心功能不全治疗的进展

1、有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展 有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展 第一阶段（解剖学阶段）：第一阶段（解剖学阶段）： 20世纪世纪70年代以前年代以前 认识形成心衰的疾病认识形成心衰的疾病 心衰是心肌收缩功能不足所致心衰是心肌收缩功能不足所致 治疗：强心药（洋地黄）和利尿治疗：强心药（洋地黄）和利尿 第二阶段（血流动力学阶段）：第二阶段（血流动力学阶段）： 20世纪世纪70年代至年代至90年代年代 认识心衰的血流动力学机制认识心衰的血流动力学机制 心衰中前后负荷的作用心衰中前后负荷的作用 治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药

2、物 有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展 第三阶段（神经体液阶段）：第三阶段（神经体液阶段）： 20世纪世纪90年代以后年代以后 认识交感、副交感系统在心衰中的作用认识交感、副交感系统在心衰中的作用 认识认识RAS系统在心衰中的作用系统在心衰中的作用 认识许多新的内分泌因子认识许多新的内分泌因子 认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成 为预后的不利因素为预后的不利因素 治疗：对治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，治疗心衰的重新认识，-阻滞剂的阻滞剂的 临床应用临床应用 第四阶段（分子生物学阶段？）：第四阶段（分子生物学阶段？）： 基

3、因在心衰中的改变基因在心衰中的改变 基因治疗？心肌细胞移植基因治疗？心肌细胞移植? 有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展 有关心衰的研究向两个方面发展：有关心衰的研究向两个方面发展： 微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗 宏观方面：大规模临床试验宏观方面：大规模临床试验(循证医学循证医学) 新药的临床评价新药的临床评价 老药的重新评价老药的重新评价 新治疗方法的评价新治疗方法的评价 观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、 心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等心衰加重、心衰住院、猝死

4、、生活质量等 急性左心衰治疗中的一些问题急性左心衰治疗中的一些问题 急性左心衰治疗中的一些问题急性左心衰治疗中的一些问题 药物治疗的选择药物治疗的选择 一般措施：吸氧，体位，吗啡等一般措施：吸氧，体位，吗啡等 利尿剂：在三大类药物中首选利尿剂：在三大类药物中首选 作用：利尿，血管扩张（静脉为主），减轻前负荷作用：利尿，血管扩张（静脉为主），减轻前负荷 制剂：襻利尿剂，如速尿制剂：襻利尿剂，如速尿40200mg 血管扩张剂：无禁忌症时立即应用血管扩张剂：无禁忌症时立即应用 硝酸甘油：用于冠心病心衰，小剂量减轻前负荷，硝酸甘油：用于冠心病心衰，小剂量减轻前负荷， 大剂量也可降低后负荷大剂量也可降低

5、后负荷 硝普钠：用于其它心衰，冠心病心衰单用硝酸甘油硝普钠：用于其它心衰，冠心病心衰单用硝酸甘油 效果不好，合并高血压等情况，可与硝酸甘油合用效果不好，合并高血压等情况，可与硝酸甘油合用 急性左心衰治疗中的一些问题急性左心衰治疗中的一些问题 药物治疗的选择药物治疗的选择 洋地黄制剂：用于收缩功能不全，窦性心律时应放在血洋地黄制剂：用于收缩功能不全，窦性心律时应放在血 管扩张剂后使用，在快速房颤或房扑时应早用（房扑管扩张剂后使用，在快速房颤或房扑时应早用（房扑 效果可能不好）效果可能不好） 非洋地黄类正性肌力药物：在前述措施无效时使用非洋地黄类正性肌力药物：在前述措施无效时使用 拟交感胺：多巴胺

6、，多巴酚丁胺拟交感胺：多巴胺，多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农 其它：氨茶碱类，激素类等其它：氨茶碱类，激素类等 急性左心衰治疗中的一些问题急性左心衰治疗中的一些问题 急性心肌梗死并左心衰中洋地黄的应用问题急性心肌梗死并左心衰中洋地黄的应用问题 动物实验证实，在冠状动脉闭塞早期，洋地黄无增加心动物实验证实，在冠状动脉闭塞早期，洋地黄无增加心 室功能的作用室功能的作用 正常心肌已处于最大被刺激状态正常心肌已处于最大被刺激状态 缺血心肌对洋地黄不起反应缺血心肌对洋地黄不起反应 正常心肌与缺血心肌运动不协调正常心肌与缺血心肌运动不协调 梗死数日后可显示满意

7、的作用梗死数日后可显示满意的作用 临床应用指征：临床应用指征： AMI合并心衰和快速房颤（房扑）合并心衰和快速房颤（房扑） AMI合并心衰但为窦律时不宜应用合并心衰但为窦律时不宜应用 远期应用较急性期作用明显，但不改善预后远期应用较急性期作用明显，但不改善预后 急性左心衰治疗中的一些问题急性左心衰治疗中的一些问题 急性左心衰的特殊疗法急性左心衰的特殊疗法 气管插管并终末正压通气气管插管并终末正压通气: 机制：防止肺泡塌陷，增加气体交换，减少间质水机制：防止肺泡塌陷，增加气体交换，减少间质水 肿肿 适应症：经药物治疗无效的急性肺水肿，伴有明显适应症：经药物治疗无效的急性肺水肿，伴有明显 CO2潴

8、留，经各种治疗后潴留，经各种治疗后PAWP18mmHg，经呼吸器，经呼吸器 50%氧通气后氧通气后PaO260mmHg 终止标准：终止标准：50%O2, PEEP=0, PaO280mmHg; PAWP18mmHg 不利作用：胸腔内压上升，静脉回流受阻，心排血不利作用：胸腔内压上升，静脉回流受阻，心排血 量下降，血压下降量下降，血压下降 急性左心衰治疗中的一些问题急性左心衰治疗中的一些问题 急性左心衰的特殊疗法急性左心衰的特殊疗法 血液滤过（血液滤过（CAVH，CVVH）：）： 机制：体外除去过多的细胞外液，降低前负荷机制：体外除去过多的细胞外液，降低前负荷 适应症：经药物、适应症：经药物、P

9、EEP或或IABP后后PAWP 18mmHg；伴有严重浮肿；稀释性低钠；伴有肾功能；伴有严重浮肿；稀释性低钠；伴有肾功能 不全不全 机械辅助循环：机械辅助循环： IABP：用于：用于AMI并严重心衰和心源性休克，手术并严重心衰和心源性休克，手术 后低心排血量后低心排血量 左心辅助泵：当左心辅助泵：当PAWP18mmHg，CI 1.8L/min.kg，平均动脉压，平均动脉压65mmHg时考虑应用时考虑应用 关于洋地黄在心衰中的应用关于洋地黄在心衰中的应用 关于洋地黄在心衰中的应用关于洋地黄在心衰中的应用 至今已应用至今已应用200余年余年 心脏病的病种已经发生了明显的变化心脏病的病种已经发生了明

10、显的变化 洋地黄对窦性心律的作用不一致，无法用心率来判定药洋地黄对窦性心律的作用不一致，无法用心率来判定药 物有无作用，而伴有窦性心律的心衰已经占了主导地物有无作用，而伴有窦性心律的心衰已经占了主导地 位位 已经认识到收缩功能不全和舒张功能不全的区别，有了已经认识到收缩功能不全和舒张功能不全的区别，有了 比较可靠的区别二者的检测方法比较可靠的区别二者的检测方法 需要对洋地黄在窦性心律心衰中的作用进行重新评价需要对洋地黄在窦性心律心衰中的作用进行重新评价 洋地黄研究组实验（洋地黄研究组实验（DIGDIG） N Eng J Med 1997;336:525-533N Eng J Med 1997;

11、336:525-533 目的：评价地高辛对窦性心律心衰病人死亡率和发病率目的：评价地高辛对窦性心律心衰病人死亡率和发病率 的作用的作用 观察疾病观察疾病:充血性心力衰竭充血性心力衰竭 设计设计:随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验 病人：病人：6800例例LVEF0.45，988例例LVEF0.45，所有病，所有病 人都是窦性心律，都有心衰人都是窦性心律，都有心衰 治疗：地高辛或安慰剂治疗：地高辛或安慰剂 随访：随访：37个月（个月（2858个月）个月） 伴随治疗：鼓励用转换酶抑制剂伴随治疗：鼓励用转换酶抑制剂 洋地黄研究组实验（洋地黄研究组实验（DIGDIG）

12、 结果结果:LVEF0.45组组 事件事件地高辛组地高辛组（%） 安慰剂组安慰剂组（%） p 总死亡率总死亡率34.835.10.80 心血管死亡率心血管死亡率29.929.5NS 心衰恶化死亡心衰恶化死亡11.613.20.06 住院住院64.367.10.006 心血管病住院心血管病住院49.954.40.001 心衰恶化住院心衰恶化住院26.834.70.001 室性心律失常和室性心律失常和 猝死猝死 4.24.3NS 洋地黄研究组实验（洋地黄研究组实验（DIGDIG） 在在LVEF0.45组，二组死亡率相同组，二组死亡率相同 结论：在心衰（结论：在心衰（LVEF0.45）中，地高辛使住

13、院率和因）中，地高辛使住院率和因 心衰恶化住院率降低。死亡率、心肌缺血和心律失常心衰恶化住院率降低。死亡率、心肌缺血和心律失常 的发生率与对照组无异的发生率与对照组无异 目前的看法：地高辛可以用于收缩功能不全，可用于改目前的看法：地高辛可以用于收缩功能不全，可用于改 善症状和生活质量。不宜用于舒张功能不全善症状和生活质量。不宜用于舒张功能不全 非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物 非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物 分类：分类： 拟交感胺：多巴胺、多巴酚丁胺、对羟苯心胺、拟交感胺：多巴胺、多巴酚丁胺、对羟苯心胺、 吡丁醇、舒喘宁、左旋多巴吡丁醇、舒喘宁、左旋多巴 磷酸二酯酶抑制剂：氨

14、力农、米力农磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农 胰高血糖素胰高血糖素 1.6-二磷酸果糖二磷酸果糖 非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物 拟交感胺拟交感胺 机制：作用于心肌的机制：作用于心肌的1受体而发挥正性肌力作受体而发挥正性肌力作 用用 肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素因正肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素因正 性速率作用，强烈的血管收缩或血管舒张作用，性速率作用，强烈的血管收缩或血管舒张作用， 不利于心衰的治疗不利于心衰的治疗 非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物 拟交感胺拟交感胺 多巴胺：多巴胺： 作用机制：有剂量依赖性作用机制：有剂量依赖性 指征：各种心衰，包括手术后低心

15、排血量，但不主指征：各种心衰，包括手术后低心排血量，但不主 张用于急性肾衰无尿的治疗张用于急性肾衰无尿的治疗 用法：根据指征决定用量，可与硝普钠，硝酸甘油，用法：根据指征决定用量，可与硝普钠，硝酸甘油， 氨力农，多巴酚丁胺合用氨力农，多巴酚丁胺合用 剂剂量量作作用用受受体体效效应应临临床床应应用用 2g/分分.公公斤斤多多巴巴胺胺受受体体肾肾、肠肠系系膜膜血血管管扩扩 张张 利利尿尿 27g/分分.公公斤斤心心肌肌1 受受体体正正性性肌肌力力作作用用强强心心 7g/分分.公公斤斤受受体体外外周周血血管管收收缩缩升升压压 非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物 拟交感胺拟交感胺 多巴酚丁胺：多

16、巴酚丁胺： 机制：作用于心肌的机制：作用于心肌的1受体和受体和受体，无多巴胺受受体，无多巴胺受 体作用体作用 作用：提高心排血量，减低外周阻力，心率增加作作用：提高心排血量，减低外周阻力，心率增加作 用较轻，无肾动脉扩张作用用较轻，无肾动脉扩张作用 指征：各种心衰，包括手术后低心排血量指征：各种心衰，包括手术后低心排血量 用法：用法：2.5g/分分.公斤开始，逐渐加量，最大可达公斤开始，逐渐加量，最大可达 15g/分分.公斤，可与多巴胺、硝普钠、氨力农等同用公斤，可与多巴胺、硝普钠、氨力农等同用 副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜长时副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜长时 间使用间

17、使用 非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物 拟交感胺拟交感胺 其他其他1受体兴奋剂受体兴奋剂 对羟苯心安：静脉对羟苯心安：静脉15 g/分分.公斤，口服公斤，口服30200 g/ 日日 吡丁醇：口服吡丁醇：口服20mg tid 舒喘宁：口服舒喘宁：口服48mg tid 间羟舒喘宁：口服间羟舒喘宁：口服2.55mg tid 左旋多巴：左旋多巴：0.25 tid，同时服用，同时服用Vit B6 10mg tid 以上药物均无确切的疗效和副作用评价，目前已基本不以上药物均无确切的疗效和副作用评价，目前已基本不 用用 非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 作用

18、机制：抑制细胞膜上的磷酸二酯酶作用机制：抑制细胞膜上的磷酸二酯酶F-III，cAMP降降 解减少，解减少， cAMP增加，心肌内钙内流增加而产生正性增加，心肌内钙内流增加而产生正性 肌力作用肌力作用 氨力农：氨力农： 作用：心脏：正性肌力作用，降低心肌氧耗量，对作用：心脏：正性肌力作用，降低心肌氧耗量，对 心率、心电图无影响。血管：直接扩张作用心率、心电图无影响。血管：直接扩张作用 血流动力学效应：血流动力学效应：PAWP，CO。SVR，PVR， 右房压右房压，血压轻度，血压轻度。作用在用药后。作用在用药后120分钟最明显分钟最明显 非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物 磷酸二酯酶抑制剂磷

19、酸二酯酶抑制剂 氨力农：氨力农： 指征：各种心衰，包括术后低心排血量指征：各种心衰，包括术后低心排血量 用法：负荷量：用法：负荷量：0.51.0mg/kg iv 维持量：维持量：510 g/min.kg 无口服制剂无口服制剂 副作用：少数病人有低血压，室性心律失常，长期副作用：少数病人有低血压，室性心律失常，长期 用血小板减少用血小板减少 非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 米力农：第二代产品米力农：第二代产品 作用：与氨力农相似。作用比氨力农强作用：与氨力农相似。作用比氨力农强1520倍，倍， 半衰期仅半衰期仅2小时小时 血流动力学效应：与氨力农相似，

20、心率轻度上升，血流动力学效应：与氨力农相似，心率轻度上升， 作用在用药后作用在用药后15分钟最明显分钟最明显 指征：同氨力农指征：同氨力农 用法：负荷量：用法：负荷量：2575 g/kg iv 维持量：维持量：0.3750.75 g/min.kg iv 有口服制剂，但目前已不提倡使用有口服制剂，但目前已不提倡使用 PROMISE N Eng J Med 1991;325:1468-1475N Eng J Med 1991;325:1468-1475 目的：评价米力农在严重慢性心衰病人中对生目的：评价米力农在严重慢性心衰病人中对生 存的作用存的作用 观察疾病：充血性心力衰竭观察疾病：充血性心力衰

21、竭 设计：随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验设计：随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验 病人：病人：1088例慢性心衰病人，心功能例慢性心衰病人，心功能级，级， LVEF0.35 随访：随访：1天天20月，平均月，平均6.1月月 治疗：米力农治疗：米力农10mg qid或安慰剂或安慰剂 PROMISE 结果结果 总死亡率：米力农组总死亡率：米力农组30%，安慰剂组，安慰剂组24%，米力农，米力农 使死亡率增加使死亡率增加28%（p=0.038） 米力农组心脏病死亡率增加米力农组心脏病死亡率增加34%（p=0.016） 米力农组住院明显多于安慰剂组（米力农组住院明显多于安慰剂组（44% vs 39

22、%， p=0.041） 任何亚组分析中均未见到米力农对生存有有益作用任何亚组分析中均未见到米力农对生存有有益作用 米力农组心血管副作用（低血压，晕厥等）明显多米力农组心血管副作用（低血压，晕厥等）明显多 于安慰剂组（于安慰剂组（8% vs 3.8%， p=0.002），在），在级心功级心功 能者副作用明显多于安慰剂组能者副作用明显多于安慰剂组 结论：长期米力农治疗增加严重心衰病人的死亡率和发结论：长期米力农治疗增加严重心衰病人的死亡率和发 病率病率 非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物 目前应用情况：目前应用情况： 仅使用拟交感药物和磷酸二酯酶抑制仅使用拟交感药物和磷酸二酯酶抑制 剂剂 仅

23、使用静脉制剂仅使用静脉制剂 仅用于急性心衰或慢性心衰的短期治仅用于急性心衰或慢性心衰的短期治 疗疗 一般不作为首选，在利尿，血管扩张一般不作为首选，在利尿，血管扩张 剂，洋地黄的基础上使用剂，洋地黄的基础上使用 转换酶抑制剂在心衰中的应用转换酶抑制剂在心衰中的应用 转换酶抑制剂在心衰中的应用转换酶抑制剂在心衰中的应用 机制：机制： 抑制抑制Ag I转变成转变成Ag II，抑制缓激肽的降解，增加前，抑制缓激肽的降解，增加前 列环素的水平。效应为扩张外周小动脉和静脉系统，列环素的水平。效应为扩张外周小动脉和静脉系统， 减轻心脏的前后负荷减轻心脏的前后负荷 抑制抑制Ag II的不利作用：如局部组织的

24、纤维化，促进的不利作用：如局部组织的纤维化，促进 细胞凋亡细胞凋亡 减少醛固酮的分泌，改善水钠潴留，长期应用有利减少醛固酮的分泌，改善水钠潴留，长期应用有利 尿作用，减少醛固酮受体所致的小动脉收缩作用尿作用，减少醛固酮受体所致的小动脉收缩作用 有助于纠正心衰患者的低血钾，低血镁，降低心律有助于纠正心衰患者的低血钾，低血镁，降低心律 失常的发生率失常的发生率 抑制局部组织的抑制局部组织的RAS系统，可使肥厚的心肌回缩，系统，可使肥厚的心肌回缩， 防止心室构型重塑防止心室构型重塑 抑制交感神经系统，降低儿茶酚胺水平抑制交感神经系统，降低儿茶酚胺水平 长期应用可稳定血管结构，改善内皮功能，降低循长期

25、应用可稳定血管结构，改善内皮功能，降低循 环内皮素和其他血管收缩物质的水平环内皮素和其他血管收缩物质的水平 转换酶抑制剂在心衰中的应用转换酶抑制剂在心衰中的应用 ACEI在心肌梗死后应用的裨益：在心肌梗死后应用的裨益： LVEDP下降，改善内膜下灌注下降，改善内膜下灌注 影响冠脉张力，减少缺血事件影响冠脉张力，减少缺血事件 冠脉壁增厚减慢冠脉壁增厚减慢 抑制胶原的早期增长，减少构型重塑抑制胶原的早期增长，减少构型重塑 转换酶抑制剂在心衰中的应用转换酶抑制剂在心衰中的应用 早期的临床试验早期的临床试验 CONSENSUS I (N Eng J Med 1987;316:1429-1435N En

26、g J Med 1987;316:1429-1435 ) 253例心功能例心功能级病人，随机应用依那普利或安慰级病人，随机应用依那普利或安慰 剂，随访剂，随访188天天 用药组总死亡率下降用药组总死亡率下降27%（39.4% vs 54.0%， p=0.003） V-HeFT II （N Eng J Med 1991;325:303-310N Eng J Med 1991;325:303-310) 804例病人，随机应用依那普利或消心痛加肼苯达例病人，随机应用依那普利或消心痛加肼苯达 嗪，随访嗪，随访2年年 依那普利组总死亡率下降依那普利组总死亡率下降28%（18% vs 25%， p=0.0

27、16） 转换酶抑制剂在心衰中的应用转换酶抑制剂在心衰中的应用 早期的临床试验早期的临床试验 SOLVD（N Eng J Med 1992;327:685-691N Eng J Med 1992;327:685-691) 2569例病人，用依那普利（例病人，用依那普利（10mg bid）或）或 安慰剂，随访安慰剂，随访41.4月月 用药组总死亡率下降用药组总死亡率下降16%（35.2% vs 39.7%， p=0.0036） 心血管死亡下降心血管死亡下降18%（p=0.002），心衰死），心衰死 亡下降亡下降26%（p0.0001） 因心衰死亡因心衰死亡+住院减少住院减少40% SAVE N E

28、ng J Med 1992;327:669-677N Eng J Med 1992;327:669-677 目的：观察开博通是否降低心肌梗死后伴左室目的：观察开博通是否降低心肌梗死后伴左室 功能不全病人的死亡率和发病率功能不全病人的死亡率和发病率 病人：病人：2231例急性心肌梗死例急性心肌梗死316天病人，天病人， LVEF0.40，无活动心肌缺血和明显心衰症状，无活动心肌缺血和明显心衰症状 随访：随访：2460月，平均月，平均42月月 治疗：开博通治疗：开博通12.5mg tid开始，逐渐加至开始，逐渐加至50mg tid，或安慰剂。病人可以接受溶栓、阿司匹林，或安慰剂。病人可以接受溶栓、

29、阿司匹林 或或-阻滞剂阻滞剂 SAVE 结果：结果： 用药组总死亡率下降用药组总死亡率下降19%（20% vs 25%， p=0.019） 用药组心血管死亡降低用药组心血管死亡降低21%（p=0.014） 用药组心衰死亡降低用药组心衰死亡降低36%（p=0.032） 对洋地黄和利尿剂无效的心衰用药组减少对洋地黄和利尿剂无效的心衰用药组减少37%（p 0.001） 用药组再梗死降低用药组再梗死降低25%（11.9% vs 15.2%， p=0.015） 结论：在急性心肌梗死后无症状的左室功能不全者中，结论：在急性心肌梗死后无症状的左室功能不全者中， 不论病人是否接受溶栓、不论病人是否接受溶栓、-

30、阻滞剂或阿司匹林，长期阻滞剂或阿司匹林，长期 开博通治疗死亡率及发病率均较低开博通治疗死亡率及发病率均较低 转换酶抑制剂在心衰中的应用转换酶抑制剂在心衰中的应用 CONSENSUS II试验得出阴性结果：试验得出阴性结果： 6090例急性心肌梗死者随机用依那普利或例急性心肌梗死者随机用依那普利或 安慰剂，随访安慰剂，随访6个月个月 试验提前结束试验提前结束 总死亡率用药组总死亡率用药组10.2%，安慰剂组，安慰剂组9.4% （p=0.26） 因心衰死亡者用药组因心衰死亡者用药组4.3%，安慰剂组，安慰剂组3.4% 因心衰加重需换药者用药组达因心衰加重需换药者用药组达30%，低血，低血 压副作用

31、明显高于安慰剂组压副作用明显高于安慰剂组 转换酶抑制剂在心衰中的应用转换酶抑制剂在心衰中的应用 其他试验结果其他试验结果 试验名称试验名称观察疾病观察疾病观察药物观察药物终点终点结果结果 AIREAMI+CHFRamipril总死亡率总死亡率27% GISSI-3AMILisinopril总死亡率总死亡率12% SMILEAMIZofenopril总死亡率总死亡率+严严 重心衰重心衰 29% TRACEAMI 后心衰后心衰Tradolapril总死亡率总死亡率22% 转换酶抑制剂在心衰中的应用转换酶抑制剂在心衰中的应用 目前应用状况：目前应用状况： 适用于所有左室收缩功能不全，不论有无适用于所

32、有左室收缩功能不全，不论有无 症状症状 适用于舒张功能不全（特别是高血压所致适用于舒张功能不全（特别是高血压所致 者）者） 特别适用于交感活性高和特别适用于交感活性高和Ag II水平高者水平高者 应与利尿剂合用应与利尿剂合用 强调长期应用的效益强调长期应用的效益 转换酶抑制剂在心衰中的应用转换酶抑制剂在心衰中的应用 注意的问题：注意的问题： 低血压的不良作用。应调整利尿剂和其他低血压的不良作用。应调整利尿剂和其他 血管扩张剂的剂量，尽量不要减少血管扩张剂的剂量，尽量不要减少ACEI的剂的剂 量量 不要用于单纯瓣膜狭窄性疾病不要用于单纯瓣膜狭窄性疾病 肾功能损害。轻度稳定的肾功能损害。轻度稳定的

33、Cr，可在严密观，可在严密观 察下继续用药察下继续用药 咳嗽发生率咳嗽发生率20%，5%需停药需停药 血管紧张素受体拮抗剂与心衰血管紧张素受体拮抗剂与心衰 在动物和心衰病人中，在动物和心衰病人中，AT1受体拮抗剂产生的血受体拮抗剂产生的血 流动力学效应与流动力学效应与ACEI相似相似 无缓激肽增加的作用，但在心衰中是有利还是无缓激肽增加的作用，但在心衰中是有利还是 不利不详不利不详 避免了某些避免了某些ACEI类药物的副作用，特别是咳嗽类药物的副作用，特别是咳嗽 对部分药物进行了治疗心衰的试验，结果不完对部分药物进行了治疗心衰的试验，结果不完 全一致全一致 ELITE 1 Lancet 199

34、7;349:747-752Lancet 1997;349:747-752 比较洛沙坦和开博通在老年心衰病人中的疗效和安全性比较洛沙坦和开博通在老年心衰病人中的疗效和安全性 722例例65岁以上心衰病人，随机接受洛沙坦或开博通岁以上心衰病人，随机接受洛沙坦或开博通 洛沙坦组总死亡率明显低于开博通组（洛沙坦组总死亡率明显低于开博通组（4.8% vs 8.7%， p=0.035） 洛沙坦明显减少总住院率（洛沙坦明显减少总住院率（22.2% vs 29.7%， p=0.014） 因不良反应停药者洛沙坦组明显少，无因咳嗽停药者因不良反应停药者洛沙坦组明显少，无因咳嗽停药者 心功能改善和猝死率二组相似心功

35、能改善和猝死率二组相似 本试验的初级终点不是总死亡率；洛沙坦减少死亡本试验的初级终点不是总死亡率；洛沙坦减少死亡+心心 衰的作用只有统计学趋势意义（衰的作用只有统计学趋势意义（p=0.075） ELITE 2 Lancet 2000Lancet 2000；355:1568-9355:1568-9 目的是目的是证实在心衰患者中，洛沙坦在改善生存和耐受性证实在心衰患者中，洛沙坦在改善生存和耐受性 方面是否优于开博通方面是否优于开博通 3152例例60岁以上，心功能岁以上，心功能级病人，级病人，LVEF0.40， 随机接受洛沙坦或开博通。平均随访随机接受洛沙坦或开博通。平均随访555天天 总死亡率二

36、组无异（总死亡率二组无异（11.7% vs 10.4%， p=NS） 猝死或心脏骤停二组无异（猝死或心脏骤停二组无异（9.0% vs 7.3%） 洛沙坦组因副作用停药者明显少于开博通组（洛沙坦组因副作用停药者明显少于开博通组（9.7% vs 14.4%， p0.001），咳嗽明显少于开博通（），咳嗽明显少于开博通（0.3% vs 2.7%） Val-HeFT 待发表待发表 目的：接受常规治疗（目的：接受常规治疗（ACEI，利尿剂，利尿剂，-阻滞剂）基阻滞剂）基 础上加用血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，与安慰剂比础上加用血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，与安慰剂比 较在降低心衰患者死亡率、病残率及症状、体

37、征和生较在降低心衰患者死亡率、病残率及症状、体征和生 活质量方面的差异活质量方面的差异 病人：病人：5010例，在例，在16个国家个国家300个临床中心随访个临床中心随访27个月。个月。 其中其中93%接受接受ACEI治疗治疗 结果：结果： 缬沙坦组死亡缬沙坦组死亡+病残率较安慰剂组下降病残率较安慰剂组下降13.3% （28.8% vs 32.1%，p=0.009） 缬沙坦明显减少心衰住院率达缬沙坦明显减少心衰住院率达27.5%（13.9% vs 18.5%， p=0.00001） 缬沙坦明显改善患者的生活质量，延缓心衰的进展，缬沙坦明显改善患者的生活质量，延缓心衰的进展， 明显改善明显改善N

38、YHA分级分级 转换酶抑制剂在心衰中的应用转换酶抑制剂在心衰中的应用 心衰时醛固酮拮抗剂的应用：心衰时醛固酮拮抗剂的应用： 心衰时醛固酮的不利作用心衰时醛固酮的不利作用 钠潴留钠潴留 钾、镁缺失钾、镁缺失 心肌胶原增生心肌胶原增生 心室肥厚心室肥厚 心肌去甲肾上腺素释放心肌去甲肾上腺素释放 内皮功能异常内皮功能异常 HDL-C下降下降 转换酶抑制剂在心衰中的应用转换酶抑制剂在心衰中的应用 心衰时醛固酮拮抗剂的应用：心衰时醛固酮拮抗剂的应用： 应用应用ACEI时可发生醛固酮时可发生醛固酮“逃逸逃逸”现象：现象： 非非Ag II依赖依赖 可能的影响因素：促肾上腺皮质激素、心可能的影响因素：促肾上腺

39、皮质激素、心 房利钠肽、血钾、房利钠肽、血钾、HDL降低降低 使用醛固酮拮抗剂螺旋内酯可能有益使用醛固酮拮抗剂螺旋内酯可能有益 经过初步试验，即使小剂量螺旋内酯也能产生经过初步试验，即使小剂量螺旋内酯也能产生 作用（作用（25mg/日）日） RALES N Engl J Med 1999 ;341:709-717N Engl J Med 1999 ;341:709-717 1663例严重心衰病人，例严重心衰病人，LVEF0.35。病人均使。病人均使 用用ACEI、襻利尿剂，多数使用洋地黄、襻利尿剂，多数使用洋地黄 治疗：随机使用安体舒通（治疗：随机使用安体舒通（25mg qd）或安慰剂）或安慰

40、剂 观察终点：总死亡率观察终点：总死亡率 随访时间：随访时间：24个月个月 试验提前结束试验提前结束 RALES N Engl J Med 1999 ;341:709-717 结果：结果： 用药组总死亡率（包括疾病逐渐进展死亡和猝死）用药组总死亡率（包括疾病逐渐进展死亡和猝死） 下降下降30%（35% vs 46%， p0.001） 因心衰恶化住院用药组下降因心衰恶化住院用药组下降35% 用药组用药组NYHA分级明显改善分级明显改善 男性乳房增生或乳房疼痛用药组男性乳房增生或乳房疼痛用药组10% 高血钾发生率二组无异高血钾发生率二组无异 结论：在常规治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂螺旋内酯结论：在

41、常规治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂螺旋内酯 可减少严重心衰病人的发病率和死亡率可减少严重心衰病人的发病率和死亡率 -阻滞剂在心衰中的应用阻滞剂在心衰中的应用 -阻滞剂治疗心衰的机制阻滞剂治疗心衰的机制 心衰时，交感张力增高，心衰时，交感张力增高，-受体密度下调，受体密度下调， 心肌内源儿茶酚胺合成减少。心肌内源儿茶酚胺合成减少。-阻滞剂阻滞剂 可逆转这一过程可逆转这一过程 心衰患者与健康人心衰患者与健康人 1 、 2密度比较密度比较 1 健康人 心衰患者 * * * * * * P0.05 * * P=NS 2 受体密度（f mol/mg) Bristow et al 1990 -阻滞剂治疗心衰

42、的机制阻滞剂治疗心衰的机制 -阻滞剂可减慢心率，保证充盈阻滞剂可减慢心率，保证充盈 -阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善 -阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并 心衰心衰 -阻滞剂有一定抗心律失常作用阻滞剂有一定抗心律失常作用 -阻滞剂治疗心衰的机制阻滞剂治疗心衰的机制 心衰时，交感张力增高，可激活心衰时，交感张力增高，可激活RAS系统，系统， 产生不利作用。产生不利作用。-阻滞剂可逆转这一过程阻滞剂可逆转这一过程 -阻滞剂可改善舒张功能阻滞剂可改善舒张功能 -受体阻滞剂在心衰中的应用情况受体阻滞剂在心衰中的应用情况 Waags

43、tein于于1975年第一次报告在年第一次报告在7例病人中普例病人中普 萘洛尔静注改善心衰的症状萘洛尔静注改善心衰的症状 Ikram于于1981年第一次进行了双盲交叉试验年第一次进行了双盲交叉试验,观观 察扩张性心肌病中察扩张性心肌病中-阻滞剂治疗的经验阻滞剂治疗的经验 80年代初，在年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性试验中，首次观察到急性 心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡 率和猝死率率和猝死率 B-HAT试验试验 目的：急性心肌梗塞后常规服用普萘洛尔目的：急性心肌梗塞后常规服用普萘洛尔 是否可明显降低死亡率是否可明显降低死亡率 方法：方

44、法：3837例心肌梗塞后例心肌梗塞后5-21天随机分为天随机分为 普萘洛尔组和安慰剂组普萘洛尔组和安慰剂组 随访：随访：27个月个月 治疗：治疗：普萘洛尔剂量：普萘洛尔剂量：180-240mg/日日 B-HAT试验试验 总死总死 亡率亡率 (%) 冠心病冠心病 死亡率死亡率 (%) 猝死发猝死发 生率生率 (%) 心衰组心衰组 总死亡总死亡 率率(%) 无心衰无心衰 组总死组总死 亡率亡率(%) 心衰组心衰组 猝死率猝死率 (%) 普萘普萘 洛尔洛尔 7.26.23.313.35.95.5 安慰剂安慰剂9.88.54.618.47.810.4 结论：新近心肌梗塞病人无结论：新近心肌梗塞病人无-

45、阻滞禁忌者阻滞禁忌者 推荐使用普萘洛尔至少三年推荐使用普萘洛尔至少三年 结果结果 MDC Lancet 1993;342:1441-1446Lancet 1993;342:1441-1446 第一个关于第一个关于-阻滞剂的随机双盲，安慰剂对照，多中心阻滞剂的随机双盲，安慰剂对照，多中心 试验试验 病人：病人：383例扩张型心肌病例扩张型心肌病 治疗：美托洛尔治疗：美托洛尔5mg bid开始，逐渐加至开始，逐渐加至100150mg/日，日， 或安慰剂或安慰剂 结果：结果： 初级终点（死亡初级终点（死亡+心脏移植）治疗组较安慰剂组降心脏移植）治疗组较安慰剂组降 低低34%（p=0.058） 二组死

46、亡率相差不大（二组死亡率相差不大（10% vs11.9%） 治疗组治疗组LVEF明显增加，生活质量明显改善明显增加，生活质量明显改善 结论：美托洛尔可被很好耐受，可改善症状和心功能，结论：美托洛尔可被很好耐受，可改善症状和心功能， 但不降低死亡率但不降低死亡率 -受体阻滞剂在心衰中的应用情况受体阻滞剂在心衰中的应用情况 先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新 洛尔等进行过临床试验洛尔等进行过临床试验 对死亡率的影响不一对死亡率的影响不一 大多数试验证实大多数试验证实-阻滞剂可减少心衰病人猝死阻滞剂可减少心衰病人猝死 心衰病人应用心衰病人应用-受体阻滞剂

47、受体阻滞剂 多中心临床试验中死亡率结果多中心临床试验中死亡率结果 药物试验 N(%) 安慰剂 N(%) -阻滞剂pRR 美多心安 MDC21/189（11.1） 23/194（11.8） 0.69NA MERIT-HF217/2001(10.8)145/1990(7.3)0.00620.66(0.53-0.81) 比索洛尔 CIBIS-I67/321(20.9)53/320(16.5)0.22NA CIBIS-II228/1320(17.3)156/1327(11.7)0.00010.66(0.54-0.81) 卡维地洛 ANZ26/207(12.5)20/208(9.7)NS0.76(0.4

48、2-1.36) US 卡维地洛 31/398(7.8)22/696(3.2)0.0010.35(0.20-0.61) 合计 590/4436(13.3)419/4735(8.8)0.00010.67(0.57-0.76) -受体阻滞剂受体阻滞剂 多中心临床试验中多中心临床试验中猝死的发生率猝死的发生率 药物试验 N(%) 安慰剂 N(%) -阻滞剂 p RR 美多心安 MDC 12/189（6.3） 18/194（9.3） 0.36 NA MERIT-HF 132/2001（6.6） 79/1990（3.9） 0.0002 0.59（0.45-0.78） 比索洛尔 CIBIS-I 17/321

49、（5.3） 15/320（4.9） NS NA CIBIS-II 83/1320（6.3） 48/1327（3.6） 0.0011 0.56（0.39-0.80） 卡维地洛 ANZ 11/207（5.3） 10/208（4.8） NS 0.90（0.38-2.11） US卡维地洛 15/398（3.8） 12/696（1.7） 0.05 0.48（0.0-0.98） 合合计计 271/4436（6.1） 181/4735（3.8） 0.001 0.62（0.47-0.77） 1995年以来，已有年以来，已有5个大系列随机、安慰剂对照研究，个大系列随机、安慰剂对照研究， 有有4个在美国，个在美国

50、，1个在澳大利亚个在澳大利亚-新西兰，评价了卡维地洛新西兰，评价了卡维地洛 对对1500名心衰患者治疗名心衰患者治疗618个月的疗效。大多数患者在个月的疗效。大多数患者在 接受了利尿剂、接受了利尿剂、ACEI和地高辛的基础上使用卡维地洛，和地高辛的基础上使用卡维地洛， 均取得显著疗效均取得显著疗效 卡维地洛治疗心衰的临床试验卡维地洛治疗心衰的临床试验 卡维地洛心衰试验卡维地洛心衰试验 N Eng J Med 1996;334:1349-1355N Eng J Med 1996;334:1349-1355 观察疾病：充血性心力衰竭观察疾病：充血性心力衰竭 目的：评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存

51、目的：评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存 和住院的影响和住院的影响 设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验 病人：病人：1094例，应用利尿剂、例，应用利尿剂、ACEI2月，心衰月，心衰 症状持续症状持续3月，月，LVEF0.35 随访：随访：6个月个月 治疗：卡维地洛治疗：卡维地洛6.25mg bid开始，开始，12.550mg bid或安慰剂或安慰剂 卡维地洛心衰试验卡维地洛心衰试验 结果：结果： 开放期开放期5.6%因副作用退出因副作用退出 总死亡率安慰剂组总死亡率安慰剂组7.8%，卡组，卡组3.2%，降低，降低65%（p 0.001） 心衰死亡

52、安慰剂组心衰死亡安慰剂组3.3%，卡组，卡组0.7% 猝死安慰剂组猝死安慰剂组3.8%，卡组，卡组1.7% 住院安慰剂组住院安慰剂组19.6%，卡组，卡组14.1%，减少，减少27% （p=0.036） 死亡死亡+住院安慰剂组住院安慰剂组24.6%，卡组，卡组15.8%，降低，降低38% （p0.001） 结论：在接受地高辛、利尿剂和结论：在接受地高辛、利尿剂和ACEI的心衰病人中，的心衰病人中， 卡维地洛减少死亡的危险和因心血管原因的住院卡维地洛减少死亡的危险和因心血管原因的住院 新近的新近的受体阻滞剂评价生存试验（受体阻滞剂评价生存试验（BEST）并未观察到）并未观察到 受体阻滞剂受体阻滞

53、剂 布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效，布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效， 可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟 交感活性作用有关交感活性作用有关 在在MERITHF研究中，研究中，NYHA IV级心衰患者的病死率虽然级心衰患者的病死率虽然 在美托洛尔组显著低于安慰剂组（在美托洛尔组显著低于安慰剂组（15.9对对21.1），但死亡），但死亡 和住院率的综合终点在美托洛尔组却和住院率的综合终点在美托洛尔组却 比安慰剂组更高（比安慰剂组更高（47.8 对对43.4） 受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定受体阻滞剂治疗严重

54、心衰的疗效尚不肯定 -阻滞剂治疗严重心衰阻滞剂治疗严重心衰 COPERNICUS 观察疾病：观察疾病：严重心力衰竭严重心力衰竭 目的：观察卡维地洛在严重心衰病人中的作用目的：观察卡维地洛在严重心衰病人中的作用 设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验 病人：病人：缺血和非缺血性严重心力衰竭（缺血和非缺血性严重心力衰竭（NYHA IV级，级， LVEF 0.25）患者）患者2289例，随机分成卡维地洛组例，随机分成卡维地洛组 （n=1156）和安慰剂组（）和安慰剂组（n=1133） 随访：随访：29个月个月 治疗：治疗：卡维地洛卡维地洛 起始剂量为起始剂量

55、为3.125mg Bid，每两周剂量，每两周剂量 加倍至加倍至6.25mg Bid,12.5mg Bid,或若能耐受直至目的剂或若能耐受直至目的剂 量量25mg Bid COPERNICUS 结果：结果： 死亡率：死亡率：安慰剂组病死率为安慰剂组病死率为18.5，卡维地洛组为，卡维地洛组为 11.4，降低，降低35（P 0.0002） 1000例严重心衰患者接受卡维地洛治疗例严重心衰患者接受卡维地洛治疗3年，可挽救年，可挽救 200例患者的生命例患者的生命 亚组分析结果一致，特别是对一极高危亚组（亚组分析结果一致，特别是对一极高危亚组（LVEF 0.15，多次住院）患者，卡维地洛也同样有效，多

56、次住院）患者，卡维地洛也同样有效 独立的资料安全监测委员会建议该研究于独立的资料安全监测委员会建议该研究于2000年年3月月 提前结束提前结束 结论：卡维地洛可明显降低严重心衰病人的死亡率。建结论：卡维地洛可明显降低严重心衰病人的死亡率。建 议所有心衰病人都应试用议所有心衰病人都应试用-阻滞剂，且剂量应达到本阻滞剂，且剂量应达到本 试验的目标试验的目标 - -受体阻滞剂治疗心衰的适应症受体阻滞剂治疗心衰的适应症 所有因左心室收缩功能障碍造成的所有因左心室收缩功能障碍造成的 心衰患者，如果没有心衰患者，如果没有 用药禁忌或不能耐受药物治疗，都应该接受用药禁忌或不能耐受药物治疗，都应该接受 受体阻

57、滞剂受体阻滞剂 (另加另加ACE抑制剂抑制剂)的治疗的治疗 可用于舒张功能不全可用于舒张功能不全 8085% 心衰患者可以接受心衰患者可以接受 受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗 心衰时应用心衰时应用 - -受体阻滞剂的注意事项受体阻滞剂的注意事项 在利尿剂在利尿剂 ，ACE抑制剂（洋地黄）的基础上使用抑制剂（洋地黄）的基础上使用 选择选择具有脂溶性和具有脂溶性和-受体阻滞作用而无内源性拟交感受体阻滞作用而无内源性拟交感 作用者作用者 从小剂量开始，逐渐加至靶剂量从小剂量开始，逐渐加至靶剂量 在病人能够耐受的基础上坚持治疗，要有长期打算在病人能够耐受的基础上坚持治疗，要有长期打算。 用用-阻滞剂后出

58、现心动过缓的问题阻滞剂后出现心动过缓的问题 心功能不全与心律失常心功能不全与心律失常 心功能不全与心律失常心功能不全与心律失常 美国美国300万心衰患者，死亡率万心衰患者，死亡率20万万/年，其中年，其中 40%为猝死为猝死 心功能不全时复杂室性心律失常的发生率很高心功能不全时复杂室性心律失常的发生率很高 复杂心律失常是心衰患者的独立死亡预告因子复杂心律失常是心衰患者的独立死亡预告因子 作作 者者复复 杂杂 室室 早早室室 速速 P a c k u6 0 9 0 %4 0 6 0 % F r a n c is8 7 %5 4 % M e in e r ig8 2 %4 0 % 心功能不全与心律

59、失常心功能不全与心律失常 心衰时心律失常发生的机制：心衰时心律失常发生的机制： 心肌缺血心肌缺血 心肌炎症心肌炎症 室壁运动异常：室壁瘤对猝死的预告价值室壁运动异常：室壁瘤对猝死的预告价值 高于高于LVEF 神经神经-激素的激活：交感神经系统活性激素的激活：交感神经系统活性， RAS系统活性系统活性，抗利尿激素分泌，抗利尿激素分泌 心功能不全与心律失常心功能不全与心律失常 心衰时心律失常发生的机制：心衰时心律失常发生的机制： 低钾，低镁：血钾低钾，低镁：血钾3.14.1，室颤发生率与，室颤发生率与 血钾负相关。血钾血钾负相关。血钾3.1，30%有室颤。服利尿有室颤。服利尿 剂患者剂患者65%心

60、肌内镁含量下降心肌内镁含量下降 药物因素：药物因素： 利尿剂：利尿剂：RAS活性活性，低钾，交感活性，低钾，交感活性 洋地黄：各种心律失常洋地黄：各种心律失常 非洋地黄类正性肌力药物：可引起室性心非洋地黄类正性肌力药物：可引起室性心 律失常律失常 心功能不全与心律失常心功能不全与心律失常 心衰时抗心律失常药物作用的变化心衰时抗心律失常药物作用的变化 药效学：疗效随左心功能不全程度而降低。药效学：疗效随左心功能不全程度而降低。 LVEF0.30，很少有预期疗效，不能预防猝，很少有预期疗效，不能预防猝 死死 药代动力学：吸收减少，分布下降，清除药代动力学：吸收减少，分布下降，清除 减慢，半衰期可成