非酒精性脂肪性肝病防治

1、2018非酒精性脂肪性肝病防治指南概述,脂肪肝 病理学改变/影像学发现/临床综合征,脂肪肝的病理学诊断,大泡性肝脂肪变 常见，慢性起病，缓慢进展,小泡性肝脂肪变 罕见，急性起病,单纯性脂肪肝,脂肪性肝炎,脂肪性肝纤维化肝硬化,脂肪肝的影像学诊断,Loomba. Hepatology. 2014,FibroScan or FibroTouch,Fan et al. World J Gastroenterol 2014; Dig Dis Sci 2015; Liver Int 2015; Clin Dig Liver 2017; J Dig Dis 2017,脂肪肝的病因学分类,特殊类型脂肪肝 酒

2、精性脂肪性肝病（酒精性肝病，ALD） 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） 混合性脂肪性肝病（酒精滥用+/-肥胖症+/-HCV感染） 其他肝病合并脂肪肝 HBV携带者或慢性乙型肝炎合并ALD和/或NAFLD 遗传代谢性肝病合并ALD和/或NAFLD ALD和/或NAFLD合并药物与中毒性肝损害,NAFLD的疾病谱,非酒精性脂肪肝（NAFL）：大泡性肝脂变伴或伴不伴有轻度小叶内炎症或气球样变。肝病进展慢，发生纤维化和肝衰竭的风险低。 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：肝脂变合并小叶内炎症和气球样变，伴或不伴肝纤维化。可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。 NASH肝硬化：近期或既往有肝脂肪变或脂肪性肝炎组

3、织学证据但无其他损肝因素的肝硬化。 隐源性肝硬化：病因未明的肝硬化，但患者有肥胖和代谢综合征等代谢性危险因素,Cryptogenic cirrhosis,隐源性肝硬化,美国NAFLD的流行现状,正常肝脏,单纯性脂肪肝,NASH 肝纤维化,肝硬化,NAFLD年发病率 3-4%; 改变生活方式使60%的NAFLD 缓解,25%的单纯性脂肪肝进展为NASH，后者很难自发缓解,单纯性脂肪肝和NASH患者每14年和7年纤维化进展一级；至今无肝硬化逆转的报道,肝细胞癌,30-50%的NAFLD相关HCC没有肝硬化背景，非肝硬化NASH每年HCC发病率 0.1,每年1-4,Fan JG, Kim SU,Wo

4、ng WS. J Hepatol 2017; 67:862-873,亚洲NAFLD患者的自然史,非酒精性”的内涵,肥胖症 总体肥胖：BMI 25kg/m2 腹型肥胖:腰围90cm（女性80cm） 代谢综合征 腹型肥胖 高血糖 血脂紊乱 高血压 胰岛素抵抗,亚洲国家肥胖和脂肪肝流行现状,Fan JG, et al. J Hepatol 2017; 67:862-873,亚洲国家肥胖症的患病率变化趋势,中国脂肪肝的患病率变化趋势,最新数据显示,上海、北京等地区的流行病学调查显示，普通成人B超诊断的NAFLD患病率10年期间从15%增加到31%以上 其中5055岁男性患病率高于女性，其后女性患病率增

5、长迅速甚至高于男性,中国NAFLD患病率变化与肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征流行趋势相平行。 目前成人总体肥胖、腹型肥胖、2型糖尿病患病率分别为7.5%、12.3%、11.6,全球CHB和NAFLD流行现状,Schweitzer A, Lancet 2015. Younossi Z M, Hepatology 2015. Rinella M, Hepatology 2016,危险因素,富含饱和脂肪和果糖的高热量膳食结构 久坐少动的生活方式 腰围增粗与 胰岛素抵抗 和非酒精性脂肪性肝病的关联高于皮下脂肪增多及体重指数（BMI）增加 遗传易感基因PNPLA3 I148M 和 TM6SF2E167K

6、 变异与NAFLD 及其严重程度相关,BMI 正常成人（瘦人）NAFLD 患病率亦高达 10%以上，瘦人 NAFLD 通常有近期体重和腰围增加的病史,推荐意见 1：NAFLD 是健康体检肝功能酶学异常的主要病因，血清 ALT 和 GGT 增高者应筛查 NAFLD（A1）。 推荐意见 2：肥胖症、高 TG 症、T2DM 和 MetS 患者需要通过肝功能酶学和 B 超筛查 NAFLD（A1）。 推荐意见 3：鉴于不健康的生活方式在 NAFLD 的发病中起重要作用，疑似 NAFLD 患者需调查饮食及运动习惯（A1,疾病转归,NAFLD 患者起病隐匿且肝病进展缓慢，NASH 患者肝纤维化平均 710

7、年进展一个等级。 非酒精性肝脂肪变1020 年肝硬化发生率仅为 0.6%3.0%。 NASH 患者 1015 年内肝硬化发生率高达15%25,NAFLD 患者 HCC 发病率为 0.290.66，高达 30%50% 的 HCC 发生在非肝硬化的NASH 患者,推荐意见 4：鉴于肥胖症、高血压病、T2DM 和 MetS是 NAFLD 患者疾病进展的危险因素，需加强这类患者代谢、心血管和肝病并发症的监测（B1），合并 IR 和（或）腹型肥胖的瘦人 NAFLD 同样需要定期随访（B2）。 推荐意见 5：鉴于 NAFLD 与 T2DM 互为因果，建议NAFLD 患者定期检测 FBG、糖化血红蛋白（Hb

8、A1c），甚至做口服糖耐量试验（OGTT），以筛查糖尿病（A1）。 推荐意见 6：鉴于 NAFLD 患者心脑血管疾病相关病死率显著增加，建议 NAFLD 患者定期评估心脑血管事件的发病风险（A1）。 推荐意见 7：NASH 肝硬化患者应该根据相关指南进行胃食管静脉曲张和肝细胞癌的筛查（B1），目前尚无足够证据推荐对 NAFLD 患者筛查结直肠肿瘤（C1,肥胖患者脂肪肝的诊断,肥胖症和/或代谢综合征、2型糖尿病患者B超和CT等影像学检查发现弥漫性脂肪肝，提示NAFLD。 改变生活方式减肥后，影像学脂肪肝消减轻或消退，更加支持NAFLD的诊断。 并且要排除乙醇（酒精）滥用等可以导致肝脂肪变的其他病

9、因。当然也需要排除一些药物、自免肝等可能导致脂肪肝的特定肝病因素。 注：过量饮酒史（男性饮酒折合乙醇量小于 30 g/d，女性小于 20 g/d,肝脂肪变的诊断： 1、病理学表现，金标准 2、B 超是临床应用范围最广泛的影像学诊断工具（对轻度脂肪肝诊断的敏感性低，特异性不是很高，因为弥漫性肝纤维化和早期肝硬化时也可观察到脂肪肝的典型特征） 3、肝脏瞬时弹性成像平台定量诊断脂肪肝的新技术，CAP 能够检出 5% 以上的肝脂肪变，准确区分轻度肝脂肪变与中重度肝脂肪变。（CAP 与 B 超相比容易高估肝脂肪变程度） 4、（CT）和常规磁共振成像（MRI）检查诊断脂肪肝的准确性不优于 B 超,脂肪性肝

10、炎的诊断： 1、病理学表现，金标准（肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症坏死和纤维化程度，肝脂肪变、气球样变和肝脏炎症合并存在） 2、血清 ALT 正常并不意味着无肝组织炎症损伤，ALT 增高亦未必是 NASH，但我们可以通过综合评估BMI、腰围、代谢性危险因素、并存疾病和血液生化学指标，可以综合判断是否 NASH 高危人群,瘦人脂肪肝的诊断,主要指体重指数正常（23 kg/m2），有时也包括超重（25 kg/m2）的成人 遗传易感：PNPLA 3基因多态性改变 内脏性肥胖：腰围增粗 少肌性肥胖：骨骼肌质量减少，体脂含量绝对增高或体脂/体重比例增加 代谢应激：近期体重和腰围增长过快 继发性脂肪肝：Wil

11、son病,瘦人脂肪肝的诊断对策,病史：包括体重变化史，家族史 人体成分测定仪 代谢和心血管危险因素的检测 胰岛素抵抗的评估,胰岛素评价指数稳态模型评估是诊断无糖调节受损和糖尿病人群IR的替代方法（A1）。 隐源性脂肪肝患者，HOMA-IR 1提示IR，有助于NAFLD的诊断（B2）。 随访时伴有HOMA-IR改善的体重下降，预示代谢危险因素和NAFLD的改善（C2,胰岛素抵抗的诊断,影像学阴性的NAFLD的诊断,不明原因血清ALT、GGT持续增高半年以上 影像学未发现脂肪肝 肥胖？代谢紊乱？ 脂肪肝指数、肝脂肪指数、NAFLD指数,29,Fan JG, et al. JGH 2007;22:1

12、086-91,NAFLD是肝脏肥胖、内脏肥胖、恶性肥胖,Bellentani (2009) Ann Hepatol,一胖生百病,推荐意见 8：临床疑诊 NAFLD 和 NASH 时，需要排除过量饮酒、基因 3 型 HCV 感染、肝豆状核变性、自身免疫性肝炎及药物性肝损害等可以导致肝脂肪变的其他病因（A1），并判断是否并存慢性乙型肝炎等肝脏疾病（B1）。 推荐意见 9：慢性病毒性肝炎合并 NAFLD 及NAFLD 合并药物性肝损害，可能会导致更为严重的肝脏损伤，需要客观评估代谢性危险因素在这类患者肝脂肪变和肝损伤中的作用（B1）。 推荐意见 10：病理学和（或）影像学发现的脂肪肝患者，除需检测肝

13、功能生化指标外，还应筛查 MetS 相关组分，并重视适量饮酒与代谢性危险因素在脂肪肝发病中的交互作用（A1）。 推荐意见 11：HOMAIR 是评估无糖尿病人群 IR的替代方法（A1），有助于体重正常且无代谢危险因素的隐源性脂肪肝患者 NAFLD 的诊断（B2）。 推荐意见 12：脂肪肝的影像学诊断首选 B 超检查（A1），B 超还可以提供额外的诊断信息。CAP 是脂肪肝定量评估的替代工具（B1,推荐意见 13：NASH 的诊断需通过肝活检组织学证实，诊断依据为肝细胞脂肪变合并气球样变和小叶内炎症（A1）。建议根据 SAF 积分将 NAFLD 分为单纯性脂肪肝、早期 NASH（F0、F1）、纤

14、维化性 NASH（F2、F3）及 NASH 肝硬化（F4）。 推荐意见 14：合并 MetS、T2DM、血清氨基酸转移酶和（或）CK18 持续增高的 NAFLD 患者是 NASH 的高危人群，建议肝活检组织学检查明确诊断（A2）。 推荐意见 15：血液肝纤维标记物和评分系统及肝脏瞬时弹性检测可以用于排除 NAFLD 患者存在进展期肝纤维化（A2），并可用于随访监测肝纤维化的进展（C2）。这些无创诊断方法即使联合应用对间隔纤维化和早期肝硬化诊断的准确性也较低，建议用肝活检组织学检查证实（B2）。 推荐意见 16：当无创性检测方法不能判断脂肪性肝炎或肝酶异常的病因时，建议肝活检组织学检查协助诊断（

15、B1）。在将隐源性肝硬化归因于 NAFLD 肝硬化时需认真排除其他原因（C2,NAFLD的治疗目标,鉴于NAFLD为代谢综合征的重要组分并且大多数患者肝组织学改变处于NAFL阶段 首要目标：减肥和改善IR，防治MetS和T2DM 及其相关并发症，从而改善患者生活质量和延长存活时间。 次要目标：减少肝脏脂肪沉积并避免因“附加打击”而导致NASH和肝功能失代偿。 特殊要求：脂肪性肝纤维化患者还需阻止肝病进展，减少肝硬化、肝癌及其并发症的发生,各国NAFLD治疗指南的异同,非酒精性单纯性脂肪肝 肥胖和代谢危险因素的管理 预防NASH，糖尿病，心血管疾病和癌症,改变生活方式,针对肥胖的生活方式干预为N

16、AFLD及其并存疾病的一线治疗措施。（最终目标减少体重及腹围） 临床营养师参与，节制饮食、增加运动、修正不良行为。 1年内体重下降3-5%以上可使单纯性脂肪肝消退。 1年内体重降低7%-10%以上并维持半年以上可使脂肪性肝炎改善伴肝酶恢复正常。 体重下降 10% 以上并维持 1 年才能逆转肝纤维化,生活方式干预 减肥,J Am Diet Assoc. 2007;107:1755-1767,指南建议具体措施包括： 1、建议每天减少 2 0924 184 kJ（5001 000 kcal）热量；调整膳食结构，建议适量脂肪和碳水化合物的平衡膳食，限制含糖饮料、糕点和深加工精致食品，增加全谷类食物、3

17、 脂肪酸及膳食纤维摄入；一日三餐定时适量，严格控制晚餐的热量和晚餐后进食行为 。 2、避免久坐少动，建议根据患者兴趣并以能够坚持为原则选择体育锻炼方式，以增加骨骼肌质量和防治肌少症。例如：每天坚持中等量有氧运动 30 min，每周 5 次，或每天高强度有氧运动 20 min，每周 3 次，同时做 810 组阻抗训练，每周2 次,遗憾的是肥胖症患者 1 年内能够减重 10% 以上者小于 10,健康中国 2030 计划”的有效实施有望控制我国肥胖、T2DM 和 NAFLD 的流行,代谢综合征的药物治疗,肥胖症：奥利司他、二甲双胍？拜糖苹？利那鲁肽 高粘血症：治疗睡眠呼吸暂停综合征，阿斯匹林（减少C

18、VD、抗癌） 高血压病：血管紧张素2受体拮抗剂（沙坦类药物，保肝抗纤维化？） 高甘油三酯血症：n-3脂肪酸、贝特类（减少急腹痛和胰腺炎） 高胆固醇血症：他汀（减少CVD、降门脏压力、抗癌） 糖调节受损/糖尿病：胰岛素增敏剂（防治糖尿病及其相关疾病,显著减少心血管事件及其死亡率 有可能减慢NAFLD患者肝纤维化进展 有可能减少糖尿病患者肝细胞癌发生率 有可能减少肝硬化患者失代偿和寿命延长 他汀可用于降低血液LDL-C和预防心血管事件，但既其不促进也不改善肝脏疾病。 可以安全用于合并肝酶增高的NAFLD或NASH患者的降血脂治疗,他汀在NAFLD患者中的应用,胰岛素增敏剂,二甲双胍：不能降低转氨酶

19、，不能改善脂肪性肝炎，但可以安全用于NAFLD患者，旨在辅助减肥、预防糖尿病以及减少糖尿病患者肝细胞癌发生风险。 吡格列酮：尽管可以改善脂肪性肝炎和降低转氨酶，但长期治疗的效果及安全性令人担忧。不推荐用于非酒精性脂肪性肝炎的常规治疗,NHANES data 2007-2010, n = 4,926,Bariatric Surgery Could Potentially Improve Success in Achieving all 3 Targets of Therapy,Diabetes Care 2013,为什么？怎么办,减肥的效果与体重反弹,改变生活方式 +减肥药物 减肥手术,Anna

20、ls of Surgery 222(3):339-501995 (1995) Diabetes Care 27(1):155-61 (2004,BMJ Oct 22, 2013,11项研究，796例患者，体重指数27-53 手术优于药物治疗 体重、血糖、甘油三酯的下降，2型糖尿病的缓解，代谢综合征的缓解，生活质量的改善 在降低血压和低密度脂蛋白方面无差异 无术后心血管事件和死亡报道 并发症：贫血 (15%)，再次手术 (8,减肥手术对NAFLD的影响,前肠减肥手术后未见肝功能恶化，包括R-Y gastric bypass，Adjusted gastic banding，Gastroplasty

21、 and sleeve gastrectomy。 累计15项766例手术前后肝活检资料显示 肝脂肪变改善 93% （95%CI 84-98%） 脂肪性肝炎改善 82% （95%CI 64-95%） 肝纤维化改善 73%（95%CI 65-81,Mummadi R, et al. 2010，Clinical Gastroenterol Hepatol,减肥手术治疗肥胖的NAFLD,160例减肥术后 31月再次肝活检，脂肪变消失率75%，NASH消退率90%，纤维化改善或消退率56%，桥接纤维化改善或消失率58%。Taitano, et al. J Gastrointest Surg 2015;

22、19:429-36. 381例减肥术后5年再次肝活检，90%的患者肝纤维化程度未改善甚至恶化。 Mathurin et al. Gastroenterology 2009; 37:532-40,减肥手术又称代谢手术,亚洲国家袖状胃切除术最为常用。合并 NASH 或代偿期肝硬化不是肥胖症患者减肥手术的禁忌证,非酒精性脂肪性肝炎特别是并存进展性肝纤维化的患者 针对肝损伤和纤维化的药物治疗，阻止肝病进展,NASH特别是合并F2患者应接受药物治疗 对于病情轻但疾病进展风险高的人群（如合并糖尿病、代谢综合征、持续性ALT升高、炎症-坏死严重）也应考虑药物治疗以预防疾病进展（B1）。 吡格列酮（疗效似乎可

23、靠但仅用于合并T2DM患者）、维生素E（短期治疗的耐受性和安全性较好）或两者联用（B2）。 抗炎保肝抗纤维化药物,推荐意见 17：提倡给 NAFLD 患者提供包括健康饮食、加强锻炼和修正不良行为的生活方式干预的指导（C2），NAFLD 患者 1 年内减重 5% 以上可以改善血液生化指标和肝脏组织学病变（B1）。 推荐意见 18：饮食指导应兼顾限制能量摄入、调整膳食结构和避免不良膳食行为（B1）。通过低热量饮食伴或不伴体育锻炼来减轻体重，通常都可以减少肝脏脂肪沉积（A1）。 推荐意见 19：中等量有氧运动和（或）阻抗训练均可降低肝脏脂肪含量，可根据患者兴趣以能够长期坚持为原则选择训练方式（B2）

24、。 推荐意见 20：NAFLD 患者虽要限制饮酒量，并严格避免过量饮酒（B1）；多饮咖啡和茶水可能有助于NAFLD 患者康复（C）。 推荐意见 21：除非有肝功能衰竭和失代偿期肝硬化，NAFLD/NASH 患者可以安全使用血管紧张素受体拮抗剂、3 多不饱和脂肪酸、他汀、二甲双胍、吡格列酮等药物治疗代谢和心血管危险因素,推荐意见 22：肝活检证实的单纯性脂肪肝患者仅需通过饮食指导及体育锻炼来减轻肝脏脂肪沉积（B2），NASH 特别是合并显著肝纤维化患者则需应用保肝药物治疗（B1）。 推荐意见 23：高度疑似 NASH 或进展期肝纤维化但无肝活检资料的 NAFLD 患者，也可考虑应用保肝药物治疗（

25、C1）。 推荐意见 24：至今尚无公认的保肝药物可推荐用于 NASH 的常规治疗，双环醇、水飞蓟素（宾）、多烯磷酯酰胆碱、甘草酸制剂、维生素 E 等对 NASH 的治疗效果有待进一步临床研究证实（C1）。 推荐意见 25：目前尚未明确保肝药物治疗的最佳疗程，建议选择 1 种保肝药物，连续使用 1 年以上。如果用药 6 个月血清氨基酸转移酶仍无明显下降则建议改用其他保肝药物（C1）。 推荐意见 26：治疗肥胖、MetS 和 T2DM 的减肥手术可改善 NASH 患者的肝组织学表现（B1），但目前无足够证据推荐减肥手术治疗 NASH（B1,推荐意见 27：NAFLD/NASH 不是肥胖症患者减肥手术的禁忌证，除非有明确的肝硬化（A1）。 推荐意见 28：NASH 相关终末期肝病和 HCC 患者可以进行肝脏移植手术，肝脏移植总体生存率与其他病因肝脏移植相似，但是肝移植术后心血管死亡率较高（A1,Ongoing,东西方NAFLD的异同,Fan JG, Kim SU, Wong WS. J Hepatol 2017; 67:862-873,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位.中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77,抗炎保肝药物的分类,保肝抗炎药物的适应证,肝活检提示NASH NAFLD伴肝酶增高 基础治疗导致肝损 基础治疗可能伤肝 并存进展性纤维化,改变生活方式,纠正