九化学治疗药

1、会计学1九化学治疗药九化学治疗药 三环胺类三环胺类 金刚烷胺金刚烷胺 核苷类核苷类 利巴韦林、阿昔洛韦利巴韦林、阿昔洛韦 其它类其它类 膦甲酸钠膦甲酸钠PO-O-O-3Na+O第1页/共74页金刚烷胺类金刚烷胺类 v金刚烷胺金刚烷胺为一种对称的为一种对称的三环状胺三环状胺，它可抑制病毒，它可抑制病毒颗粒颗粒穿入宿主穿入宿主细胞，也可以抑制病毒细胞，也可以抑制病毒早期复制早期复制和和阻断病毒的阻断病毒的脱壳脱壳及及核酸宿主细胞核酸宿主细胞的侵入的侵入 。NH2NH2H金刚烷胺Amantadine金刚烷乙胺Rimantadine第2页/共74页Amantadine HydrochlorideAma

2、ntadine Hydrochloride三环三环3.3.1.13.3.1.13,73,7 癸烷癸烷-1-1-胺盐酸盐胺盐酸盐Tricyclo3.3.1.13,7decan-1-amine hydrochlorideTricyclo3.3.1.13,7decan-1-amine hydrochloride第3页/共74页饱和的三环葵饱和的三环葵烷烷刚性笼状结构刚性笼状结构金刚烷胺盐酸盐金刚烷胺盐酸盐第4页/共74页 48hr48hr内对内对A A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效 对对B B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效型流感病毒引起的呼吸道感染则无效 对称

3、的三环状胺对称的三环状胺 - -可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 - -也可以抑制病毒早期复制也可以抑制病毒早期复制 - -阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入第5页/共74页 有效预防和治疗所有有效预防和治疗所有A A型流感毒株。型流感毒株。 对德国水瘟病毒、对德国水瘟病毒、B B型流感病毒、一般流感病毒、型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些呼吸合胞体病毒和某些RNARNA病毒具有一定的活性。病毒具有一定的活性。 - -在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型A A流感病毒也有抑制作用。流感

4、病毒也有抑制作用。 口服吸收很好口服吸收很好 可通过血脑屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中可通过血脑屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中 t t1/21/2为为151520hr20hr 约约90%90%的药物以原型从肾排泄，主要从肾小管排泄的药物以原型从肾排泄，主要从肾小管排泄 尚无金刚烷胺的代谢产物的报道尚无金刚烷胺的代谢产物的报道第6页/共74页NNNH2NOOHOOHOH43211Ribavirin1-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H-1，2，4-三三氮唑氮唑-3-羧酰胺羧酰胺1- 1-D-ribofuranosyl- 1-D-ribofuranosyl- 1H H-1,2,4-triazo

5、le-3-carboxamide-1,2,4-triazole-3-carboxamide三氮唑核苷，病毒唑三氮唑核苷，病毒唑第7页/共74页v利巴韦林利巴韦林（Ribavirin）于）于1972年由美国加州核酸研究所年由美国加州核酸研究所首先报道。该研究所首先报道。该研究所J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗等人发现核糖核苷抗生素生素吡唑呋喃菌素吡唑呋喃菌素、间型霉素间型霉素和和焦土霉素焦土霉素除了有抗菌活除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其性外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活抗病毒活性性不高或抗病毒谱很窄。不高或抗病毒谱很窄。 吡唑呋喃菌素吡唑呋喃菌素间

6、型霉素间型霉素焦土霉素焦土霉素第8页/共74页在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物 。vRibavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、酶、DNA多聚酶、流感病毒多聚酶、

7、流感病毒RNA聚合酶和聚合酶和m RNA 鸟苷转鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。X-射线晶射线晶体衍射也表明，体衍射也表明，Ribavirin的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。相似。第9页/共74页 广谱抗病毒药广谱抗病毒药 用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等 也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染 静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 对流行性出血热有效

8、对流行性出血热有效 体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNAmRNA 也可抑制免疫缺陷病毒（也可抑制免疫缺陷病毒（HIVHIV），感染者出现），感染者出现艾滋病前期临床症状艾滋病前期临床症状第10页/共74页氨甲酰基替换成脒氨甲酰基替换成脒基、硫代氨甲酰基基、硫代氨甲酰基等均保留抗病毒活等均保留抗病毒活性，体内毒性降低性，体内毒性降低5-磷酸酯、磷酸酯、3，5-环磷环磷酸酯、酸酯、2，3，5-三乙三乙酸酯也有一定的抗病毒酸酯也有一定的抗病毒活性活性核糖基进行取代修饰或核糖基进行取代修饰或替换成其它糖基，抗病替换成其它糖基，抗病毒活性降低或丧失毒活性降低或丧失

9、将将1，2，4-三氮唑变成三氮唑变成1，2，3-三氮唑，或对三氮唑，或对三氮唑环进行取代，抗三氮唑环进行取代，抗病毒活性均降低或丧失病毒活性均降低或丧失22334455第11页/共74页Ribavirin的合成的合成 乙酰化乙酰化2，3，4，5-O-四乙酰四乙酰-D-呋喃核糖呋喃核糖4 43 32 21 11 14 45 52 23 31 13 32 25 54 44 43 31 12 2酸催化缩合酸催化缩合双（对硝基苯基）磷酸酯双（对硝基苯基）磷酸酯氨解氨解4 43 32 21 15 54 42 23 31-（3，4，5-O-三三乙酰基乙酰基-D-呋喃核呋喃核糖基）糖基）-1，2，4-三三氮

10、唑氮唑-3-甲酰胺甲酰胺1-（3,4,5-O-三乙三乙酰基酰基-D- 呋喃核呋喃核糖基）糖基）-1,2,4-三氮三氮唑唑-3-甲酸酯甲酸酯利巴韦林利巴韦林第12页/共74页3.齐多夫定齐多夫定HNNOOON3HO3-3-叠氮叠氮-3-3-脱氧胸腺嘧啶脱氧胸腺嘧啶ZidovudineZidovudine又名叠氮胸苷又名叠氮胸苷 缩写缩写AZT商品名：克度；立妥威商品名：克度；立妥威3-Azido-3-deoxythymidine3-Azido-3-deoxythymidine第13页/共74页v齐多夫定（齐多夫定（Zidovudine）1964年首次合年首次合成。曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗

11、成。曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。鼠逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。疱疹病毒复制的研究。1984年发现其对人年发现其对人免疫缺陷病毒（免疫缺陷病毒（Human Immuno-Deficiency Virus，HIV）有抑制作用。）有抑制作用。1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市。市。 第14页/共74页 Zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用。）才能发挥作用。AZTTP是是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制逆转录酶底

12、物的竞争性抑制剂。由于其结构剂。由于其结构3-位为叠氮基，当它们结合位为叠氮基，当它们结合到病毒到病毒DNA链的链的3末端时，不能再进行末端时，不能再进行5-3磷酸二酯键的结合，终止了病毒磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNA链的延链的延长。长。AZTTP对对HIV-1逆转录酶的亲和力比细逆转录酶的亲和力比细胞胞DNA聚合酶强聚合酶强100倍，故其抗病毒作用有倍，故其抗病毒作用有高度选择性。高度选择性。 第15页/共74页第16页/共74页HNNOOON3HO2、3位去氧活性增加胸腺嘧啶(T)用腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)取代仍有活性，用尿嘧啶(U)取代无活性糖的构型与药物产生耐受性的

13、速率有关酯化、醚化后活性降低或消失，NH2、F取代后活性保持取代基活性FNH2HN3，硫、磺酰基取代形成醚键或氧桥活性大为降低第17页/共74页Zidovudine的合成的合成 MeOH / NaOMeDEAD / Ph3P4-MeOC6H4CO2HNaN3 / DMFHNNOOOOHHOHNNOOON3OOOHNNOOON3HOHNNOOOOOO第18页/共74页4.阿昔洛韦阿昔洛韦HNNNNH2NOOHO2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-62-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl

14、-6H-H-purin-6-onepurin-6-oneAcyclovirAcyclovir9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤羟乙氧基甲基）鸟嘌呤第19页/共74页Acyclovir的作用机制的作用机制v三个阶段：在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化三个阶段：在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的为活性的Acyclovir单磷酸酯。与正常细胞的底物单磷酸酯。与正常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。Acyclovir三磷酸酯的浓度比细胞内三磷酸酯的浓度比细胞内DNA聚合酶浓度低许多时聚合酶浓度低许多时，就能完全抑制病毒的，就能完全抑制病毒的DNA聚合酶。在疱疹病

15、毒聚合酶。在疱疹病毒感染细胞内，由于优先吸收感染细胞内，由于优先吸收Acyclovir比正常细胞比正常细胞快快。 第20页/共74页Acyclovir 的代谢的代谢HNNNNH2NOOHOHNNNNH2NOOHOOHNNNNH2NOOHOOH第21页/共74页Acyclovir的合成的合成 NNNNHH2NOHNNNNHH2NOSi(CH3)3HNNNNH2NOOOOHNNNNH2NOOHO(CH3)3SiCl1. XCH2OCH2CH2OCOCH32. CH3CH2OH水解第22页/共74页开环的核苷类抗病毒药物开环的核苷类抗病毒药物 更昔洛韦更昔洛韦喷昔洛韦喷昔洛韦法昔洛韦法昔洛韦西多福韦

16、西多福韦万乃洛韦（缬昔洛韦）万乃洛韦（缬昔洛韦）第23页/共74页HIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂NHNONHONOHNHHOHNH2O 沙喹那韦 Saquinavir NNNOHOHNOHONH 茚地那韦 Indinavir ONSNHOHOHNONHSONN 利托那韦 Ritonavir NHOSHONHHNOHO 奈非那韦 Nelfinavir 第24页/共74页Antiparasitic DrugsAntiparasitic Drugsl 抗肠虫药抗肠虫药l 抗血吸虫药抗血吸虫药l 抗虐原虫药抗虐原虫药第25页/共74页 作用于肠寄生虫作用于肠寄生虫 - -蛔虫、钩虫、绦虫等蛔虫、钩虫、

17、绦虫等将其杀死或驱出体外的药物将其杀死或驱出体外的药物 对肠寄生虫高度的选择性对肠寄生虫高度的选择性 - -人体吸收极少，毒性低，对胃肠道粘膜的刺激性小人体吸收极少，毒性低，对胃肠道粘膜的刺激性小 哌嗪类哌嗪类 咪唑类咪唑类 嘧啶类嘧啶类 三萜类三萜类 酚类酚类第26页/共74页AlbendazoleAlbendazole （5-5-丙硫基）丙硫基）-1-1H H- -苯并咪唑苯并咪唑-2-2-基基 氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯2又称又称阿苯达阿苯达唑唑丙硫达丙硫达唑唑丙硫咪丙硫咪唑唑抗蠕敏抗蠕敏扑尔虫扑尔虫肠虫清肠虫清(5-Propylthio)-1H-benzimidazol-2-ylcarb

18、amic acid methyl ester(5-Propylthio)-1H-benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester第27页/共74页vAlbendazole是对四咪唑衍生物的研究后所得的是对四咪唑衍生物的研究后所得的驱虫药。四咪唑的左旋体为左旋咪唑（驱虫药。四咪唑的左旋体为左旋咪唑（Levamizole）为一种广谱的驱肠虫药。实验证明）为一种广谱的驱肠虫药。实验证明此药可选择地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶，此药可选择地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶，使延胡素酸不能还原为琥珀酸，从而影响虫体肌使延胡素酸不能还原为琥珀酸，从而影响虫体肌肉的无氧代谢

19、，减少能量的产生。虫体肌肉麻痹肉的无氧代谢，减少能量的产生。虫体肌肉麻痹后，虫随粪便排出体外，其活性为混旋体的后，虫随粪便排出体外，其活性为混旋体的12倍，但毒性及副作用较低，另外，左旋咪唑也是倍，但毒性及副作用较低，另外，左旋咪唑也是一种免疫调节剂，可使细胞免疫力较低者得到提一种免疫调节剂，可使细胞免疫力较低者得到提高。高。第28页/共74页v保留四咪唑分子中的咪唑环，将氢化噻唑环打开保留四咪唑分子中的咪唑环，将氢化噻唑环打开，得到阿苯达唑、甲苯达唑（，得到阿苯达唑、甲苯达唑（Mebendazole）奥）奥苯达唑（苯达唑（Oxibendazole）等广谱驱肠虫药）等广谱驱肠虫药 。NSN 左

20、旋咪唑 Levamizole NNHNHOOO 甲苯达唑 Mebendazole NNHNHOOO 奥苯达唑 Oxibendazole NNHNHOOS 阿苯达唑 Albendazole 第29页/共74页丙巯基丙巯基苯并咪唑苯并咪唑胍基胍基 孕妇禁用孕妇禁用治疗剂量有致畸作用和胚胎毒性治疗剂量有致畸作用和胚胎毒性第30页/共74页农药多菌灵农药多菌灵硫氰酸钠硫氰酸钠5-硫氰基苯并咪唑硫氰基苯并咪唑-2-氨氨基甲酸甲酯基甲酸甲酯5 52 25 52 2水解水解5-巯基苯并咪唑巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯阿苯达唑阿苯达唑第31页/共74页 是全世界流行最广，危害人民健康最严重的寄生

21、虫病是全世界流行最广，危害人民健康最严重的寄生虫病 血吸虫分类血吸虫分类 我国流行的由日本血吸虫引起我国流行的由日本血吸虫引起曼氏血吸虫曼氏血吸虫埃及血吸虫埃及血吸虫日本血吸虫日本血吸虫第32页/共74页锑剂锑剂非锑剂非锑剂毒性较大，现已较少使用毒性较大，现已较少使用吡喹酮吡喹酮硝硫氰胺硝硫氰胺硝硫氰酯硝硫氰酯第33页/共74页PraziquantelPraziquantel2-2-环己基甲酰基环己基甲酰基-1-1，2 2，3 3，6 6，7 7，11b-11b-六氢六氢-4-4HH- -吡嗪吡嗪并并22，1-a1-a异喹啉异喹啉-4-4-酮酮2-(Cyclohexylcarbonyl)-1,

22、2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino2,1-aisoquinolin-4-one2-(Cyclohexylcarbonyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino2,1-aisoquinolin-4-one第34页/共74页 广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有杀灭作用广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有杀灭作用- -低浓度时低浓度时(5g/ml)(5g/ml)，可刺激血吸虫使其活性增，可刺激血吸虫使其活性增加加较高浓度时较高浓度时(5mg/ml)(5mg/ml)，虫体即孪缩，虫体即孪缩 疗效高、疗程短、代谢快、毒性低疗效高、疗程短、代谢快、

23、毒性低 对虫的糖代谢有明显的抑制作用对虫的糖代谢有明显的抑制作用- -影响虫对葡萄糖的摄入影响虫对葡萄糖的摄入 - -促进虫体内糖原的分解，使糖原明显减少或消促进虫体内糖原的分解，使糖原明显减少或消失失第35页/共74页硝硫氰胺硝硫氰胺硝硫氰酯硝硫氰酯第36页/共74页抗疟药抗疟药 v疟原虫的生命周期和抗疟药物的作用环节疟原虫的生命周期和抗疟药物的作用环节唾液腺子孢子胃蚊肝裂殖子配子体滋养体红细胞滋养体红细胞裂殖子人体再感染繁殖阶段细胞破裂症状阶段前红细胞期（非症状阶段）子孢子成熟昆虫咬第37页/共74页疟疾的预防和治疗药物疟疾的预防和治疗药物 v喹啉类喹啉类v青蒿素类青蒿素类v嘧啶类嘧啶类

24、第38页/共74页喹啉类抗疟药物喹啉类抗疟药物 v4-喹啉甲醇类v4-氨基喹啉类v8-氨基喹啉类 喹啉类抗疟药物历史悠久、种类较多，在抗疟药物喹啉类抗疟药物历史悠久、种类较多，在抗疟药物中举足轻重。按其结构可将喹啉类抗疟药分类为：中举足轻重。按其结构可将喹啉类抗疟药分类为：第39页/共74页v4-喹啉甲醇类：此类药物的代表药物为奎宁，是一喹啉甲醇类：此类药物的代表药物为奎宁，是一种生物碱，早在种生物碱，早在17世纪就知道金鸡纳树皮可以治疗世纪就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，发热和疟疾，1820年从金鸡纳树皮中提取得到了奎年从金鸡纳树皮中提取得到了奎宁。它对红细胞内期的疟原虫有较强的杀灭作用

25、，宁。它对红细胞内期的疟原虫有较强的杀灭作用，可控制疟疾的症状。奎宁在体内的代谢主要发生在可控制疟疾的症状。奎宁在体内的代谢主要发生在喹啉环的喹啉环的2位，其代谢物抗疟作用很小因此，将此位位，其代谢物抗疟作用很小因此，将此位置封闭，得到能杀死裂殖体的高效抗疟药物甲氟喹置封闭，得到能杀死裂殖体的高效抗疟药物甲氟喹，该药有两个手性中心，但四个光学异构体活性均，该药有两个手性中心，但四个光学异构体活性均相同，因此临床上使用外消旋体。主要用于对氯喹相同，因此临床上使用外消旋体。主要用于对氯喹和对多种药物耐药的疟疾的预防和治疗和对多种药物耐药的疟疾的预防和治疗 。 第40页/共74页v4-喹啉甲醇类抗疟

26、药还包括用其他稠环代替喹啉喹啉甲醇类抗疟药还包括用其他稠环代替喹啉环而得到的本芴醇和卤泛群，两者都可用于对呈环而得到的本芴醇和卤泛群，两者都可用于对呈耐药性的疟原虫感染。耐药性的疟原虫感染。 NHOCF3CF3HNHMefloquine HO NClCl3CCH3CH3F Lumefantrine NClClClHOCH3CH3 Lumefantrine 第41页/共74页QuinineQuinine- -甲氧基甲氧基-（5-5-乙烯基乙烯基-2-2-奎宁环基）奎宁环基）-4-4-羟甲基喹啉羟甲基喹啉6-Methoxy-(5-vinyl-2-quiniclidinyl)-4-quinoline

27、 methanol6-Methoxy-(5-vinyl-2-quiniclidinyl)-4-quinoline methanol第42页/共74页18201820年从金鸡纳树皮中提取得到年从金鸡纳树皮中提取得到第43页/共74页第44页/共74页 两部分组成两部分组成 - -喹啉及通过醇与哌啶双环相连喹啉及通过醇与哌啶双环相连 四个手性碳四个手性碳 -C-3-C-3、C-4C-4、C-8C-8、C-9C-9第45页/共74页奎宁代谢奎宁代谢NHHH2CNHO3COCYP3A4CYP3A4NHOH3COOHNHHH2CNHOH3COOHNHHH2COHHv将奎宁的仲醇基与氯甲酸乙酯反应，生成奎

28、宁碳酸乙酯，此将奎宁的仲醇基与氯甲酸乙酯反应，生成奎宁碳酸乙酯，此药为奎宁的前药，称为优喹宁药为奎宁的前药，称为优喹宁(Euquinine)，又称无味喹宁，又称无味喹宁。其不再具有奎宁的苦味，但仍保留抗疟作用，口服后在消。其不再具有奎宁的苦味，但仍保留抗疟作用，口服后在消化道内水解转化为奎宁化道内水解转化为奎宁 。第46页/共74页NNOH3COOOH3CHHH2CNNHOH3COHHH2C体内水解v奎宁和奎尼丁都是低治疗指数和容易引起中毒的药物。这种奎宁和奎尼丁都是低治疗指数和容易引起中毒的药物。这种毒性反应称为金鸡纳反应，主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、毒性反应称为金鸡纳反应，主要表现为恶心、

29、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋。低血糖是使头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋。低血糖是使用金鸡纳生物碱后易发生的另一个较为严重的症状，其原因用金鸡纳生物碱后易发生的另一个较为严重的症状，其原因为金鸡纳生物碱能刺激胰腺释放胰岛素为金鸡纳生物碱能刺激胰腺释放胰岛素 。第47页/共74页4-氨基喹啉类氨基喹啉类 v将将4-氨基喹啉引入碱性侧链所得的衍生物对裂殖原虫具明显氨基喹啉引入碱性侧链所得的衍生物对裂殖原虫具明显的速效杀虫作用，其中最为突出的为氯喹。虽然在世界上多的速效杀虫作用，其中最为突出的为氯喹。虽然在世界上多数地区已经出现了对氯喹呈耐药性的恶性疟原虫，但至今对数

30、地区已经出现了对氯喹呈耐药性的恶性疟原虫，但至今对三日疟原虫和卵形疟原虫都十分有效，对间日疟原虫，也保三日疟原虫和卵形疟原虫都十分有效，对间日疟原虫，也保持了较高的治疗价值。将氯喹的持了较高的治疗价值。将氯喹的1-甲基甲基-4-二乙氨基丁氨基二乙氨基丁氨基侧键改成取代氨酚侧链，得到咯萘啶，它能有效杀灭裂殖体侧键改成取代氨酚侧链，得到咯萘啶，它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显著并且对对氯喹呈耐药性的疟原虫的感染有效，抗疟疗效显著并且对对氯喹呈耐药性的疟原虫的感染有效 。第48页/共74页v氯喹的另一个衍生物为哌喹氯喹的另一个衍生物为哌喹(Piperaquine)，其，其抗疟作用与抗疟作用与Chlor

31、oquine类似，经口服吸收后，类似，经口服吸收后，先贮存于肝脏，再缓慢地释放进入血液，故作用先贮存于肝脏，再缓慢地释放进入血液，故作用时间比时间比Chloroquine更为持久，临床上常用于疟更为持久，临床上常用于疟疾症状的抑制性预防。将疾症状的抑制性预防。将Chloroquine分子侧链分子侧链乙氨基中氮上的乙基以羟乙基取代后可得到羟基乙氨基中氮上的乙基以羟乙基取代后可得到羟基氯喹氯喹(Hydroxychloroquine),也具有较好的抗疟也具有较好的抗疟作用。作用。Chloroquine及及Hydroxychloroquine也也可用于治疗风湿性疾病可用于治疗风湿性疾病 。第49页/共

32、74页NHNNClCH3CH3CH3NNNNHNOCH3OHClNHNNClCH3CH3OHNClNNNNNClChloroquine Malaridine Hydroxychloroquine Piperaquine 第50页/共74页Chloroquine phosphateChloroquine phosphateN N4 4- -（7-7-氯氯-4-4-喹啉基）喹啉基）-N-N1 1，N N1 1- -二乙基二乙基-1-1，4-4-戊二胺二磷酸盐戊二胺二磷酸盐N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4-pentanediamine diph

33、osphateN4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4-pentanediamine diphosphate第51页/共74页氯喹的合成氯喹的合成NHNNClCH3CH3CH3NClClH2NNCH3CH3CH3+C6H5OH50H3PO4C2H5OHH3PO4NHNNClCH3CH3CH32第52页/共74页v8-氨基喹啉类：在第二次世界大战期间，金鸡纳树皮的氨基喹啉类：在第二次世界大战期间，金鸡纳树皮的供应受到干扰，故开展了对喹啉类衍生物抗疟作用的各供应受到干扰，故开展了对喹啉类衍生物抗疟作用的各种研究，在种研究，在8-氨基喹啉衍生物中，伯氨

34、喹氨基喹啉衍生物中，伯氨喹(Primaquine)较为突出，能杀灭人体血液中各型疟原虫的配子体，并较为突出，能杀灭人体血液中各型疟原虫的配子体，并对良性疟及红细胞外期的裂殖子也有较强的杀灭作用，对良性疟及红细胞外期的裂殖子也有较强的杀灭作用，故作为防止疟疾复发和传播的首选药物。故作为防止疟疾复发和传播的首选药物。HNOCH3NCH3NH2第53页/共74页（二）青蒿素类抗疟药物（二）青蒿素类抗疟药物v青蒿素青蒿素(Artemisinin)为我国科学家在为我国科学家在1971年首次年首次从菊科植物黄花蒿从菊科植物黄花蒿(Aremisia annua Linn)中分离中分离提取的具有过氧键的倍半萜

35、内酯新结构类型的抗提取的具有过氧键的倍半萜内酯新结构类型的抗疟药物，对疟原虫红细胞内型裂殖体有高度的杀疟药物，对疟原虫红细胞内型裂殖体有高度的杀灭作用，对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同样灭作用，对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速的抗疟作用，是目前用于临床的各具高效、迅速的抗疟作用，是目前用于临床的各种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点、溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点 。第54页/共74页v因此，以其为先导化合物相继合成或半合成了大量的衍因此，以其为先导化合物相继合成或半合成了大量的衍生物。其中将

36、生物。其中将C-10羰基还原得到的双氢青蒿素，抗疟作羰基还原得到的双氢青蒿素，抗疟作用比用比Artemisinin强一倍，它也是强一倍，它也是Artemisinin在体内的在体内的还原代谢物还原代谢物 。OOOOH3COCH3HHHHCH3109753 1OOOOH3CCH3HHHHCH3OHOOOOH3CCH3HHHHCH3OCH3 Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether 第55页/共74页v双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚、蒿乙醚，其构型均为双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚、蒿乙醚，其构型均为-构型。构型。Artemether与与Artemisinin的

37、抗疟作用方式相的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比的作用比Artemisinin高。为解决高。为解决Artemisinin水溶性低水溶性低的缺点，将的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后得进行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯，为的琥珀酸酯称为青蒿琥酯，为-构型，作用构型，作用强度与强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与作

38、用强度与Chloroquine相当，但起效快，适用于抢救相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性酸衍生物都具有抗疟活性 。第56页/共74页OOOOH3CCH3HHHHCH3OCH3OOOOH3CCH3HHHHCH3OOHOO Arteether Artesunat 第57页/共74页33R R,5,5S S,6,6R R,8,8S S,9,9R R,12,12S S,12,12R R 八氢八氢-3-3，6 6，9-9-三甲基三甲基-3-3，12-12-桥氧桥氧-12-12H H- -吡喃吡

39、喃44，3-j-1,2-3-j-1,2-苯并二塞平苯并二塞平-10-10（3 3HH）- -酮酮ArtemisiniArtemisinin n4210(3R,5S,6R,8S,9R,12S,12R)-Octahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-(3R,5S,6R,8S,9R,12S,12R)-Octahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano4,3-j-1,2-benzodioxepin-10(3H)-Oneepoxy-12H-pyrano4,3-j-1,2-benzodioxepin-10(3H)-One第58页/共74页 内过氧

40、化物内过氧化物对活性存在是必需的对活性存在是必需的 脱氧青蒿素脱氧青蒿素完全失去完全失去抗疟活性抗疟活性 活性存在归于活性存在归于 - -内过氧化桥内过氧化桥- -缩酮缩酮- -乙缩醛乙缩醛- -内酯的结构以及在内酯的结构以及在1 1，2 2，4-4-三氧杂环己烷的三氧杂环己烷的5 5位氧原子的存在。位氧原子的存在。第59页/共74页 1010位羰基位羰基对于保持抗虐活性并不是至关重要的，可被还原对于保持抗虐活性并不是至关重要的，可被还原为羟基及进一步烃化。为羟基及进一步烃化。 9 9位取代基及其立体构型位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，由于对活性有较大的影响，由于对过氧对过氧化结构化结

41、构存在立体障碍，当存在立体障碍，当甲基由甲基由R R型转为型转为S S型型，则抗虐活性降，则抗虐活性降低；同样将低；同样将六元环变为七元环六元环变为七元环，由于构型改变，活性也降低，由于构型改变，活性也降低。 疏水基团疏水基团的存在和的存在和过氧化结构过氧化结构的位置的位置对其活性对其活性至关重要。至关重要。在其分子中引入在其分子中引入亲水性基团亲水性基团并使其极性增大，则导致抗虐活并使其极性增大，则导致抗虐活性减小。在很多性减小。在很多ArtemisinArtemisin衍生物中，都可以看到为保持和增衍生物中，都可以看到为保持和增加抗虐活性，一定的加抗虐活性，一定的亲脂性亲脂性是非常重要的。

42、是非常重要的。第60页/共74页（三）嘧啶类抗疟药物（三）嘧啶类抗疟药物v利用疟原虫不能利用环境中的叶酸和四氢叶酸，必利用疟原虫不能利用环境中的叶酸和四氢叶酸，必须自身合成叶酸并转变为四氢叶酸的特点，选择二须自身合成叶酸并转变为四氢叶酸的特点，选择二氢叶酸还原酶抑制剂作为抗疟药物，其代表药物为氢叶酸还原酶抑制剂作为抗疟药物，其代表药物为乙胺嘧啶乙胺嘧啶(Pyrimethamine)，由于对多数的疟原虫，由于对多数的疟原虫有较强的抑制作用，故临床上多作为预防药物。另有较强的抑制作用，故临床上多作为预防药物。另一个二氢叶酸还原酶抑制剂为硝喹一个二氢叶酸还原酶抑制剂为硝喹(Nitroquine)，同

43、样具有对疟疾的预防和治疗作用同样具有对疟疾的预防和治疗作用 。第61页/共74页ClClNNNNH2NH2NONNNH2NH2H3CClNitroquine Pyrimethamine 第62页/共74页化学命名化学命名化学稳性化学稳性结构特结构特征征 构效关系构效关系 体内代谢体内代谢 化学合成化学合成 第63页/共74页 掌握盐酸金刚烷胺、利巴韦林、阿昔洛韦的化掌握盐酸金刚烷胺、利巴韦林、阿昔洛韦的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途。熟悉抗病毒药物的分类和研究发展。熟悉途。熟悉抗病毒药物的分类和研究发展。熟悉利巴韦林的构效关系和核苷类逆转录

44、酶抑制剂利巴韦林的构效关系和核苷类逆转录酶抑制剂的作用机制及功效关系。了解阿昔洛韦的作用的作用机制及功效关系。了解阿昔洛韦的作用机制和机制和HIV蛋白酶抑制剂的概况。蛋白酶抑制剂的概况。第64页/共74页 熟悉咪唑类驱肠虫药的发展概况。掌握阿苯达熟悉咪唑类驱肠虫药的发展概况。掌握阿苯达唑、磷酸氯喹的化学名、结构、理化性质、体唑、磷酸氯喹的化学名、结构、理化性质、体内代谢及用途。熟悉抗虐药物的发展及对天然内代谢及用途。熟悉抗虐药物的发展及对天然产物的结构改造发现新药的过程。熟悉硫酸奎产物的结构改造发现新药的过程。熟悉硫酸奎宁、青蒿素的结构和作用特点。宁、青蒿素的结构和作用特点。第65页/共74页

45、在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物 。vRibavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、酶、DNA多聚酶、流感病毒多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和聚合酶和m RNA 鸟苷

46、转鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。X-射线晶射线晶体衍射也表明，体衍射也表明，Ribavirin的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。相似。第66页/共74页氨甲酰基替换成脒氨甲酰基替换成脒基、硫代氨甲酰基基、硫代氨甲酰基等均保留抗病毒活等均保留抗病毒活性，体内毒性降低性，体内毒性降低5-磷酸酯、磷酸酯、3，5-环磷环磷酸酯、酸酯、2，3，5-三乙三乙酸酯也有一定的抗病毒酸酯也有一定的抗病毒活性活性核糖基进行取代修饰或核糖基进行取代修饰或替换成其它糖基，抗病替换成其它糖基，抗病毒活性降低或丧失毒活性降低或丧失将将1，2，4-三氮唑变成三氮唑变成1，2，3-三氮唑，或对三氮唑，或对三氮唑环进行取代，抗三氮唑环进行取代，抗病毒活性均降低或丧失病毒活性均降低或丧失22334455第67页/共74页Acyclovir的作用机制的作用机制v三个阶段：在细胞内由病毒的胸苷激酶迅