前列腺癌内科治疗进展幻灯片

1、前列腺癌内科治疗进展前列腺癌内科治疗进展 山东大学齐鲁医院肿瘤中心山东大学齐鲁医院肿瘤中心 王秀问王秀问 内容 概况概况 内分泌治疗内分泌治疗 激素非依赖性或激素难治性前列腺癌激素非依赖性或激素难治性前列腺癌 一、概况 estimated new cases (incidence) and deaths (mortality) worldwide for the 15 most common cancers, 2000 thousands lung breast colon/rectum stomach liver prostate cervix uteri oesophagus bladde

2、r non-hodgkins lymphoma oral cavity leukaemia pancreas ovary kidney malesfemales 12001000800600400200 parkin et al 2001 estimated incidenceestimated deaths melanoma of skin oral cavity t3) (n=948)a a 入组和随机分组病人数为 入组和随机分组病人数为977例，但只有例，但只有945例符合研究标准例符合研究标准 病人百分率病人百分率 (%) pilepich et al 2003 rtog 85-31:

3、 预计10年生存率 p0.0001p0.0001 p2 年年) 可改善病人的生存预后可改善病人的生存预后 gnrh a新辅助治疗新辅助治疗 随机分组随机分组 诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) +氟他胺氟他胺治疗治疗2个月个月 放射治疗放射治疗 (n=230) rtog 86-10: 研究设计 局部晚期局部晚期 (t2c, t3 + t4) (n=456) 放射治疗放射治疗 (n=226) pilepich et al 1995 rtog 86-10: 无病生存率 pilepich et al 2001 随机分组后时间随机分组后时间 (年年) 0123456789 0 25 50 75 100

4、病人百分率病人百分率 (%) 放疗放疗 + 诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) + 氟他胺氟他胺 (n=226) 单纯放疗单纯放疗 (n=230) 随访随访6.76.7年年时时, ,激素新辅助治疗比单纯放疗激素新辅助治疗比单纯放疗 可显著延长可显著延长无无病生存率病生存率, , p=0.004p=0.004 psa进展率进展率无显著差异无显著差异 肿瘤临床分期改善，肿瘤缩小肿瘤临床分期改善，肿瘤缩小 临床分期改善临床分期改善，手术切缘手术切缘 阳性率明显降低阳性率明显降低 切缘阳性率明显降低切缘阳性率明显降低 psa 失败的危险失败的危险降低降低 witjes et al 1998 fourc

5、ade et al 1993 montironi et al 1999 bono et al 2001 prosit meyer et al 1999 诺雷德 (戈舍瑞林) 作为根治性 前列腺切除术的新辅助治疗 抗雄激素类药物 类固醇类 主要是孕激素类，这类药物除有抗雄激素作用外，还可 通过反馈作用于垂体和下丘脑，降低gnrh的水平，引起睾酮及 双氢睾酮减少。 醋酸环丙孕酮（cyproterone acetate；cpa）：口服每次100mg， 每日2次，或肌注每次300mg，每周1次。 甲地孕酮（megestrol acetate）：口服每次160mg,每日1次。 醋酸甲羟孕酮（medrox

6、yprogesterone acetate；mpa 安宫黄体 酮）：具有中枢和外周抗雄激素作用。有效率为3035，大 多数患者给药3周后，血清酸性磷酸酶水平恢复正常，骨痛迅速缓 解，食欲改进，体重增加。口服每次500mg,每日12次，3个月后 改维持量：每次500mg,每日1次。 孕激素类药物的不良反应有男性乳房发育、疼痛。 抗雄激素类药物抗雄激素类药物 非类固醇类 这类药物的代谢产物与前列腺的雄激素受体结合，控制靶组织 对睾酮的摄取，并在细胞水平上阻断双氢睾丸酮在细胞内的活性形式与细 胞核内受体结合。单独使用时由于有抗雄激素作用但没有抗促性腺激素的 作用，导致循环中的睾酮、雌二醇和促黄体激素

7、水平升高，因而大多数患 者保存生殖能力和性功能。 氟硝基丁酰胺（flutamide；氟他米特，缓退瘤）：口服每次250mg,每日3 次，一般与促性腺激素类似物（gnrh a）联合应用。初治与经雌激素治疗 后患者有效率分别为87.5与62。最常见的毒性时腹泻，其他不良反应 有乳房增大、乏力、肝功能损害等。 尼鲁米特（nilutamide；安得乐）:结构与作用机制与氟他米特类似，半 衰期约40小时。口服每次300mg,每日1次。除与氟他米特类似的不良反应外， 还可产生间质性肺炎和夜盲现象。 卡索地司（casodex；比卡米特）：为合成的抗雄激素药物，作用机制与 氟他米特类似，血浆半衰期约57日。口

8、服每日50mg。胃肠道反应较上述 二药轻。 康士得的受体结合力和代谢康士得的受体结合力和代谢 l 康士得比氟他胺的抗雄激素活性强 (临床前研究) 与前列腺细胞雄激素受体的结合力，比氟他胺 强4倍 与垂体细胞雄激素受体的结合力，比氟他胺要 强10倍 l 康士得的代谢杂质少，代谢产物无活性 氟他胺在体内的代谢产物复杂，可产生硝基苯 胺，此类化合物能引起肝细胞功能丧失和肝细 胞线粒体的破坏 康士得的药代动力学康士得的药代动力学 l半衰期长半衰期长(接近接近1周周) l 适合于每日一次给药，适合于每日一次给药， 在第一次给药后就可以在第一次给药后就可以 达到有效的血液浓度达到有效的血液浓度 l生物利用

9、度不受食物生物利用度不受食物, 肾功能及年龄的影响肾功能及年龄的影响 l广泛的肝脏代谢广泛的肝脏代谢 l 经尿液和胆汁排泌经尿液和胆汁排泌 pctcg 荟萃分析荟萃分析 最新的荟萃分析包括27项临床试验 (n=8275) 总的趋势证明mab有提高生存率的效果 mab亚组分析说明， 提高生存率的结果与所 选用的抗雄激素药物有关: 合用非类固醇抗雄激素药, 氟他胺 (2p=0.02) 和尼鲁 米特, 死亡危险降低8% 合用类固醇抗雄激素药 cpa 治疗，病人的死亡危险 升高13% (2p=0.04) pctcg 2000 mab和单纯去势治疗和单纯去势治疗的生存率荟萃分析的生存率荟萃分析 风险比风

10、险比和和 95%可信可信区间区间 0.51.02.0 mab好好 去势疗法好去势疗法好 bennett: 氟他胺氟他胺 (n=4128) debruyne: 尼鲁米特尼鲁米特 (n=1191) klotz: nsaa (n=5015) caubet: nsaa (n=2357) caubet: nsaa (n=1978) caubet: nsaa pctcg (n=3732) pctcg: cpa (n=1661) pctcg: 尼鲁米特尼鲁米特 + 氟他胺氟他胺 (n=6554) pctcg: 氟他胺氟他胺 (n=4803) pctcg: 尼鲁米特尼鲁米特 (n=1751) pctcg: 总

11、体总体 (n=8215) * * * * * * * * * klotz et al, submitted *2p0.05; *2p10ng/ml 或较最低点增加或较最低点增加50%以上；（以上；（2）骨扫描）骨扫描 出现骨转移；（出现骨转移；（3）软组织病变；（）软组织病变；（4） 出现新的症状。出现新的症状。 sartor o，rayford v，figg wd.management of metastatic prostate cancer.in atlas of clinical urology (cancerous disease section).scardino pt ed. p

12、hiladelphia. current medicine inc, 1999,15.16 hrpc的机制的机制 基因改变，基因改变，bcl-2和和p53； 雄激素受体雄激素受体(ar)的变化；的变化； 神经内分泌分化；神经内分泌分化； 前列腺癌细胞自分泌和旁前列腺癌细胞自分泌和旁 分泌作用分泌作用 雄激素受体突变雄激素受体突变 a:抗雄激素制剂可阻断正常ar的作用 b:抗雄激素制剂使突变ar活化 egfr/her 家族家族 mendelsohn and baselga. oncogene. 2000;19:6550. olayioye et al. embo j. 2000;19:3159.

13、 prigent and lemoine. prog growth factor res. 1992;4:1. harari and yarden. oncogene. 2000;19:6102. earp et al. breast cancer res treat. 1995;35:115. tyrosine kinase ligand binding egfr her1 c-erbb her2 c-erbb2 her3 her4 tgf alpha egf epi btc hb- egf ar nrg1 epi hb-gf nrg1 nrg2 nrg3 nrg4 nrg2 btc hrp

14、c的参考标志物的参考标志物 前列腺特异性膜抗原（前列腺特异性膜抗原（psma） 神经内分泌神经内分泌(ne) 分化标志物，嗜铬蛋白分化标志物，嗜铬蛋白a (chromogranin a,cga)和神经元特异性烯醇化和神经元特异性烯醇化 酶酶(nse) 尿血管内皮生长因子（尿血管内皮生长因子（vegf） 尿尿vegf28pg/ml28pg/ml其平均生存期为其平均生存期为1717个月，个月， 而尿而尿vegf28pg/mlvegf28pg/ml者生存期仅为者生存期仅为1010个月个月 （p=0.024p=0.024）。）。 hrpc的治疗的治疗 停药疗法停药疗法(withdrawal thera

15、py)； 二线激素治疗（二线激素治疗（secondary hormone therapies)； 化学治疗；化学治疗； 转移性骨痛的姑息治疗；转移性骨痛的姑息治疗； 新的试验治疗。新的试验治疗。 停药疗法停药疗法 1993年年kelly等报告；等报告； 与雄激素受体相互作用的制剂均有停药反应；与雄激素受体相互作用的制剂均有停药反应； 30%的病人肿瘤缓解或的病人肿瘤缓解或psa水平下降，并且有水平下降，并且有 放射性核素骨扫描、癌症相关性贫血以及其它放射性核素骨扫描、癌症相关性贫血以及其它 相关症状改善；相关症状改善； 中位有效时间中位有效时间3.5-5月，个别患者超过月，个别患者超过2年；年

16、； 停药反应动力学因不同制剂而异。停药反应动力学因不同制剂而异。 不同制剂撤退反应的不同变化 二线激素治疗 酮康唑通过抑制细胞色素酮康唑通过抑制细胞色素p450，从而抑，从而抑 制睾丸和肾上腺雄激素的产生，也可能制睾丸和肾上腺雄激素的产生，也可能 对前列腺癌细胞有直接的细胞毒作用。对前列腺癌细胞有直接的细胞毒作用。 酮康唑用于晚期前列腺癌，其客观有效酮康唑用于晚期前列腺癌，其客观有效 率为率为10%，稳定率为，稳定率为35%。以。以psa下降下降 50%为指标，大剂量酮康唑（为指标，大剂量酮康唑（1200mg/d） 加用氢化考的松的有效率为加用氢化考的松的有效率为62.5%。 calgb 95

17、83研究 260例aipc患者随机分为抗雄激素撤退 （aawd）同时给与酮康唑或aawd后psa进 展再给予酮康唑。psa的有效率分别为30%和 13%，两组之间有明显差别（p0.001）。联合 治疗组的客观有效率为14%。但两组的生存期 无明显差别（16.7月和15.3月）。 该研究还观察到接受酮康唑治疗后psa下降 50%以上的患者较psa未下降的患者生存期延 长（41月比13月，p50%decline50% estramustineestramustine-based chemotherapy-based chemotherapy 以泰素蒂为基础的化疗与米托蒽醌加波尼 松两项iii期临床

18、试验的比较 swog9916 tax327 泰素蒂治疗组psa有效率（%） 50 45.4 米托蒽醌治疗组psa有效率（%） 27 32 泰素蒂治疗组总生存（月） 18 18.9 与米托蒽醌治疗组比较生存期改善（月） 2 2.5 与米托蒽醌治疗组比较风险比（p值） 0.8(0.01) 0.76(0.009) schema r d/e* docetaxel 60 mg/m2 iv d2 every 21 days estramustine 280 mg po tid, d1-5 premedication: dexamethasone 20 mg po tid starting evening

19、of d1 m/p mitoxantrone 12 mg/m2 iv every 21 days prednisone 5 mg po bid continuously *per protocol amendment january 15, 2001: coumadin 2 mg po daily + asa 325 mg po daily was added docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m2 and 14 mg/m2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicit

20、ies were seen in cycle 1 0% 20% 40% 60% 80% 100% 012243648 months d+e m+p # at risk 338 336 # of deaths 217 235 median in months 18 16 hr: 0.80 (95% ci 0.67, 0.97), p = 0.01 overall survival stratified by treatment arm 0% 20% 40% 60% 80% 100% 012243648 months d+e m+p # at risk 324 324 # of events 29

21、7 300 median in months 6 3 hr: 0.73 (95% ci 0.63, 0.86), p 50% decrease in psa p 3 toxicity 10 12 14 16 18 20 0 2 4 6 8 painneurologicmetabolicinfectionhematologicgiflu-like symptoms cardiovascular d/em/p % of patients - there was no difference in toxic deaths between treatment arms tax327 study des

22、ign stratification: pain level ppi 2 or as 10 vs. ppi 2 or as 10 kps 70 vs. 80 docetaxel 75 mg/m2 q3 wks + prednisone 5 mg bid mitoxantrone 12 mg/m2 q3 wks + prednisone 5 mg bid r a n d o m i z e docetaxel 30 mg/m2 wkly 5 of 6 wks + prednisone 5 mg bid treatment duration in all 3 arms = 30 wks survi

23、val in subgroups docetaxel 3 weekly vs mitoxantrone 0.20.40.60.811.21.4 intent to treat age 65 age 65 age 75 pain no pain yes kps 80 kps 70 hazard ratio in favor of: docetaxel mitoxantrone docetaxel 3 wkly docetaxel wkly mitoxantrone pain response rate* n, evaluable153154157 response rate (%) 35 31

24、22 p-value (vs. mitoxantrone)0.010.07 psa response rate* n, evaluable291282300 psa response rate (%) 45 48 32 p-value (vs. mitoxantrone)0.0005 16 points fact-p score compared to baseline docetaxel 3-wkly docetaxel wkly mitoxantrone evaluable patients278270267 response (%) ( 95% ci ) 22 (17-27) 23 (1

25、8-28) 13 (9-18) p-value*0.0090.005 *compared to mitoxantrone 几项米托蒽醌泰素蒂或泰素蒂米托蒽醌的临床试验结果 研究者 米托蒽醌泰素蒂 泰素蒂米托蒽醌 结果 michels等 n 33 35 支持一线 泰素蒂， pr 44% 15% 二线治疗的疗效 总os（月） 15 22 和耐受性 有限 二线os(月) 7 12 saad等 n（可评价20例）30 耐受性和 疗效类 pr 85% 似一线泰素蒂治疗 oh等 n 33 35 泰素蒂 的疗效不依 pr 60% 6% 赖使用顺序，泰素 蒂 pfs(周) 16.3 6.1 进展的患者pfs短

26、 joshua等 n 20 每周泰 素蒂治疗安全 pr 45% 米托蒽醌失败后有 效 ttp(月) 5 pr，psa下降50% satraplatin satraplatin是第三代铂类药物。 eortc进行了一项iii期临床试验，satraplatin加 泼尼松与单用泼尼松一线治疗hrpc，psa有效 率提高（33% vs 9%，p=0.046）,无进展生存明 显改善（5.2月vs 2.5月，p=0.023）。 目前正进行二线hrpc的大规模iii期临床试验。 sternberg cn,et al. oncology, 2005,68:2-9. epothiliones epothilion

27、es是非紫杉类微管聚积剂，对紫杉类 不敏感或抵抗的具有明显的抗肿瘤活性。 swog研究：72%的psa下降超过80%；中位 pfs 6月；中位生存时间18月。 在研究多西紫杉醇治疗后的二线治疗。 hussain m,et al.j clin oncol,2005;23:8724 外照射外照射已广泛用于晚期前列腺癌孤立的痛性病灶的已广泛用于晚期前列腺癌孤立的痛性病灶的 的姑息治疗，尤其是骨转移性疼痛；的姑息治疗，尤其是骨转移性疼痛； 放射性同位素放射性同位素（89sr,153sm)有同时治疗所有骨转移有同时治疗所有骨转移 灶的潜力；灶的潜力； 二磷酸盐二磷酸盐能明显减轻能明显减轻hrpc患者的疼

28、痛，明显减少患者的疼痛，明显减少 止痛药物的用量，部分患者可以完全无痛，并改善止痛药物的用量，部分患者可以完全无痛，并改善 病人的生活质量；病人的生活质量； 药物止痛药物止痛。 择泰治疗骨转移(039) 643 patients with hrpc :zometa 4mg,q3wk(n=214);zometa 8mg,q3wk(n=221);placebo,q3wk(n=208) 15个月时可见择泰（个月时可见择泰（4mg静脉注射每静脉注射每34周）治疗组较周）治疗组较 对照组骨相关事件发生率低（对照组骨相关事件发生率低（33%比比44%，p=0.02）；）； 首次发生骨相关事件的时间明显延长

29、（首次发生骨相关事件的时间明显延长（488天比天比321天，天， p=0.01）；中位生存时间略有延长（）；中位生存时间略有延长（546天比天比464天，天， p=0.09）。）。 所以，一线激素治疗进展的骨转移患者推荐使用择泰所以，一线激素治疗进展的骨转移患者推荐使用择泰 治疗。治疗。 saad f,et al. j natl cancer inst,2004,96:879-882. the angiogenic process integrins tube formation, elongation, and remodeling mmps, upar basement membrane

30、degradation maturation (pericytes and smooth muscle cells associated with vasculature) intravascular modulators of angiogenesis vegf endothelial cell activation and survival endothelial cell proliferation and migration vegf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

31、. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . maturation factors present normal and tumor vasculature normal blood vesselstumor blood vessels reduced integrin expression less dependent on cell survival factors . . . . .less permeable leaky preferential expression of v3 v5 & 51 integrins fewer supporting cells growth and survival factors (eg, vegf) present . . . . . supporting cells present 新的靶向