噬血细胞综合征

1、噬血细胞综合征(hemophagocytic syhdrome,HPS,HS） 噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症( hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH) 是一种多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种危及生命的过度炎症反应状态。 噬血细胞:巨噬细胞异常吞噬红细胞，白细胞，血小板及其前体细胞。Janka GE. Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.汤永民，实用儿科临床杂志，2006，9（21）：513-516继发性噬血细胞

2、综合征（seondary HLH,sHLH）常见病原病毒(VAHS)：70%为EB，其他：HSV6、 HHV-8、 CMV、ADV、B19、HAV、登革热病毒等细菌：肠道G菌、链球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、布氏杆菌，结核菌真菌：念珠菌、马尔菲青霉菌原虫：疟疾等不典型菌：支原体、衣原体感染相关嗜血细胞综合征(IAHS)肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)多见于成人可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中常见于淋巴瘤(如ALCL)，亦可见于 AL、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等部分病例报道示继发于血液恶性肿瘤的临床预后极差Emmenger et al. Swiss Med Wkly 2005;

3、135: 299-314组织细胞的损伤和HLH的发生细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积分泌大量细胞因子可进一步激活机体的免疫系统细胞因子风暴细胞因子风暴模式图王学文，临床肿瘤杂志。2008,13（11）：1042-1046pHLH相关基因Janka GE,et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:82-8.FHLHFHLH发生分子机制示意图发生分子机制示意图C. Gholam,et al. Clin Exp Immuno 2011,163(3):271-83段红梅等。临床儿科杂志。2005,23（7）：425-428Michal Sch

4、undeln.2004.临床表现多样，缺乏特异性 临床表现轻重程度与免疫细胞活化程度及细胞因子水平有关发热贫血与出血*为全血细胞减少的表现*可能与 TNF-,INF-抑制及吞噬细胞吞噬有关*多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等*皮肤黏膜出血点、瘀斑:PLT下降*脏器出血表现：鼻衄、呕血等 (PLT明显下降或合并血凝异常） *主要为免疫活化细胞浸润所致*脾大：80%，多肋下大于3cm，并随病情进展而进行性增大*肝大：约50%多为轻度至中度，可有不同程度黄疸、肝功损伤表现*肝脾肿大在FHL患儿中更显著*部分病人有淋巴结肿大：以颈部和腹股沟区为主，可伴有巨大淋巴结 *为免疫活化细胞浸润或炎性介质损伤所致

5、*一般在病程晚期出现，但也可发生在早期*主要见于新生儿， *表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力增强或降低、抽搐等*有颅神经损伤、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍等 *肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致 *发生率约50%以上*咳嗽、咳痰、气促、肺部啰音、呼吸困难*有时难与感染鉴别 *皮疹:约6-43%出现，随高热出现，呈一过性,无特异性；儿童多见；EVB相关性HLH可有蚊虫叮咬过敏及皮疹*浆膜腔积液：胸腹水、浮肿等*循环系统受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等 *泌尿系统受累：血尿、浮肿、蛋白尿等肾功能损害表现*非特异症状：乏力、厌食、体重下降等 HLH为全身性疾病，缺乏特异性临床表现，辅

6、助检查利于明确诊断多可以发现有全血细胞减少、血凝异常、高细胞因子血症、淋巴细胞功能异常及骨髓内吞噬细胞增加等全血细胞减少：血常规示两系以上减少，以PLT减少明显，贫血及WBC减少较轻，PLT数量可反映病情凝血异常 多见明显低纤维蛋白原血症，可有APTT延长。合并肝受损时，其凝血酶原时间可延长血脂异常血脂异常 多有高甘油三酯血症，在早期出现，可伴脂蛋白异常高细胞因子血症高细胞因子血症 可有IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL2R）、-干扰素（-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）升高*可溶性IL-2受体（sIL2R） 即CD25 升高为诊断标准之一*研究示-IFN增高与HLH的严重度相关

7、-IFN，IL-10明显升高二者是早期诊断HLH的重要指标*尚成为常规检测，有局限汤永民.临床儿科杂志,2009,27(8) :705-708. 肝异常肝异常 行生化检查，多可发现转氨行生化检查，多可发现转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。其他可见低钠血症、受累的程度一致。其他可见低钠血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、LDHLDH升升高等高等高血清铁蛋白高血清铁蛋白 诊断诊断HPSHPS的一条重要标准的一条重要标准，但有研究报道认为只有当铁蛋白，但有研究报道认为只有当铁蛋白10 000 10 000 g/Lg/L时

8、才对确诊时才对确诊HPSHPS有有90%90%的敏感性和的敏感性和96%96%的的特异性特异性 Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. HLH病人初始值及峰值明显增高细胞免疫功能异常细胞免疫功能异常 *可有自然杀伤可有自然杀伤(NK)(NK)细胞数量及活性细胞数量及活性降低降低*诊断标准之一诊断标准之一

9、*有研究认为有研究认为NKNK细胞数量明显降低及细胞数量明显降低及CD8CD8十十T T细胞数量明显升高者均预后细胞数量明显升高者均预后不良不良 Kogawa K。Blood, 2002, 99 (1):61-66 骨髓涂片噬血细胞现象骨髓涂片噬血细胞现象*早期：中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润 * 极期: 除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。红系、粒系和巨核系均减少*晚期: 骨髓增生度降低，难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别骨髓涂片噬血细胞现象骨髓涂片噬血细胞现象*部分病人初次骨髓涂片中可发现异形淋巴细胞，应多次骨髓检测动态检测*诊断

10、H敏感性为76.7%，特异性为77.8%*噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断*有利于原发病的诊断，可帮助排除白血病、淋巴瘤及恶性肿瘤骨髓转移等 王昭等。中国实验血液学杂志，2009,17:1064-1066 组织病理活检组织病理活检 受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也可吞可吞噬血小板及白细胞小板及白细胞分子遗传学分子遗传学 pHLHpHLH尤其是

11、尤其是FHLHFHLH中可有相关中可有相关基因位点的突变，可鉴别原发与继发基因位点的突变，可鉴别原发与继发脑脊液检查脑脊液检查 非特异性，可有中等量的细胞非特异性，可有中等量的细胞增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但鲜有但鲜有噬血细胞，可有蛋白增多细胞，可有蛋白增多 病因学检查病因学检查 感染相关性感染相关性HLHHLH，部分患，部分患儿可检测出或培养相应病原，病毒感染儿可检测出或培养相应病原，病毒感染抗体或抗体或DNADNA影像学检查影像学检查 非特异性，部分病人胸片可非特异性，部分病人胸片可见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别；见间质性肺浸润，但有时

12、难于感染鉴别； 晚期病人头颅晚期病人头颅CTCT或或MRIMRI检查可发现异常检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或水肿。出血，萎缩或水肿。Janka G.Klin Padiatr 2009 Sep;221(5):278-85.HLH临床表现及辅助检查阳性率*一般为非特异性. HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准Henter JI，et al. Pediatr Blood Cancer.2007;48:124-131. HLH-2

13、004 HLH-2004诊断标准诊断标准( (中文版）中文版） 备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。 HLH-2004 HLH-2004诊断标准备注诊断标准备注u如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨髓，可进行其他器官检查。多次骨髓检查有助于诊断。u下列检查可提供支持诊断的依据：*脑脊液单个核细胞增多和/或蛋白增高*肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎u支持诊断HLH的临床及实验室检查还包括： 脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症 美国血液学会美国血液学会

14、2009HLH2009HLH诊断标准诊断标准在HLH-2004诊断标准的基础上，做了部分的修改(1)(1)分子生物学诊断符合HPS或X-连锁淋巴组织增生综合征(XLP)；(2)(2)以下指标4条中至少符合3条：发热，脾大，血细胞减少(外周血至少有两系以上减少）有肝炎表现；(3)(3)以下指标4条中至少符合1条：骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象，铁蛋白升高，可溶性IL-2受体(sCD25)水平升高(有年龄相关性) NK细胞活性减低或缺失；(4)(4)其他可支持HLH诊断的指标:高甘油三酯血症，低纤维蛋白原血症，低钠血症。 Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-

15、131 Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-131 美国血液学会美国血液学会2009HLH2009HLH诊断标准诊断标准 HLH HLH鉴别诊断鉴别诊断HLH临床表现缺乏特异性HLH机制不明，病因复杂HLH病情多进展迅速，未经治疗多因全血细胞减少继发感染、多脏衰或中枢受累而死亡，故强调早期诊断早期治疗 HLH HLH鉴别诊断鉴别诊断(1)(1)原发与继发HLH鉴别原发与继发HLH在临床表现上缺乏特异性区别分子生物学诊断目前仅在部分研究机构进行，且得到检测报告周期长 部分原发HLH缺乏阳性家族史原发HLH患儿常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而诱发 H

16、LH HLH鉴别诊断鉴别诊断(2)(2) HLH HLH鉴别诊断（鉴别诊断（3)3)Blood,2002,100:23672373HLH-1994HLH-1994方案详解方案详解 初始治疗（初始治疗（8 8周）周） Dex Dex ： 10mg/m2.d10mg/m2.d2 2周，周，5mg/m2.d5mg/m2.d2 2周，周， 2.5mg/m2.d2.5mg/m2.d2 2周，周， 1.25mg/m2.d1.25mg/m2.d1 1周，周， 1 1周减停周减停 VP-16VP-16： 150mg/m2150mg/m2，每周，每周2 2次次2 2周，每周周，每周1 1 次次6 6周周 IT(MTX) IT(MTX) ：第：第3-63-6周每周周每周1 1次，共次，共4 4周周 维持治疗（维持治疗（9-529-52周）：周）： CSA:5-6mg /kg .dCSA:5-6mg /kg .d（维持谷浓度（维持谷浓度200ng/L200ng/L） Dex: Dex: 每每2 2周用初治量冲击周用初治量冲击3 3天天 VP-16