化痰法治疗恶性肿瘤的研究进展

1、“化痰”法治疗恶性肿瘤的研究进展顾恪波 张丽娜 吴洁 张晨中国中医科学院广安门医院血液科摘要:从“痰”辨治肿瘤古己有之，“凡人身上中下有块者，多属痰”，因此化痰散 结法是临床辨治肿瘤的一大治法。然而如何更为科学有效地应用该治法，仍是当 今一大临床课题。文章从理论、实验和临床3个方面，对近3年运用化痰法治疗 肿瘤的经验做初步梳理，明确化痰法确有一定抗肿瘤作用，且能改善症状、提高 生活质量，延长患者生存期，但在抗瘤效用强弱、量效比、不良反应等方面报道 尚较少，今后需要加强对化痰药的研究，促进其在临床上的科学合理施用，切 实提高疗效。关键词:化痰散结法;辨治;恶性肿瘤;中医药;综述;作者简介：张丽娜

2、，北京市西城区北线阁5号中国中更科学院广安门医院血液科, 邮编:100053,电话-mail:zlna520126. com收稿日期：2016年11月9日research progress on resolvingphlegm method on the treatment of malignant tumorszhang chengu kebo zhang lina wu jiedepartmen t of hema to logy, guang' anmen hospital,china academy of chinese medical scienc

3、es;abstract：traditional chinese medical theory has confirmed that the pathological sputum can cause tumors, and it even considered that all the lumps over the body as the condensation of pathological sputum. thus the method of el iminating the pathological phlegm is a meijor cl inical tumor treatmen

4、t as syndrome differcntiation .however，how to apply this treatment more scientific and effective is still a big clinical subject today.this article summarized the nearly 3 years experience in applying the method of eliminating phlegm to treat tumor from the 3 aspects of theory, experiment and cl ini

5、cal research, and confirmed that the method of clearing phlegm had exaet emti-tumor effeet, and it could improve symptoms, quality of life, and the survival. but the strength in ant-tumor effect, costeffeetiveness propotion, and the adverse reaction was less reported, and it still need to strengthen

6、 the research of eliminating-phlegm drugs, and promote i ts scientific and reasonable application in cl inical practice, to improve the curative effect.keyword：dissipating phlegm and resolving masses method; syndrome differentiation; maligrmnl tumor; traditiorml chinese medicine; review;received： 20

7、16 年 11 月 9 日从“痰”辨治肿瘤的理念，古已有z,如灵枢百病始生屮最早指出：“津 液涩渗，著而不去，而积成矣”；痰病名家、滋阴派大医朱丹溪在丹溪心法 中也说：“凡人身上中下有块者，多属痰”，“痰挟瘀血，遂成窠囊”。这些见 识都来自于实践，并非臆测，说明痰凝与肿块的形成确有关联。杂病源流犀烛 中还指出：“痰之为物，流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降, 周身内外皆到，五脏六腑俱有”，生动论述了 “痰随气动、无处不到”的特点， 与肿瘤的远处转移有一定相似性。因此，化痰散结法在临床辨治肿瘤过程中常有 用到，也是临床辨治肿瘤的一大治法。但是，多年的临床实践也证明，单纯把 “化痰”

8、法简单地运用到临床，并不一定疗效就好，就真正能起到“散结”的 作用。如何物尽其用，又尽量避免误用或滥用，更为科学合理地运用化痰散结法, 是当今屮医肿瘤学者的一大临床课题。本文不揣简陋，以近3年来的文献报道， 回顾一下化痰散结法的研究进展，以期对临床和研究有所助益。理论研究1肿瘤微环境与“痰”的关系近些年来，肿瘤微环境已成为现代医学研究的热 点。顾名思义，肿瘤微环境是指与肿瘤细胞密不可分的，在增殖、侵袭和转移过 程中所处的局部外环境。与正常细胞所处的局部外环境一样，肿瘤微环境也是一种复杂的微生态系统， 其中高葡萄糖吸收率、低氧、微酸、慢性炎性反应、免疫重塑与抑制等微牛态，是 促进肿瘤增殖、复发和

9、转移的重要因素。这些因素错综复杂地交织在一起，与中 医所谓正气亏虚、痰瘀互阻、癌毒蕴结等病机颇为相似。因此，郑舞等1-2、 谢晓蔚等空1提出：肿瘤局部用氧相对缺乏、较高的葡萄糖吸收率、较高的糖酵解 率，是脾气亏虚、失于运化的具体体现;酸性代谢产物，或其他异常细胞间质成 分的大量累积，是机体体液代谢失常、湿浊内蕴而生痰的表现；中医所谓“痰、 瘀、癌毒”等病理产物，与肿瘤炎性微环境有共同之处，痰浊内阻是肿瘤形成的 重要中医病机，也是肿瘤复发、转移的重要因素。在肿瘤的发牛发展过程中， “痰”证可以不同形式岀现于肿瘤的各个阶段，因此，在中医药抗肿瘤治疗过 程屮，应以辨证论治为指导，从“扶正祛痰”、清理

10、生“痰”内环境出发，灵活 结合其它治痰之法，以增强抗癌功效、提高临床疗效。蒋树龙等凹、侯天将等固也提出，肿瘤微环境中的促进肿瘤血管生成、上皮间 质转化、细胞外基质降解等多个环节，与中医所谓“痰瘀”的病理产物有关，且 往往痰瘀互相裹挟、互相促进，提高了肿瘤的侵袭和转移能力。陈滨海等回较为系统地论述了肺癌转移的肿瘤微环境与“痰毒”的相关性，提 出痰毒产生的病理过程、痰毒的病理特点、转移微环境与痰毒的相似性及治疗肺 癌转移的靶点为痰毒等理论，进而提出“化痰解毒”是防治肺癌转移的重要原 则。徐晶铉等口1结合临床与基础研究，提出胃癌“痰环境”致病说，认为胃癌 的缺氧微环境可归属于“痰”环境，类似于内环境

11、的“痰污染”，进而使胃癌 发生侵袭和转移，因此，治疗胃癌当从清化“痰污染”环境入手，以消痰散结 为大法，逆转上皮-间质转化(epithelial mesenchymal transitions, emt), 从而抑制胃癌侵袭、转移。2.“痰湿体质”与肿瘤的关系姚海强等宜指出，痰湿体质不仅是多种代谢紊乱 性疾病的共同土壤，也与肿瘤的发生发展具有高度的相关性。首先，痰湿体质与 肿瘤有许多共同的影响和诱发因素，如生活习惯、年龄及遗传等;其次，痰湿体 质与肿瘤均具有痰饮内停、痰瘀互结等共同的病机;再次，某些痰湿体质与肿瘤 均具有诸如炎性反应、胰岛素抵抗及氧化应激等共同的协同机制;而后，肥胖、 糖尿病等

12、痰湿体质易并发的多种疾患，又与肿瘤发牛发展密切关联。因此，运用“痰湿体质”理论对肿瘤进行研究，既注重体质群体趋同的群体性预防，又强 调基于个体差异的个体化诊治，具有一定临床意义。3 部分名老中医从痰辨治肿瘤的实战经验钱伯文教授认为脑瘤是以痰浊上扰、清 窍受蒙、气血郁结为主证，擅长运用化痰开郁、消肿散结之品治疗痰瘀互结型脑 瘤，收效甚佳回。史奎钧教授认为恶性淋巴瘤是因虚、痰、火引起的正虚邪实、 痰毒结聚之证，在临床上注重辨病与辨证相结合，扶正固本配合化痰散结、清热 解毒为治则，以“振元抑瘤方”为主体进行加减辨治，取得满意疗效10。实验研究1.益气除痰方 1.1益气除痰方的作用 一组研究11-16

13、表明,益气除痰方对小鼠lewis肺癌（鳞癌）具有降低瘤质 量、抑制肺转移、提高顺钳疗效、延长小鼠牛存期等作用；对裸鼠a549肺癌（腺 癌）移植瘤模型具有降低瘤体积和瘤质量，抑制瘤转移的作用；对弥漫大b细胞 淋巴瘤oci-lylo细胞具有生长抑制作用，且对阿霉素化疗具有协同增效的作用； 对人肺腺癌顺钳耐药细胞株a549/ddp1细胞有逆转顺钳耐药的作用。另一组研究表明17-20,益气除痰方对小鼠a549肺癌有降低瘤体积、瘤质量作 用，与化疗药物联用有一定的增效作用；对脾虚lewis肺癌小鼠能明显抑制其移 植瘤生长，减少肺转移结节数，提高肺转移抑制率。1. 2益气除痰方的机制研究表明，益气除痰方可

14、促进lewis肺癌细胞凋亡10-13,其机制与上调p16、 p21/wif1/cip1,下调蛋白激酶（pkc）表达引起细胞周期阻滞，延长肿瘤细胞 倍增时间，及下调grp78/bip、pdi、p-perk. p-e if2 a蛋白表达，弱化内质网 未折叠蛋白反应，启动内质网凋亡通路等有关;对裸鼠a549肺癌移植瘤模型14 可通过多靶点抑制grp78、smad2/3、src、mapk （jnk、p38、erk）的表达及其 磷酸化，抑制信号转导，同时上调瘤组织的上皮标志蛋白e-cadherin,抑制 emt关键标志蛋白vimentin和fibronectin,从而逆转emt,降低肿瘤细胞的侵 袭转移

15、能力;可显著降低oci-lylo细胞总akt和p-akt表达15,从而抑制其增 殖、促进凋亡。a549/ddp1细胞经不同浓度益气除痰方作用后，caspase-8和caspase-3激酶活 性增强16;akt磷酸化明显受抑制，fox 03q蛋口磷酸化水平降低，其下游的 bim蛋白表达显著提高，提示益气除痰方可能通过抑制akt/fox 0信号转导从而 激活内源性凋亡通路，诱导肿瘤细胞凋亡，进而逆转肺癌细胞的顺钳耐药。另一组研究表明17-20,益气除痰方可通过升高caspase-4. dna-pk蛋h的表 达，降低caspase 6> lamin bl及相关分子伴侣蛋口 cnx、xbp1的表

16、达，上调脾 虚lewis肺癌小鼠内质网应激蛋白atf4、chop的表达介导细胞凋亡，从而发挥 抗肿瘤作用。2.消痰散结方 消痰散结方21-22对裸鼠人胃癌细胞sgc-7901皮下移植瘤模型具有降低瘤体 积、瘤重，维持裸鼠体质量的作用，其机制可能是通过上调肿瘤组织runx3蛋白 表达水平，下调nf- k b p65蛋口表达水平而达成;另外，消痰散结方可使 mkn-45人胃癌裸鼠原位移植瘤的微卫星位点d2s123. d5s346的变界趋于稳定， 有助于抑制肿瘤细胞微卫星的不稳定性。临床研究1.益气化痰方一组多屮心、临床前瞻性队列研究观察了益气化痰法为主的屮 医综合治疗在延长iil iv期老年非小细

17、胞肺癌生存期的作用。结果显示：中医队 列、化疗队列中位生存期分别为385、305d (p=0. 331);中位ttp分别为114.0、 116. 5d (p二0.452) o分层分析表明，对于初治患者中医队列、化疗队列中位牛 存期分别为291、331d (p=0. 308),对于复治患者分别为477、264d (p=0. 025); 对于鳞癌患者屮医队列、化疗队列中位生存期分别为267、389d (p=0. 042),腺 癌患者分别为428、234d (p=0. 150),其他肺癌患者分别为287、146d(p=0. 050)。说明该法在延长患者中位生存期与控制肿瘤进展方面，均与化疗作 用相当

18、，对老年晚期非小细胞肺癌是一种有效替代治疗方案;且对于复治患者和 非鳞癌患者，屮医药治疗有可能较化疗具有更好的疗效。另有研究曲1观察了益气除痰方防治恶性肿瘤患者化疗相关性疲劳的临床疗效， 结果显示:益气除痰方组较对照组化疗相关性疲劳程度轻，在生活质量的角色功 能、情绪功能、社会功能、总健康状况、疲倦、恶心呕吐、失眠、食欲丧失、便 秘腹泻等领域评分优于对照组，白细胞下降较对照组少，说明益气除痰方可以 防治恶性肿瘤患者的化疗相关性疲劳，减轻化疗相关证候群，提高生活质量。临 床应用多层螺旋ct灌注成像技术，观察益气除痰方加参一胶囊配合化疗对屮晚 期非小细胞肺癌瘤体血流灌注的影响必l研究显示:上述中药

19、配合化疗，可减 少瘤体的血流灌注量，改善血管通透性，与化疗药物有良好的协同作用；且随访 显示，血流灌注量下降者中位牛存期延长，1年累计牛存率较高。2.消痰散结方唐继贵等葩运用消痰散结方对20例自愿进行单纯中药抗肿瘤治 疗的胃癌患者进行干预，对干预前及干预6个月后的胃癌(癌组织，癌旁近端、 远端)标本微血管密度(mvd)及血管内皮生长因子(vegf) -a/血管内皮生长 因子受体(vegfr) -2的表达进行比对，结果显示:消痰散结方对胃癌组及癌旁 近端组、远端组mvd和vegf-a/vegfr-2有不同程度的下调作用，其中胃癌组治 疗后mvd和vegf-a/vegfr-2下降幅度最大，近端组、

20、远端组治疗后m vd和v egf-a/vegfr-2略有下降但无统计学意义，提示消痰散结方治疗胃癌的部分作 用机制可能与其抑制vegf-a/vegfr-2信号通路、降低微血管密度有关。3化痰解毒方张欢等也1通过免疫组化技术对30例结直肠癌手术切除的癌组织 经过培养及给予中药化痰解毒方进行体外干预后vegf的表达进行检测，结果显 示:化痰解毒方能明显抑制vegf在结直肠癌瘤体组织中的表达，可能通过阻断 肿瘤新生血管的生长抑制结直肠癌。小结本文从理论探讨、实验研究和临床研究3个方面，对近3年来运用化痰法治疗恶 性肿瘤的经验做了初步的梳理。由于质量较高的有关报道数量偏少，木文收录整 理的可能并不十分

21、全面，但从中仍可以看到化痰法确对抑制肿瘤增殖、促进肿瘤 凋亡、抑制肿瘤转移、改善临床症状、提高生活质量、延长生存期、抗肿瘤耐药 等方面有一定疗效，但其效用的强弱、量效比、不良反应等方面报道较少，尤其 临床研究较少，且报道较为局限在数家研究相对较多的i矢疗机构，缺乏多中心、 大样木、双盲随机对照硏究等，都是目前的缺陷和困境。今后应加强对化痰药物 抗肿瘤的研究，尤其是对效能强弱、有效剂量、不良反应等的临床研究具有紧迫 性和现实意义。参考文献1 郑舞，杨金坤杨金坤从痰论治肿瘤经验中华中医药杂志，2016, 31(7) :2630-26322 郑舞，杨金坤论温阳化痰法抗肿瘤治疗辽宁中医药大学学报，20

22、16, 18(5) :111-1143 谢晓蔚，杨金坤化痰法治疗肝癌的研究.长春中医药大学学报，2015, 31(6) :1153-11564 蒋树龙，花宝金.肿瘤发生发展痰瘀本质及其与肿瘤微环境关系探析.中国中 医基础医学杂志，2015, 21 (11) : 1417-14195 侯天将，由凤鸣，严然，等浅谈中医肿瘤的共性病机及治法四川中医， 2016, 34 (7) :46-486 陈滨海，张雅丽，姚成，等基于肿瘤微环境学说探讨肺癌转移与痰毒的关 系中华中医药学刊,2015, 33 (9) :2079-20817 徐晶铉，张璇，妾蓿，等从痰论治胃癌缺氧微环境逆转细胞上皮间质转化 理论探析吉

23、林中医药,2014, 34 (5) : 433-4368 姚海强，王济，李玲孺，等.痰湿体质与肿瘤的相关性探讨.环球中i矢药， 2016, 9 (5) :596-5989 郭晨旭，朱国福.钱伯文运用化痰散结法辨治脑瘤验案3贝ij.江苏中医药， 2015, 47 (8) :49-5010 徐缨，何煜舟，史奎钧史奎钧治疗恶性淋巴瘤经验.中华中医药杂志， 2015, 30 (4) :1110-111211 方若鸣，林丽珠，杨文娟，等.益气除痰方对小鼠lewis肺癌细胞凋亡的影 响中药新药与临床药理,2013, 24 (2) : 147-15112 孙玲玲，林丽珠.益气除痰方对lewis肺癌小鼠种植瘤

24、细胞周期调控相关因 子的影响中华中医药杂志,2014, 29 (6) : 1846-184813 李元滨，林廁珠，杨建猛，等益气除痰方对耐顺钳肺癌移植瘤生长及下调 upr诱导细胞凋亡的研究中华中医药杂志,2014, 29 (12) : 3906-391014 陈昌明，孙玲玲，林丽珠.益气除痰方对balb/c-nu裸小鼠a549肺癌转移的 抑制作用及其机制探索中药新药与临床药理，2016, 27 (4) :513-51915 崔林柱，陈昌明，赵媛媛，等.益气除痰方对弥漫大b细胞淋巴瘤增殖及 akt表达的影响.广州中医药大学学报，2016, 33 (4) :556-56016 张恩欣，周岱翰，侯超.益气除痰方通过抑制akt信号通路诱导顺钳耐药肺 癌细胞凋亡的作用及分子机制研究.中药新药与临床药理，2016, 27(3) :365-37117 李舒，王淑美，杨洋博君，等.益气除痰方对肺癌a549移植瘤细胞凋亡途 径 caspase