et al. Annulation of Ketones with Vinamidini