丹酚酸B药理活性及药物动力学探究进展

1、丹酚酸b药理活性及药物动力学探究进展【摘要】目的：拓宽对丹酚酸b的研究视野以及提升对其的研究水平。方法查阅大量国内外文献，总结、提炼和阐明丹酚酸b的研究前景。结果：丹酚酸b具有显著的心脏、脑、 肝、肾保护作用及促进溃疡面愈合等药理活性。丹皮酚大鼠 灌胃体内药代动力学过程符合二室模型，配伍应用可使丹酚 酸b的auc降低，表观分布容积和清除率增加。结论：丹酚酸b作为有效中药分子用于开发治疗心血管疾病药物具有良好前景，探讨其分子中药组方的药理活性及其药代动力学特征, 对于创制分子中药，促进中药现代化具有重要意义。【关键词】丹酚酸药理活性；药物动力学；中药分子;分子中药；中医药【中图分类号】r392.

2、 5 文献标识码】b【文章编号】1007-8517(2009)24-0051-01pharmacological action and pharmacokinetics ofsalvianolic acidbhualil si-wang wangl bang-le zhang21 institute of materia medica, 2 department of pharmaceutics, school of pharmacy,the fourth military medical university,xi， an 710032,chinaabstract：objective to

3、enlargh the research sightand promote increasing the level of study on salvianolic acidb. methods the research prospect of salvianolie acidb were summarizedand clarifiedby reveiwing a vast amount of literature at home and abroad. resultssalvianolic acid b have protective effect inheart, brain, liver

4、,kidneyand other pharmacological activity. atwo-compartment model could describe the pharmacokinetics of salvianolic acid b in ra/tafter intrfteragastricadministration. the combination can decrease the auc value and increase the vd and cl ofsalvianolic acid b. conclusionsalvianolic acid b have a goo

5、d prospect ofdevelopmentfor cardiovascular diseaseas a active molecule of chinese medicinal materials (amcmm). study for the pharmacological action and pharmacokinetics of molecularmedicine(mm)produced with amcmm have the important instruction significanee fordiscovering andadvancingmodernizationoft

6、raditional chinese medicine(tcm).key words：salvianolic acidb,pharmacological action, pharmacokinetics, amcmm, mm, tcm0引言丹酚酸b(salvianolic acidb, sal b)系丹参的水溶性有 效成分，属酚酸类化合物，在丹参的功效作用中占有重要地 位。2005版中国药典已将其列为丹参及丹参中成药的药 效指标成分1。丹酚酸b为三分子丹参素与一分子咖啡酸 缩合而成，是一低聚体型化合物，分子式c36h36016,相对分 子量718. 59o丹酚酸b结构中含多个酚释基，具有较强抗

7、氧 化性，目前研究认为其是丹参水溶性物质中药理活性最强的 成分。1药理作用1. 1对心脏的保护作用内皮素(endothelin,et)是迄今 为止所知作用最强、作用时间持久的缩血管多肽，对心血管 系统有重要的调节作用2。当心肌缺血再灌注时，血液及缺 血组织中et含量明显升高。一氧化氮(n0)为血管内皮衍生 舒张因子(endothelium-derived relaxing factor,edrf), 生理量的no具有维持血管张力，参与信号传递，抑制血小板、 中性粒细胞黏附和聚集等功能。大量研究资料表明，心肌缺 血再灌注时冠脉血管内皮细胞n0与nos的合成和释放减少。 丹酚酸b能抑制血管内皮释放

8、et,增加nos活性和n0含量, 对缺血再灌注所造成的血管内皮功能紊乱具有调节作用。丹 酚酸b对血管扩张充血,心肌间质水肿及炎细胞浸润有一定 的改善作用，其作用机理可能与丹酚酸b对et和n0的调节 有关3。王晓斌4等观察了丹酚酸b对人脐静脉内皮细胞 (huvecs)氧化损伤的保护作用，并探讨了其对huvecs cd54 表达和中性粒细胞黏附率的影响，提出降低血管内皮细胞表 面细胞黏附分子表达和抑制中性粒细胞黏附的作用可能是 丹酚酸b抗心肌缺血再灌注损伤的作用机制之一。急性心肌梗死(ami)临床表现为持久的胸骨后剧烈疼 痛、血清心肌酶增高和心电图进行性改变，常并发心力衰竭、 心律失常及心源性休克

9、等。庞晓丽5等复制大鼠急性心肌 梗死动物模型，采用丹酚酸b进行干预，分别运用病理形态 学、免疫组织化学等方法探讨其在急性心肌梗死方面的作 用。研究发现，给予丹酚酸b治疗可以减少梗死区面积，增加 梗死区心室厚度，促进梗死周边区域血管再生，从而改善心 功能。近年的研究表明凋亡在心肌梗死的心肌损伤中发挥重 要作用。凋亡的心肌细胞大多位于梗死区边缘，会进一步导 致心肌梗死的恶化，并影响心肌梗死后左室重构和心衰的发 展6。张萌7等发现丹酚酸b可以降低bax.信号转导和 转录活化因子(stat-3)、白细胞介素-6 (il-6)的表达，从而 显著降低心肌细胞凋亡率，有效抑制心肌细胞凋亡，改善心 肌梗死后的

10、心脏状况。1.2对脑的保护作用急性脑缺血后恢复血液再灌注可 导致缺血性脑组织进一步受损，表现为神经细胞损害加重, 严重脑功能障碍，即所谓脑缺血再灌注损伤。自由基作用是 缺血再灌注损伤的发生机制之一。缺血期组织含氧量减少, 再灌注恢复了组织氧供应，同时提供了大量电子受体，通过 多种途径使氧自由基在短时间内爆发性增多。大量生成的自 由基不断扩展产生新自由基，形成连锁反应，并可与各种细 胞成分发生反应，造成细胞结构损伤和代谢功能障碍8。丹 酚酸b能减少缺血再灌注损伤大鼠脑组织中抗氧化酶的消耗, 相对增强其清除氧自由基的能力，同时减轻自由基对细胞的 损伤,从而降低脑组织的受损程度9。对大鼠局灶性脑缺血

11、 再灌注损伤后给予丹酚酸b干预治疗，并观察脑组织bcl-2 和bax蛋白表达的影响，发现丹酚酸b能上调bcl-2蛋白表 达以及下调bax蛋白表达，并恢复二者比值，这可能是丹酚酸 b防治缺血性脑血管疾病的重要机制10,11 o1.3对肝的保护作用 体外研究发现，丹酚酸b可以抑制 肝星状细胞的增殖及胶原生成12,并能抑制转化生长因子 b1在肝星状细胞中的信号转导13。临床研究显示，丹酚酸 b的抗肝纤维化效果与y干扰素的效果相似14。王晓玲15 等用3h标记的胸腺囉噪核昔(3h-tdr)掺入法和 mtt两种方法考察了丹酚酸b对体外培养的原代大鼠肝星状 细胞增殖的影响，发现丹酚酸b均可显著抑制细胞 3

12、h-tdr的掺入量和mtt的吸光度，表明丹酚酸b抑制 了肝星状细胞的增殖。western blot检测结果显示，丹酚酸 b可明显抑制代表细胞增殖整体水平的细胞增殖核抗原 (pcna)的表达，这一结果也表明丹酚酸b可抑制肝星状细胞 增殖。2. 4其他作用 基质金属蛋白酶家族（matrix metallo proteinases,mmps）是一类活性依赖于金属锌离子的蛋白酶, 它可以降解绝大多数细胞外基质成分。mmps水解蛋白质的特 性有利于刨伤愈合过程中坏死组织的清除以及细胞的迁移 16 o研究显示丹酚酸b可以抑制mmps的活性，改善慢性创 面高酶活性，从而治疗慢性皮肤溃疡17 o此外丹酚酸b还

13、 有减轻肾组织纤维化的作用，而这一作用与其能有效抑制炎 细胞浸润和tgf- 0 1过度表达,进一步阻抑肾小管上皮细胞 转分化有关18 o3药物动力学林立19等分别采用复方丹参制剂（双参通冠方）不同 配伍方式灌胃给药，溶剂沉淀法提取含药血浆中的酚酸类成 分，采用lc-ms-ms方法测定血药浓度,das软件对结果进行统 计分析，建立了检测大鼠血浆中丹酚酸b的分析方法,并探讨 了复方丹参制剂不同配伍给药后对丹酚酸b的影响，发现无 论是组分配伍给药还是单一组分给药，丹酚酸b的auc0-o°与 剂量呈正相关，其相关系数分别为0. 999、0. 968,其药代参数 呈现一级动力学特征。与单一组分给药相比，配伍应用可使 丹酚酸b的auc降低，表观分布容积和清除率增加。参考文献1 国家药典委员会编中国药典（2005年版一部）s.北京：化学工业出版社：522 yanagisawa m , kurihara h, kimura s, et al. a novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. nature,1988,3