免疫球蛋白的作用机制及临床应用研究进展

1、免疫球蛋白的作用机制及临床应用研究进展核心提示：作者：王玉书，金吉子，关宏锏【关键词】免疫球蛋白类;作用机制;免疫调节免疫球蛋白（Ig）是从健康人血 作者：王玉书 ，金吉子 ，关宏锏 【关键词】 免疫球蛋白类;作用机制;免疫调节 免疫球蛋白（Ig）是从健康人血液中提取的血浆制品，含有正常人血浆中所有的特异性抗体成分，其中主要是IgG及少许的IgA，IgM.Ig的应用始于原发性和获得性免疫球蛋白缺乏症的替代治疗，后因发现它具有免疫调节功能而被广泛应用于治疗其他疾病，如各种细菌和病毒感染性疾病及自身免疫性疾病.WHO制定的Ig制剂的基本质量要求如下:1）具有完整的Fab片断和Fc部位功能的IgG单

2、体分子，至少含90%;2）抗体具有与献血人群相似的抗病毒抗原和抗细菌抗原的双重功能;3）存在IgG的4种亚类且含量正常;4）不含可激活补体的IgG多聚体和血管活性肽;5）生物半衰期正常;6）不传播肝炎病毒、HIV等疾病.大多数Ig制剂还含有IgA，可溶性CD4，CD8和HLA分子以及某些细胞因子，Ig的半衰期约为3周，Ig上的Fc段可与巨噬细胞、B细胞及其他细胞的Fc受体结合并进行信号传递.由于IgG来源于数目众多的供血者，因而含有各种不同的抗原结合部位，通过与T细胞受体的不同部位结合来调节T细胞功能. 1 免疫调节机制 1.1 封闭Fc受体 Nagata 1 在给予25例免疫性血小板减少性紫

3、癜（ITP）患者Ig后发现，所有患者血小板数迅速增多，但将IgG的Fab段输注给另外一些ITP患者，却未见血小板增多，因此认为Ig是通过Fc段阻断巨噬细胞上的Fc受体（FcR）而抑制巨噬细胞对抗体披覆的血小板的破坏和清除.Cormick等 2 在使用Ig治疗多发性系统性硬化症中又证实了Ig同样可封闭T细胞上的FcR.多发性系统性硬化症的发生是由于激活的T细胞表达细胞黏附因子如整合素和选择素，使之易于穿过内皮细胞通过血脑屏障而进入脑组织，引起一系列炎症反应，而Ig可封闭T细胞表面的FcR，通过对受体的调节阻止T细胞激活.Ig通过与免疫细胞表面的FcR结合，使FcR失去对前炎症刺激因子的反应，最终

4、阻断靶细胞的免疫激活，抑制免疫反应的发生. 1.2 调节炎症性细胞因子的合成和释放 体内外实验结果表明，Ig可调节细胞因子的生成.Wang等 3 报道，可抑制细菌脂多糖诱导的T细胞产生IL-2，IL-10，TNF，IFN-，还可抑制细菌脂多糖刺激下培养24h的淋巴细胞产生各种淋巴因子，但对单核细胞无效.IL-6是造血干细胞的激活剂，参与T和B细胞的分化，可使表达lL-6的单核细胞数目减少，但可使血浆中IL-6水平明显上升，提示Ig不仅可促进IL-6的表达，同时也可促进其释放.动物实验结果表明，Ig对某些细胞因子产生的调节是通过控制其转录水平而实现的，目前已被证实的受这种转录调节的细胞因子有IL

5、-6，TNF-，IL-1，IL-8.Ig与FcRs的作用还可导致细胞内第二信使环磷酸腺苷水平升高，从而激活环磷酸腺苷依赖的蛋白激酶的磷酸化，最终通过相应的信号传导途径调节细胞因子的产生.Ig中包含某些细胞因子的特异性中和抗体，其存在也可下调某些细胞因子的水平 4 . 1.3 抑制补体的激活 Ig可结合补体C 3b ，C 4b 片段，阻断其与靶细胞的结合.Forssman休克是以肺水肿和肺出血为主要表现的典型的补体介导的免疫病理反应，当给豚鼠注射兔抗Forssman血清后，豚鼠在几分钟后即死亡.若立即给予Forssman休克的豚鼠注射Ig，则75%的豚鼠可获存活 5 .给予皮肌炎患者注射Ig也可

6、发现其小血管内C 3b ，C 5b 的沉积明显减少，提示Ig对补体有抑制作用.目前Ig抑制补体的作用机制尚不清楚，有人认为Ig可抑制C 3 转化酶，阻止红细胞对C 4 的摄取. 1.4 促进内源性IgG的清除 内源性IgG水平的调节主要依赖于机体对其分解代谢的强弱.当体内IgG水平增高时，过多的IgG与保护性受体FcRn结合，使IgG的分解加强，从而维持IgG的水平.Xu等 6 认为，内皮细胞可表达IgG的保护性受体FcRn，在酸性环境中FcRn与IgG具有较强的亲和力，而在中性环境中二者亲和力明显下降.内皮细胞对IgG的摄取是通过液相的胞饮作用而使之进入细胞内的核内体，在核内体中（酸性）Fc

7、Rn与IgG紧密结合，但当核内体再次移至细胞表面时由于接触了中性的血浆环境而二者亲和力迅速下降，IgG被重新释放入血，保持血浆中IgG的动态平衡，而在核内体中未与FcRn结合的IgG则被转运至溶酶体内降解.FcRn也可结合外源性IgG，Ig的输入加大FcRn负荷，从而抑制与内源性IgG的结合，因此无 论是生理性的还是病理性的内源性IgG皆不与 FeRn结合而被转运至溶酶体被分解，从而清除体内的致病性IgG.Ig的这种清除作用已被广泛地应用于自身免疫性疾病的治疗. 1.5 中和自身抗体 自身免疫性疾病的发生是由于体内自身反应性B淋巴细胞产生大量的自身抗体作用于自身抗原，导致组织细胞的破坏.Ig含

8、有正常人体内的抗特异性自身抗体的抗体，可与自身抗体的可变区结合，从而减少与抗原的结合. 1.6 中和上层抗原 上层抗原是来源于微生物的抗原物质，例如葡萄球菌内毒素B（SEB），可激活T细胞，使其表达特异的T细胞受体V序列，并有较强的亲和力，同时SEB与型主要组织相容性抗原复合物分子的某些区域相结合.上层抗原在主要组织相容性抗原复合物分子和T细胞受体分子间架起桥梁而进一步促进T细胞激活，而Ig也可结合T细胞受体V序列，从而竞争性地抑制SEB与序列的结合，阻止T细胞受体与上层抗原的相互作用，最终抑制T细胞激活.上层抗原同样可激活单核/巨噬细胞系统，实验结果表明，SEB可激活巨噬细胞产生大量的细胞因

9、子，如IL-6，TNF，而Ig可通过其F（ab）2片段阻止这种激活作用 7 . 1.7 调节淋巴细胞和单核细胞的增殖与凋亡 Ig可抑制淋巴细胞的增殖，这种作用主要是通过干扰调控细胞生长和死亡的基因表达来实现.在体外，Ig可抑制细胞对植物血凝素、刀豆素A及美洲商陆有丝分裂原的促增殖反应.此外，Ig对细胞因子网络的调节也对淋巴细胞的增殖产生正调节作用，例如IL-4水平的下降可抑制Th0细胞向Th2的分化，而IL-2的存在可以诱导T细胞的增殖和分化.因此Ig在体内可通过上调IL-2水平，下调T细胞增殖来维持T细胞数目的稳定.此外，Ig中的其他成分，如可溶性CD 4 分子可通过抑制型人体白细胞抗原与膜

10、CD 4 分子的相互作用而干扰抗原的呈递，最终阻止T细胞的激活和扩增 8 . 1.8 其他作用 Ig可通过间接作用使神经髓鞘修复.在胶质细胞及其前体细胞的抗体介导性的补体损伤过程中起着保护作用，它是通过抗体联合介导的，而不影响补体激活过程.这种对炎症过程的抑制作用，可能是Ig发挥髓鞘修复作用的基础 9 .Ig具有脑组织的局部作用，对脑脊液有渗透性，因血管-神经屏障在神经根部及神经末端不完整，Ig可自由地在这些部位进入神经而发挥系统和局部的作用. 2 临床应用 Ig是机体免疫系统重要组成部分，在免疫调节和防御感染中起着重要作用.Ig的应用包括替代疗法（一般应用剂量为每月0.4g/kg）和大剂量疗

11、法（每月2g/kg），分别用于治疗不同疾病. 2.1 替代疗法 Ig可升高抗体缺乏或原发性免疫缺陷病患者IgG水平，降低急性感染发生率.Ig替代治疗低丙种球蛋白血症，可使体内IgG，IgM，IgA及球蛋白量均明显升高.Ig与抗生素联合治疗严重感染，疗效显著，亦可行大剂量间歇疗法，获得理想的疗效. 2.2 获得性免疫缺陷病 先天性获得性免疫缺陷综合征婴儿接受Ig后细菌感染和败血症发生率降低，细胞免疫功能增强，可提高存活率. 2.3 感染性疾病的辅助治疗 Ig具有调理素及特异性抗体作用，增加吞噬细胞杀菌能力，具有较强的抗菌及抗病毒作用，对B组溶血性链球菌、大肠杆菌、呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒、肝炎

12、病毒等感染引起的疾病有确切疗效，也可用于烧伤后预防绿脓杆菌感染. 2.4 自身免疫性疾病 Ig可用于治疗神经系统自身免疫性疾病，治疗格林-巴利综合征、多发性硬化、急性脊髓炎、系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎等，其次为皮肌炎、类风湿关节炎及系统性硬皮病.研究结果表明，大剂量Ig（每月2g/kg）对机体具有明显的免疫调节作用，已应用于多种自身免疫性疾病的治疗. 3 不良反应 Ig的不良反应发生率约为5%，大多发生在首 次输注时，常见的症状有恶心、头疼、寒战、皮疹和背痛，但反应大多轻微.发生不良反应的机制尚不清楚，可能与下列因素有关:1）IgG激活补体级联反应，随即释放过敏毒素及C3a，C5a;2）血管活

13、性蛋白酶，如前激肽释放酶激活剂或前激肽释放酶的释放;3）某些血管活性物质的释放，如单核细胞来源的IL-6，IL-10及由于组织损伤血小板聚集引起的血栓素 2 、前列环素E 2 、组织胺等. 【参考文献】 1 Nagata S.Apoptosis by death factorJ.Cell，1997，88:355.2 Cormick JK，Tripp TJ，Olmste SB，et al.Development of streptoccal pyrogentic exotoxin C vaccine toxoids that are protective in the rabbit model

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