骨髓增生异常综合症的诊断和治疗指南

1、骨髓增生异常综合症的诊断和骨髓增生异常综合症的诊断和治疗指南治疗指南 Multistep pathogenesis of MDS Pre MDS phase MDS initiation: enviromental, occupational or toxic exposure in genetically susceptible individuals Early MDS phase Immunologic response to damaged cells Late MDS phase Diminution of cell cycle control and genomic instabi

2、litydevelopment of secondary AML MDS-related AML发生MDS的易感性 某些遗传性疾病，如Fanconi贫血、型神经纤维瘤病，其家系中MDS/AML发生率明显高于一般人群 家族性血小板病伴发白血病（FPD/AML）家系中易发生MDS/AML，其易感位点已被定位于21q22，累及CBFA2（AML1）基因 7单体综合征（家族性MDS伴有7q异常）的7q异常不是本综合征的原发原因；其原发性易感位点是在目前尚无法检测的其他染色体部位 苯醌氧化还原酶（NQO1）在解毒苯代谢产物中有重要作用，编码此酶的NQO1基因有多态性。苯接触者如其NQO1基因为609（C

3、T）无功能型等位基因，则发生MDS/AML的危险性增高 Enviromental or occupational risk factor for progenitor-cell damageBenzene dose-related,constant exposure,recent exposure(10 years) dose-related cytogenetic abnormalities:5q-, 7q-,+8,+21,t(8;21)Pesticides odds ratoi 3.00Organic solvents exposure marginally associated with

4、 the risk(OR:1.99)Smoking risk increased with during and intensity of smoking(risk for“cecent” smoker; risk for RA and RARS; risk for chromosome 7 abnormalitiesCytogenetic abnormalities in MDS according to enviromental or occupational exposureOdds ratoi for all exposure higher among cytogenetically

5、abnormal(2.0) than normal(1.0)Type of exposure semi-metals(As) Inorganic dusts(asbestos,silica,fomica) metal(Cu,Ni,Sn,steel) Organics radiationRelationship of type of exposure to specific cytogenetics radiation, metal,organics chromsome 8 inorganic fumes chromosome 5 and 7Therapy-related myelodyspla

6、stic syndrome.acute myeloid leukemia peak latency preleukemia phase cytogenetic abnormalitiesAlkylating agents 5-10 Ys MDS -5/del5(5q) -7/del)7q) complexTopinhibitor 6 Ms-5Ys none t(11q23) t(21q22)Various agents 2-3 Ys none t(15;17) 5555岁但6565岁而一般状况好（ECOG 1-2ECOG 1-2）者进行患者与同胞的HLAHLA配型 MDSMDS的FABFAB分

7、型问题( (一) )RA的最低诊断标准标准中提出RA的形态学异常常仅限于红系，但形态学异常累及23系的RA相当常见，而且预后与仅累及红系的RA有所不同将无贫血的难治性血细胞减少也纳入RA无法解释其减少，而方案中无另外的相应亚型铁粒幼细胞性贫血是一组异质性疾病，不应都归入MDS Auer小体并不提示不良预后MDSMDS的FABFAB分型问题( (二) ) RAEB-t与原发性伴有三系发育异常的AML是否同一疾病 CMML是MDS还是骨髓增殖性疾病(MPD)增生低下性MDS是否为一独立亚型治疗相关性MDS与原发性MDS有所不同，方案中未包括前者伴有某些MPD特征的MDS应如何确定亚型等MDS的WH

8、O分型与FABFAB的主要不同( (一) )明确提出RA骨髓细胞发育异常仅限于红系增设RCMD,包括同时有粒系和(或)巨核系发育异常的RARS和RA将RAEB再分为两亚型:RAEB-和RAEB-增加5q-综合征亚型，特指那些原发性单纯del(5q)的难治性贫血将MDS和AML骨髓原始细胞的分界降低为0.20，取消了RAEB-t亚型MDS的WHO分型与FABFAB的主要不同( (二) )增加了“MDS,不能分类亚型” 将CMML归属为一个新的髓系疾病大类-骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病,并根据外周血和骨髓中原始细胞比例将其分为CMML-和CMML-在髓系白血病分型中将“急性髓系白血病和MDS,治疗

9、相关性（烷化剂相关性；拓扑异构酶相关性；其他类型）”单列MDS的WHO分型标准(一)分型 血象 骨髓象RA 贫血 仅有红系发育不良 原始细胞无或少见 原始细胞5% 环状铁粒幼细胞15% 原始细胞10% 原始细胞无或少见 原始细胞5% 无Auer小体 无Auer小体 单核细胞1109/L 环型铁粒幼细胞15% MDS的WHO分型标准(二)分型 血象 骨髓象RCMD-RS 同RCMD 环状铁粒幼细胞15% 余同RCMDRAEB-1 血细胞减少 一系或多系发育不良 原始细胞5% 原始细胞5-9% 单核细胞1109/L 无Auer小体 无Auer小体RAEB-2 血细胞减少 一系或多系发育不良 原始细

10、胞5-19% 原始细胞10-19% 单核细胞1109/L Auer小体+/- Auer小体+/-MDS的WHO分型标准(三) 分型 血象 骨髓象5q-综合征 贫血 巨核细胞数正常或增多,核低分叶 原始细胞5% 原始细胞5% 血小板数正常或增高 无Auer小体 单纯del(5q)MDS-U 细胞减少 粒系或巨核系一系发育不良(不能分类) 原始细胞无或少见 原始细胞5% 无Auer小体 无Auer小体Diagnostic categories of myelodysplastic and myeloproliferative disease in children Hasle A, et al.

11、Leukemia,2003,17:277-282Hasle A, et al. Leukemia,2003,17:277-282I.Myelodysplastic/myeloproliferative disease Juvenile myelomonocytic leukemia(JMML) Chronic myelomonocytic leukemia(CMML) (secondary only) BCR-ABL-nagative chronic myeloid leukemia (Ph- CML)Diagnostic categories of myelodysplastic and m

12、yeloproliferative disease in children Hasle A, et al. Leukemia,2003,17:277-282Hasle A, et al. Leukemia,2003,17:277-282II. Down syndrome(DS) diseaseTransient abnormal myelopoiesis(TAM)Myeloid leukemia of DSDiagnostic categories of myelodysplastic and myeloproliferative disease in children Hasle A, et

13、 al. Leukemia,2003,17:277-282Hasle A, et al. Leukemia,2003,17:277-282III. Myelodysplastic Syndrome(MDS) Refractory cytopenia(RC)(PB blast2% and BM blast5%) Refractory anemia with excess blasts(RAEB)(PB blast 2-19% or BM blasts 5-19%) RAEB in transformation(RAEB-T)(PB or BM blasts 20-30%)Minimal diag

14、nostic criteria for MDS Hasle A, et al. Leukemia,2003,17:277-282Hasle A, et al. Leukemia,2003,17:277-282At least two of the following: Sustained unexplained cytopenia (neutropenia, thrombocytopenia or anemia) At least bilineage morphologic myelodysplasia Acquired clonal cytogenetic abnormality in he

15、matopoietic cells Increased blasts( 5%)MDS的WHO分型问题与质疑( (一) ) RAEB-t具有与原发性AML不同的一些特征,如病程发展较缓慢;发育不良较明显; 原始细胞的生物学特征也与原发性AML不同(复合/高危染色体核型异常、早期干细胞表型、多药耐药基因高表达较常见)； 用标准的AML方案治疗疗效差等，因此将RAEB-t归属于AML是否合适？MDS的WHO分型问题与质疑( (二) ) WHO分型中没有给出一个MDS特别是RA的最低诊断标准，此外，尽管该标准规定发育不良的标准是10%，但对形态学无明确的标准 CMML是否应分为MDS-CMML和MPD

16、-CMML两型 WHO分型验证总结将RCMD和RCMD-RS单独列出及将RAEB分为RAEB-和RAEB-与确认出了更为一致性的疾病实体,更好地便于临床策略的个体化制定将RAEBt剔除从现有研究来看是合理的CMML的归属问题仍有争议 MDSRA的最低诊断标准仍待确定MDS的诊断“灰区（gray zone)”获得性无/低巨核细胞性血小板减少性紫癜增生低下性 MDS难治性血细胞减少仅根据外周血和骨髓中原始细胞比例、增生异常的类别和程度及环形铁粒幼细胞比例来进行分型诊断是否合理 7q-综合征、17p -综合征等是否也应单列MDS的国际预后积分系统（IPSS） 参数 分 值 0.5 1.0 1.5 2

17、.0骨髓原始细胞 0.05 0.050.10 - 0.110.20 0.210.3染色体核型* 好 中等 差 - 血细胞减少系列数* 0/1系 2/3系 - - -注* 好：正常, -Y, 5q-, 20q-;差：复合染色体异常（种异常）或号染色体异常；中等：其它异常。*血细胞减少标准：血红蛋白100g/L;中性粒细胞1.8109/L;血小板100109/L.危变评定：低危：分;中危: 0.5-1.0分;中危: 1.5-.0分; 高危：2.5分 IPSS的预后意义 病例 危度组 总数 低危 中危I 中危II 高危中位生存时间 816病例数（%） 267(33) 314(38) 176(22)

18、59(7)中位生存时间,年 5.7 3.5 1.2 0.425%患者转白时间 759病例数（%） 235(31) 295(39) 171(22) 58(8)中位转白时间,年 9.4 3.3 1.1 0.2Therapeutic choices of MDS To avoid any manipulation of hematopoisis and just rely upon supportive therapy To stimulate normal residual hematopoietic progenitors and/or improve the efficiency of the

19、 myelodysplastic hematopoiesis To eradicate the myelodysplastic clone and restore a normal hematopoiesisMDS治疗指南支持治疗红细胞输注和祛铁治疗 现今尚无确定是否需要红细胞输注的血红蛋白值界定值，主要根据贫血相关症状的临床判断，一般来说，当血红蛋白80g/L时应考虑红细胞输注当反复出现非溶血性发热性输血反应后应输少白细胞的红细胞当患者接受的铁超过5g(约25单位红细胞)而需继续红细胞输注患者应考虑采用祛铁治疗，祛铁胺,20-40mg/Kg,皮下输注12小时，或1g/d,皮下注射，5-7天/

20、周，至铁蛋白浓度1000ug/L,当铁蛋白浓度1109/L(推荐水平B)。有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗。 MDS治疗指南造血生长因子(一) 疗效较肯定的方案为重组人红细胞生成素( rHuEpo)粒细胞集落刺激因子（G-CSF）有贫血症状、不需或红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平200U/L的RA、RAEB患者应首先单独用rHuEpo，10000U/d, 连用6周，无效者可再用6周或加用G-CSF rHuEpo+ G-CSF可作为有贫血症状、红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平500U/L的RAS患者的首选治疗 MDS治疗指南造血生长因子(二)G-CSF用量按从75g/d150

21、g/d 300g/d每周递增，使白细胞计数维持在（610）109/L。有效患者，在达到最佳疗效后，G-CSF用量减为每周三次rHuEpo间隔4周调整一次用量，改为每周5-4-3天至维持最佳疗效的最低用量 MDS治疗指南免疫抑制剂治疗 需进行治疗的低危或中危患者，如果不适合进行化疗或造血干细胞移植，应接受一疗程ATG 或Cy-A治疗（推荐等级B B） ,特别是那些骨髓低增生或HLA-DRB1-15单倍体患者（推荐等级A A）。 MDS治疗指南小剂量单药化疗 已有充分的证据表明不要使用小剂量Ara-C治疗（推荐等级B）。高危（中危），特别是有克隆性染色体异常患者，年龄75岁但不适合SCT或AML样

22、化疗者，应接受一疗程decitabine或azacytidine（推荐等级B）。建议采用小剂量治疗方案（decitabine不要超过130mg/m2, azacytidine不要超过335mg/m2）（推荐等级C）。 MDS治疗指南AMLAML方案化疗 年龄6065岁 ，确诊后时间不长，PS良好，IPSS中危-和高危的MDS患者可选择强烈联合化疗（推荐等级A）属中危或高危组的年龄在55岁至65岁患者，如果体能状况好（ECOG 0-1）,也可以采用AML方案化疗（推荐等级D）。建议采用标准或大剂量Ara-C联合蒽环类或氟糖胞苷（fludarabine）方案（推荐等级B）。 MDS治疗指南allo

23、-HSCTallo-HSCT 年龄55岁的中危、中危或高危组患者建议采用HLA匹配的同胞供体allo-SCT（推荐等级B）。年龄40岁的中危、中危或高危组患者可以采用HLA匹配的无关供体allo-SCT（推荐等级D）。 SCT前是否进行化疗尚无统一意见。干细胞来源建议采用外周血干细胞（推荐等级B）。预处理方案建议采用马利兰/环磷酰胺方案且马利兰血浆浓度应达600-900ng/ml（推荐等级C）。MDS治疗指南auto-HSCTauto-HSCT AML样化疗后达完全缓解的患者如果无HLA匹配的同胞供体建议进行auto-SCT（推荐等级D）。建议采用清髓性预处理和外周血来源的造血干细胞（推荐等级

24、B）。 MDS治疗指南实验性治疗 13顺式维甲酸、全反式维甲酸、9顺式维甲酸、维生素D3、干扰素、维生素B6、维甲酸联合小剂量Ara-C治疗等均不推荐使用。氮杂胞苷（azacytidine）、5-氮-2-脱氧胞苷（5-aza-2-deoxycyti-dine, decitabine）、马法兰、拓扑替康（Topotecan）、反应停、磷酸氨基硫醇(amifostine) 、己酮可可碱(pentoxifilline)只能在严格设计的临床试验中使用。 MDS疗效判断标准改变疾病自然病史 完全缓解骨髓 重复检查骨髓示原始细胞0.05, 110110g/L (g/L (脱离输血及红细胞生成素治疗) )中

25、性粒细胞绝对数1.51.510109 9/ /L(L(脱离髓系刺激因子治疗) )血小板10010010109 9/ /L(L(脱离促血小板生成药物治疗) )原始细胞,0,0无发育异常形态学改变。MDS疗效判断标准改变疾病自然病史 部分缓解( (PR)PR) 其它条件均达到CRCR标准( (凡治疗前有异常者),),但骨髓原始细胞仅较治疗前减低50%50%或以上或转变为较治疗前更轻的FABFAB亚型 病情稳定 未获PRPR但至少2 2个月内病情无进展 MDS疗效判断标准改变疾病自然病史失败 治疗期间死亡或病情进展，表现为细胞减少加重、骨髓原始细胞%增高或进展为较治疗前更重的FAB亚型。 CR或PR

26、后复发 有下列一项或一项以上：骨髓原始细胞%回升至治疗前水平粒细胞或血小板数较达最佳疗效时下降50%或以上血红蛋白至少下降20g/L或依赖输血MDS疗效判断标准改变疾病自然病史病情进展原始细胞50%或以上，以至达到0.05或以上;原始细胞0.050.10的患者,原始细胞增加50%或以上，以至达到0.10或以上;原始细胞0.10 0.20的患者,原始细胞增加50%或以上以至达到0.20或以上;原始细胞0.200.30的患者,原始细胞增高增加50%或以上以至达到0.30或以上；下列一项或一项以上: 粒细胞或血小板数最佳疗效时计数下降50%或以上， 血红蛋白下降至少20g/L或依赖输血。 MDS疗效

27、判断标准改变疾病自然病史病情转化转化为AML生存和无进展生存MDS疗效判断标准细胞遗传学疗效 (用常规细胞遗传学技术需分析20个中期分裂象)显效原来有异常者无可检出的细胞遗传学异常轻效异常核型减少50%或以上。 MDS疗效判断标准血液学进步( (HI)HI) 红系(HI-E)显效 治疗前血红蛋白110g/L的患者治疗后升高 20g/L以上 依赖红细胞输注的患者治疗后脱离红细胞输注轻效 治疗前血红蛋白110g/L的患者治疗后升高 10-20g/L 依赖红细胞输的患者治疗后输注量减少50% MDS疗效判断标准血液学进步( (HI)HI)血小板(HI-P)显效 治疗前血小板数100109/L的患者治

28、疗后升 高30109/L或以上 依赖血小板输注的患者治疗后脱离血小板输注 而血小板计数保持稳定轻效 治疗前血小板计数10109/L 但30109/L MDS疗效判断标准血液学进步( (HI)HI)中性粒细胞(HI-N)显效 治疗前中性粒细胞绝对数(ANC)0.5109/L轻效 治疗前ANC1.5109/L的患者治疗后ANC较治疗前至少升高100%, 但绝对值增高0.5109/L MDS疗效判断标准血液学进步( (HI)HI)血液学进步后进展/复发下列一项或以上：粒细胞或血小板较达最佳疗效时下降50%或以上血红蛋白下降至少20g/L或依赖输血Enviromental or occupationa

29、l risk factor for progenitor-cell damageBenzene dose-related,constant exposure,recent exposure(10 years) dose-related cytogenetic abnormalities:5q-, 7q-,+8,+21,t(8;21)Pesticides odds ratoi 3.00Organic solvents exposure marginally associated with the risk(OR:1.99)Smoking risk increased with during an

30、d intensity of smoking(risk for“cecent” smoker; risk for RA and RARS; risk for chromosome 7 abnormalities免疫学异常 MDS患者的T细胞在体外抑制CFU-GM和CFU-E生长 MDS骨髓细胞与环孢霉素（CSA）共同孵育或去除其中T细胞可增加祖细胞集落产率 MDS患者体内T细胞处于激活状态 MDS患者的T 细胞受体链变区（TCRV）基因分析，显示明显偏颇性，只有其V基因库（V repertoire）中有限的几个基因 10%或更多的MDS患者并发免疫性疾病 某些MDS患者用免疫抑制剂（ATG，CSA）治疗有效 骨髓造血干、祖细胞体外培养 CFUGEMM、BFUE、CFUE、CFUGM、