遗传的分子基础（遗传学基础课件）

授课提纲第一节：基因的概述

概念；类别；一般特性；DNA结构。第二节：人类基因组DNA

单一序列；重复序列；多基因家族，假基因。第三节：基因的结构和功能基因的结构；基因的复制，基因表达。第四节：基因突变概念；特性；突变的结构；诱发突变的因素；突变的分子机制。

一、基因的概念：随着分子遗传学、分子生物学、生物化学领域的进展而不断完善。从遗传学角度看：基因是生物的遗传物质，是遗传的基本单位----突变单位、重组单位和功能单位。从分子生物学角度看：基因是负载着特定遗传信息的DNA分子片段，在一定条件下能够表达这种遗传信息，执行特定的生理功能。第一节基因的概述二、Gene类别依其功能分为：1、结构Gene---编码蛋白和酶分子结构；2、调控Gene---调节结构基因表达；3、转录而不翻译的Gene：

rDNAGene→rRNA→核仁形成区，核糖体组成。

tRNAGene→tRNA→转运氨基酸。三、基因的一般特性从分子水平看，基因有以下基本特性：

1、Gene自我复制------半保留复制

2、基因决定性状：

ProteinGene→mRNA→enzyme

淘汰

3、Gene突变生物进化保留遗传病四、DNA的结构DNA是一种双螺旋生物大分子。基本结构——核苷酸（nucleotide）

磷酸脱氧核糖碱基脱氧核苷碱基对：A=T,G≡C嘌呤Purines嘧啶Pyrimidines胸腺嘧啶Thymine,T胞嘧啶Cytosine,C鸟嘌呤Guanine,G腺嘌呤Adenine,ADNA为两条多核苷酸链相互逆向缠绕的双螺旋结构小沟大沟DNA的结构特征几生物学意义-1双螺旋结构---体现了遗传物质的稳定性。碱基互补原则（A＝T、

G≡C，%率相同），是DNA复制、转录和修复的分子基础。是分子杂交识别、DNA

复性的基础。DNA结构特征及生物学意义-2半保留复制---遗传物质准确传递的分子基础。DNA的4种碱基的排列顺序——遗传密码，-----储存遗传信息。43×109。双螺旋的沟，尤其是大沟为蛋白质分子结合的场所。授课提纲第一节：基因的概述

概念；类别；一般特性；DNA结构。第二节：人类基因组DNA

单一序列；重复序列；多基因家族，假基因。第三节：基因的结构和功能基因的结构；基因的复制，基因表达。第四节：基因突变概念；特性；突变的结构；诱发突变的因素；突变的分子机制。

第二节

人类基因组DNA

从信息学角度:人类基因组是单倍体细胞所代表的遗传信息.从细胞遗传学角度:是指人体细胞中24条染色体,即1~22号染色体和X,Y染色体.从分子遗传学角度：是指组成这些染色体的24个DNA分子（和MtDNA）的总合，3x109个核苷酸。

1.细胞核基因组人类基因组

2.线粒体基因组高度重复序列中度重复序列多基因家族拟基因

DNA存在的形式：根据基因组DNA的碱基排列顺序重复出现的程度不同单一序列(uniquesequence)重复序列(repetitivesequence)反向重复序列一、单一序列DNA单一序列DNA(uniquesequence)占60~65%，为单拷贝/单一序列，在基因组中只出现一次或很少几次，一般由800~1000bp组成，构成编码蛋白和酶的基因，称为结构基因（strcturegene）。人类基因组约含有3.5~4万个结构基因。其中一部分可以形成有几个或几十个拷贝的基因家族。单一序列常常被重复序列分割开来。二、重复序列DNA

重复序列(repetitivesequence）指在基因组中有多个拷贝的DNA序列，>30%，有些与染色体结构有关，如：端粒(TAAGGG)n，但大多数生物学功能有待研究。1.高度重复序列:(2~200bp,106~108,10-30%)

2.中度重复序列:

短分散元件(shortinterspersingelement,SINE)

长分散元件(Longinterspersingelement,LINE)3.反向重复序列:(invertedrepeatsequence)1.高度重复序列：卫星DNA(satelliteDNA)

是指DNA在氯化铯（CsCl）密度梯度离心中，当重复序列的GC与AT的比例有差异，GC的含量少于AT时，可在DNA主峰旁形成一个伴随峰，即卫星DNA。

小卫星(6-25bp，串联重复)

微卫星(2-6bp，串联重复)作用：构成染色体的着丝粒、端粒、Y染色体长臂上的异染色质区；高度重复序列不能转录，形成结构基因的间隔；参与维持染色体的结构，与减数分裂联会有关。短分散元件：Alu家族长分散元件：Kpn家族2.中度重复序列中度重复序列：由长度300bp～7000bp的序列重复而成，重复次数102~105。3.反向重复序列

反向重复序列(invetedrepeatsequence)是两个顺序相同的互补拷贝在同一条DNA链上反向排列而成的，两个互补拷贝可以形成链内碱基互补配对，形成十字状结构，这是两个互补序列之间有一段间隔序列所致。如果两个互补序列之间没有间隔，而是串联，称为回文结构（palindrome）占5%。长约300bp，间隔12kb功能：构成终止子，参与结构基因的调控。GTCCTGACCGTGTCAGGATCAGGACTGGCACAGTCCTAGTCCTGACGTCAGGATCAGGACTGCAGTCCTA反向重复序列回文序列多基因家族(multigenefamily)：由一个祖先基因经过重复和变异形成的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。由一个基因产生多次拷贝，具有几乎相同的顺序，成簇地排列在同一条染色体上，形成一个基因簇(genecluster)。它们同时发挥作用，合成某些蛋白质。一个多基因家族的不同成员成簇地分布在几条染色体上，成员间序列有所不同，编码一组关系密切的蛋白质。两种类型:三、多基因家族基因簇（Genecluster）

一个基因产生多次拷贝，顺序几乎相同，成簇地排列在一条染色体上，形成一个基因簇。同时发挥作用，合成某些蛋白。如人HLA系统，7个连锁基因座位分布于6p。

A—B—C—D—DR—DQ—DP

分布于几条不同的染色体上

一个多基因家族中不同成员成簇分布于几条不同的染色体上，编码一组关系密切的蛋白。如：α珠蛋白基因簇，5个相关基因，长800bp。16chr。

5’—ζ—ψζ—ψα1—α2—α1—3’β珠蛋白基因簇，6个相关基因，1700bp。11chr。

5‘—ε—Aγ/Gγ—ψβ1—δ--β—3‘授课提纲第一节：基因的概述

概念；类别；一般特性；DNA结构。第二节：人类基因组DNA

单一序列；重复序列；多基因家族，假基因。第三节：基因的结构和功能基因的结构；基因的复制，基因表达。第四节：基因突变概念；特性；突变的结构；诱发突变的因素；突变的分子机制。

exonintronTATAboxCAATboxGCboxAATAAA第三节、基因的结构特征和功能

enhancerTATAAATATHognessboxGT—AGlawGCboxGGCGGGCAATboxGGCAATCACT一、基因的结构1、外显子和内含子在结构基因中，编码序列称为外显子(exon)，表达多肽链部分。非编码序列称为内含子(Intron)，又称插入序列。β珠蛋白基因（1700bp）=3个外显子+2个内含子。DMD基因（2300kb）=79个外显子+78个内含子。（迄今认识的最大的基因）外显子和内含子真核生物内含子和外显子不是完全固定不变的，有时同一DNA链上的某一段DNA序列，当它作为编码某一多肽链的基因时是外显子，而作为编码另一多肽链时，则是内含子。这样，同一基因却可以转录两种或两种以上的mRNA。真核生物某些结构Gene没有内含子，如组蛋白Gene，干扰素Gene等。它们多以基因簇形式存在，大多数的酵母结构Gene也没有内含子。

5`GT——AG3`法则

在每个外显子和内含子的接头区都是一段高度保守的共有序列，内含子的5`端是GT，3端是AG，这种接头方式称为GT-AG法则，普遍存在于真核生物中，是RNA剪接的识别信号，转录后的前体RAN中的内含子剪接位点。2、侧翼序列与调控序列

每个结构基因的第一个和最后一个外显子的外侧，都有一段不被转录的非编码区，称为侧翼序列（Flankingsequence）。它是基因的调控序列，对基因的有效表达起调控作用，包括：启动子、增强子、终止子等。1.复制子(replicon)2.半保留复制(semiconservativereplication)3.半不连续复制二、基因复制DNAReplication

Semi–conservativereplication逆转录三、基因表达DNARNA蛋白质复制转录翻译复制基因表达：DNA序列所携带的遗传信息，通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质的过程。对于任一个特定的基因，DNA双链分子中只有一条链带有遗传信息，称为编码链(codingstrand)，与之互补的称为反编码链(anticodingstrand)。转录(transcription)：在RNA聚合酶的催化下，以DNA的反编码链为模板，按照碱基互补配对原则，以dNTPs为原料合成RNA的过程。1、转录编码链：5'-ATGAAACGAGTCTTATGA-3'反编码链：mRNA：3'-TACTTTGCTCAGAATACT-5'5'-AUGAAACGAGUCUUAUGA

-3'DNA的初始转录产物是mRNA的前体，比成熟的mRNA大4~5倍，称为核内异质RNA(hnRNA)。hnRNA需要经过转录后加工才能成为成熟的mRNA。1.戴帽转录1.有效地封闭RNA5'端，使之不再接加核苷酸，也不受磷酸酶和水解酶的消化，增强了mRNA的稳定性。戴帽戴帽：在hnRNA的5'端接上一个甲基化帽，即7-甲基鸟嘌呤核苷酸(m7'GpppX)。2.为核糖体提供识别mRNA的信号，促进mRNA和核糖体小亚基的结合。2.剪接3.加尾DNA的初始转录产物是mRNA的前体，比成熟的mRNA大4~5倍，称为核内异质RNA(hnRNA)。hnRNA需要经过转录后加工才能成为成熟的mRNA。1.戴帽转录授课提纲第一节：基因的概述

概念；类别；一般特性；DNA结构。第二节：人类基因组DNA

单一序列；重复序列；多基因家族，假基因。第三节：基因的结构和功能基因的结构；基因的复制，基因表达。第四节：基因突变概念；特性；突变的结构；诱发突变的因素；突变的分子机制。

一、基因突变（mutation）的概念第四节、基因突变基因突变(genemutation)：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。点突变(pointmutation)：基因(或DNA链)中一个或一对碱基改变时。突变基因(mutantgene)：基因突变后在原有基因座上出现的新基因。

遗传物质的变化及其所引起的表型改变称为突变。生殖细胞突变：发生在生殖细胞中，引起后代中遗传性质的改变。体细胞突变：突变发生在体细胞中，在有性生殖的个体中，不引起后代的遗传改变，而导致突变细胞在形态和功能上的改变。二、基因突变的特性1）.突变的稀有性2）.突变的重演性3）.突变的可逆性4）.突变的多方向性5）.突变的有害性和有利性三、基因突变的结果1）.中性突变(neutralmutation)2）.造成个体化学组分的遗传学差异3）.有益突变4）.有害突变——遗传病5）.致死突变(lethalmutation)四、诱发基因突变的因素

在自然条件下，未经人工处理而发生的突变为自发突变（spontaneousmutation）。经人工处理而发生的突变是诱发突变（inducedmutaion）。能诱发基因突变的各种内外环境因素统称为诱变剂（mutagen）。

物理因素

紫外线

紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT）。在复制或转录进行时，该处碱基配对发生错误，从而引起新合成的DNA或RNA链的碱基改变。

紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体电离辐射

射线直接击中DNA链，DNA分子吸收能量后引起DNA链和染色体的断裂，片断发生重排，引起染色体结构畸变。其它物理因素

电磁辐射高温严寒化学因素羟胺（hydroxylamine，HA）

可使胞嘧啶（C）的化学成分发生改变，而不能正常地与鸟嘌呤（G）配对，而改为与腺嘌呤（A）互补。经两次复制后，C-G碱基对就变换成T-A碱基对。羟胺引起DNA碱基对的改变亚硝酸或含亚硝基化合物

可使碱基脱去氨基（-NH2）而产生结构改变，从而引起碱基错误配对。亚硝酸引起DNA碱基对的改变图中A被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤（H），H不能再与T配对，而变为与配对，经DNA复制后，可形成T-A→C-G的转换。烷化剂

具有高度诱变化学因素活性的烷化剂，可将烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任何位置，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。烷化剂引起的DNA碱基对的改变碱基类似物

某些碱基类似物可以取代碱基而插入DNA分子引起突变。5-BU引起的DNA碱基对的改变5-BU与腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）均可配对。如果5-BU取代T以后一直保持与A配对，所产生的影响并不大；若与G配对，经一次复制后，就可以使原来的A-T对变换成G-C对。芳香族化合物

吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移码突变。生物因素病毒风疹、麻疹、流感、疱疹等真菌和细菌毒素

五、基因突变的分子机制1.碱基替换：指一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换，为DNA分子中单个碱基的改变，即点突变。转换(transition)：指嘌呤取代嘌呤，或嘧啶取代嘧啶。颠换(tranversion)：指嘌呤取代嘧啶，或嘧啶取代嘌呤。碱基替换(1)同义突变(samesensemutation)(2)错义突变(missensemutation)(3)无义突变(nonsensemutation)(4)终止密码突变(terminationcodonmutation)同义突变（samesensemutation）碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应。无义突变（non-sensemutation）碱基替换使编码氨基酸的密码变成终止密码UAA、UAG或UGA。错义突变（missensemutation）

碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。错义突变引发疾病——镰刀状红细胞贫血终止密码突变（terminatorcodonmutation）

DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。

1).碱基替换2).移码突变(frameshiftmutation)移码突变

酪丝脯苏谷色谷UAC

AGU

CCU

ACA

GAA

UGG

GAGUAC

AAG

UCC

UAC

AGA

AUGGGA

G

酪精丝酪精亮甘UAC

GUC

CUA

CAG

AAU

GGG

AG

酪缬亮谷酰天酰甘1).碱基替换2).移码突变(frameshiftmutation)3).动态突变(dynamicmutation)脆性X综合征

(CGG)nn=6~46；正常人群n=60~200；无临床症状的携带者n=200~230；有临床症状的患者随着世代传递长度增加,发病年龄提前,病情加重六、基因修复修复(repairing)：是指针对已发生的缺陷而进行的补救机制。1、光复活修复（photoreactivationrepair）

细胞内存在着一种光复活酶。在可见光的照射下，光复活酶被激活，从而能识别嘧啶二聚体并与之结合，形成酶-DNA复合物，然后利用可见光提供的能量，解开二聚体，此后光复活酶从复合物中释放出来，完成修复过程，这一过程称为光复活修复。

光修复酶光修复(lightrepairing)2、切除修复（