靶向给药系统的现状与未来概要

1、靶向给药系统的现状与研究进展,一、概述,靶向制剂发展概况 定义与分类 药物制剂靶向性评价指标,靶向制剂的发展,1906年,Ehrlich P首次提出靶向制剂的概念 。 70年代末80年代初，开始比较全面地研究靶向制剂，包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。 1993年FlorenceAT创办了“Journal of Drug Targeting”，专门刊载靶向制剂的研究论文，促进了医药界对靶向制剂的重视和深入研究。 二十一世纪初，我国国家自然科学基金资助的药剂学项目中，靶向制剂占25项，占总数的48.1%,可见我国对靶向制剂研究的重视,靶向制剂（targeting drug

2、 delivery，TDS,靶向制剂又称为靶向给药系统，是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 靶向制剂可提高药效、降低毒副作用、提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺从性,靶向制剂分类,被动靶向制剂：即自然靶向制剂。载药微粒被单核巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，因此可在巨噬细胞丰富的组织或器官浓集，因此可通过正常的生理过程运送到肝、脾等组织。 主动靶向制剂：采用修饰的药物载体为“导弹”，将药物定向运送到靶区浓集而发挥药效。如载药微粒表面修饰后，使之不被巨噬细胞识别，或连接特异性的配体或抗体等，能够改变微粒在体内的自然分布而到达

3、特定的靶部位,物理化学靶向制剂：应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通过血管到达并定位于特定靶区,靶向性评价指标,1）相对摄取率re re(AUCi)p/(AUCi)s re大于1表示药物制剂在该器官或组织中有靶向性，re越大靶向效果越好，小于1表示无靶向性。 （2）峰浓度比Ce Ce(Cmax)p/(Cmax)s 每个组织或器官中的Ce表明药物制剂改变药物分布的效果，Ce越大，表明改变药物分布的效果越明显,3）靶向效率te te(AUC)靶/(AUC)非靶 表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性，te大于1表示药物制

4、剂对靶器官比非靶器官有选择性，te越大，选择性越强。 药物制剂的te与药物溶液的te相比，说明药物制剂靶向性增强的倍数,二、靶向制剂的研究现状,肾靶向制剂 脑靶向制剂 肝靶向制剂 肿瘤靶向制剂 淋巴靶向制剂,一）肾靶向制剂,肾血流量大 肾小球毛细血管内压较高 具有转运系统。 具有代谢功能，为前体药物的应用创造了有利的条件,实现肾靶向的生理条件,实现肾靶向给药的方法,药物载体转运靶向 主动靶向 基因治疗 其他,药物载体转运靶向,基本思路： 根据药物的性质选择合适的载体,将药物运送到肾脏,实现定向给药,从而降低药物的不良反应; 同时将药物载体系统设计成药物的贮库,则可以实现药量的控制释放,在较长时

5、间内维持平稳的血药浓度,利用药物载体,使药物被生理过程自然吞噬而 实现肾靶向,1.低分子质量蛋白质（LMWP）载体,LMWP一般是指分子质量较小,在循环系统具有生物活性的一类蛋白质,其中包括酶(如溶菌酶)、免疫蛋白(如轻链的免疫球蛋白)、肽类激素(如胰岛素、生长因子)等,肾靶向的理论基础： LMWP分子质量比药物大,所以能够控制所结合药物的动力学性质;可以经肾小球滤过,并被肾近曲小管细胞重吸收。因此,药物与LMWP形成的复合物能够很快离开循环系统,而浓集于近曲小管细胞。在这些细胞中,LMWP被转运到具有蛋白水解活性的溶酶体中,被水解代谢为短肽和小分子氨基酸,所载药物可能被活化和释放出来,举例：

6、卡托普利溶菌酶复合物,机制： 卡托普利属于含巯基的药物,可以先与间隔基形成二硫键再与溶菌酶LZM以酰胺键结合。在肾脏,二硫键发生断裂释放出有药理活性的卡托普利。 结果： 给予复合物后肾脏中卡托普利二硫化物的总量是单独给予同等剂量卡托普利的6倍,2.微粒载体,理论基础 通常粒径12m的微粒,可被阻滞于毛细血管床,到达肾荷瘤器官中;15m的微粒,可被肾完全摄取，故可采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体材料,将药物包裹或嵌入其中制成各种可被肾阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂 。 常见微粒类型：微球、微囊、毫微粒等,举例：肾靶向微球,机制： 微球作为肾靶向的载体主要是利用了其栓塞性,可在体内特异

7、性分布。栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养,使靶区的肿瘤细胞缺血坏死;如果栓塞制剂含有抗肿瘤药物,则具有靶向性化疗与栓塞的双重作用。 目前国内外已报道的用于肾动脉血管栓塞化疗的微球制剂有: 丝裂霉素白蛋白微球、多柔比星白蛋白微球、磁性明胶微球、聚乳酸微球、5 Fu白及微球和红细胞微球等,3.脂质体,肾靶向障碍:脂质体具有天然的靶向性 措施：脂质体表面修饰。 常用的表面修饰剂如poloxamer407、PEG,举例：含poloxamer407的多柔比星脂质体,结果： 含poloxamer407的多柔比星脂质体组在非网状内皮系统器官(如肾脏、胃、大肠、小肠、肺等)的含量要比游离多柔比星组高。 以单

8、克隆抗体修饰的免疫脂质体亦具有特异性,能将药物定向运载到靶细胞,4.糖复合物载体,如精氨酸加压素与转葡糖基、甘露糖基和2-去氧转葡糖基形成糖复合物,经体内外研究均显示出特异的肾摄取性能,主动靶向,前体药物 ：主要包括-谷氨酰-L-多巴和N酰基谷氨酰磺胺甲恶唑前药。 抗体 其他 ：基因治疗和生物力学的方法,二）脑靶向技术,促进药物透过BBB的策略: (1)增加药物分子的脂溶性; (2)设计药物传递体的某个部分,使其成为载体介导转运体的底物; (3)设计药物传递体某个部分,使之能与受体介导转运体特异性结合; (4)减少多药耐药蛋白对药物的外向转运,脑靶向新技术,具有脑部靶向性的嵌合肽技术 偶联的免

9、疫脂质体法 纳米粒子技术,1.具有脑部靶向性的嵌合肽技术,即利用上具有受体介导的转运系统,能够与特异的配体结合(如胰岛素、转铁蛋白等),实现内源性极性物质和大分子物质通过的转运。 目前研究较多的抗体：针对大鼠转铁蛋白的单克隆抗体26和抗小鼠转铁蛋白受体()的单克隆抗体83,2.偶联的免疫脂质体,又称为空间稳定免疫脂质体, 是一种将特异性单抗通过聚乙二醇(PEG)连接到脂质体表面,以BBB为靶点的空间稳定免疫脂质体。. 特点：可将治疗神经疾病的药物通过单抗主动靶向BBB并透过BBB进入脑内,从而提高脑内药物浓度,降低毒副作用,对抗体的要求,1)抗体能够识别BBB特异性表达的某一结构 ； (2)抗

10、体能够通过主动转运机制(如受体介导的胞吞转运作用)穿过BBB； (3)抗原决定簇所对应的抗体结合部位最好没有种属特异性 ； (4)有高质量的抗体来源,目前使用较多的是针对大鼠转铁蛋白受体的鼠源单抗OX26、针对小鼠转铁蛋白受体的大鼠单抗8D3以及针对人胰岛素受体的鼠源单抗83-14等,脑靶向免疫脂质体转运机制 先通过表面的单抗与受体介导的转运体特异性结合,通过受体介导的胞吞转运穿过脑毛细血管内皮细胞屏障,再以类似的过程穿过靶细胞的细胞膜屏障。 如柔红霉素空间稳定脂质体,3.纳米粒子技术,纳米粒 (NP) 是一类直径在11000之间固态胶体颗粒, 能够与药物交联、吸附,并携带药物通过各种细胞膜,

11、甚至血脑屏障,纳米粒的表面修饰：以延长纳米粒在体内循环时间。 最成功的表面修饰是采用Tween80包衣,三）肝靶向给药系统,前体药物 糖蛋白复合物 载体导入,1.前体药物,磷脂(酰)化前体药物 将抗肝病毒药物靶向性地导入肝脏,可显著增强其抗病毒作用,减轻非肝毒性,将药物进行直接或间接磷酸(酰)化,制成前体药物,可显著提高药物的肝摄取率,聚合物前体药物 通过化学键将前列腺素1（1）与酰肼半乳糖苷聚合谷氨酸结合,经静注后, 1共扼物可快速聚集于肝脏实质细胞中，另外，1共扼物可有效抑制血浆中丙氨酸转氨酶的增加,2.糖蛋白复合物,聚赖氨酸复合物 采用药物的聚-L-赖氨酸共扼复合物可增加抗肝药物对慢性丙

12、型肝炎的治疗指数。如利巴韦林与乳糖酰胺化聚-赖氨酸共扼形成复合物,该复合物对小鼠无毒性作用,且易被肝脏选择性摄取,血清白蛋白（）共扼物 将药物与不同的半乳糖基牛血清白蛋白复合，血浆中毒性小,可在肝脏发挥明显的治疗作用；同时半乳糖基具有较强的肝细胞导向性，对于肝脏疾病的治疗是较好的肝靶向载体。 如氨甲蝶呤 、阿拉伯糖苷腺嘌呤磷酸盐、萘普生等药物的血清白蛋白共扼物,经三硝基苯修饰的生物素结合蛋白载体 抗生物素蛋白及链霉抗生物素蛋白为生物素结合蛋白,对蛋白水解具有极强的抑制作用,以三硝基苯对其进行修饰后,可使其在肝脏中的聚集水平在数日内达到每克组织40%50%的水平 。 如将抗癌药物顺铂与三硝基苯修

13、饰生物素结合载体羧甲基葡聚糖形成复合物，给药15时肝中铂的浓度仍较高,3.载体导入,脂质体和纳米粒 被动靶向性 胆酸盐 腺病毒,四）肿瘤靶向制剂,脂质体靶向制剂 纳米粒淋巴示踪制剂 单克隆抗体药物偶联制剂,1. 脂质体靶向制剂,以多相脂质体为载体，将化疗药包埋其中, 利用脂质体的靶向作用将药物导向靶标而发挥抗肿瘤作用,以达到提高疗效,降低毒副作用的目的 。 如已上市的复方氟脲嘧多相脂质体、紫杉醇脂质体、阿霉素脂质体等,主动靶向脂质体 脂质体表面偶联特异性抗体、配体或基团等, 达到高度定向的作用。 如将载有多柔比星脂质体偶合人源化单抗隆抗体的片段F(ab)2构成复合物MCC465,在治疗胃肠肿瘤

14、的临床实验中获得很好的治疗效果,而副作用显著降低,2.纳米粒淋巴示踪制剂,商品名为卡纳淋 组成：由使用纳米炭(平均粒径150)、聚烯吡咯烷酮和生理盐水制备而成的混悬注射液 。 作用原理：纳米炭注射于肿瘤周围组织间隙后,巨噬细胞迅速吞噬纳米炭粒进入引流毛细血管,最终到达并部分滞瘤引流淋巴结(黑染)。另一部分继续移动到时下一站引流淋巴结,并到达区域内各级引流淋巴结形成黑染,3.单克隆抗体药物偶联制剂,如紫杉醇与单克隆抗体制成复合物，该复合物能明显抑制肿瘤生长,延长小鼠生命,五）淋巴靶向制剂,恶性肿瘤患者死亡的主要原因之一就是淋巴转移，癌以淋巴道转移为主，而肉瘤以血道转移为主，如胃癌中，胃周淋巴结转

15、移占65.5%。 治疗方法主要是手术切除，但可能引起严重的后遗症和功能障碍，所以药物的淋巴靶向研究十分重要,淋巴靶向给药的设计机制,药物从血液向淋巴系统转运 药物从组织间隙向淋巴系统转运 药物从消化道向淋巴系统转运,淋巴靶向给药系统的要求,1）局部刺激性小； （2）药物易被包裹或偶联，做成制剂后疗效不会降低； （3）理化性质稳定； （4）具有缓释作用； （5）具有良好的生物相容性，无抗原性，毒副作用低； （6）具有亲淋巴性,淋巴靶向的载体,一 非生物降解载体制剂 （1）活性炭 （2）硅粒,二 生物降解载体制剂 （1）高分子偶联前体药物 （2）脂质体 （3）微球 （4）乳剂,目前已用于淋巴化疗的

16、药物有,丝裂霉素C，氟尿嘧啶，氨甲喋呤，多柔比星,顺铂，博来霉素，环磷酰胺，阿柔比星等,三、新型靶向载体研究进展,聚合物纳米粒主动靶向载体 磁性脂质体靶向给药系统,一）聚合物纳米粒主动靶向载体,优点 ： (1)药物包封率高,载药量高 ； (2)稳定性好 ； (3)能有效保护药物,使药物免受体液和酶的破坏而发生分解； (4)可作为药物贮库而具有缓释效果 ； (5)通过修饰能主动靶向于特定的器官、组织或细胞,1）用吐温80包衣的聚合物,用表面活性剂包衣的可使许多药物如多柔比星、洛哌丁胺、筒箭毒碱和肽类等通过进入脑内。 如吐温 20、吐温 40、吐温 60、吐温 80、泊洛沙姆（如Pluronic

17、F68,表面活性剂包衣的靶向于脑的可能机制,1)与脑毛细血管壁结合延长滞留时间,从而产生较大的浓度梯度,促进药物通过内皮细胞层转运入脑; (2)表面活性剂效应使内皮细胞膜的脂质增溶,从而增加膜流动性及药物透过的渗透性; (3)可打开内皮细胞间的紧密连接; (4)被内皮细胞胞吞,药物在这些细胞中被释放入脑; (5)直接通过脑血管内皮入脑; (6)所用的包衣物质吐温能抑制外排系统,尤其是-糖蛋白,NP传递药物入脑概况,肽类药物：如dalargin，kytorphin； 抗肿瘤药物：如喜树碱，多柔比星； 抗病毒药物：如齐夫多定 中枢神经药物：洛哌丁胺,影响因素,载体材料 制备方法 粒径大小 表面修饰

18、,展望,1）研究NP脑内递药的机制； （2）研究影响NP入脑的因素； （3）尝试更多类型的药物,2）用糖类包衣的聚合物,去唾液酸糖蛋白受体 ： 能特异识别肝细胞膜上末端糖基为-半乳糖或-乙酰-半乳糖胺的糖蛋白，可介导受体介导的肝靶向。 如聚苯乙烯乳胶纳米球(FITC-PSL-NS)用乳糖-聚苯乙烯(LPS)包衣,对肝细胞有很高的亲和力 ，使LPS-PSL-NS能靶向于肝细胞，实现主动肝靶向,3）以叶酸为配体的聚合物,特点：体积小、无免疫原性、稳定性好、方便易得 。 可介导肿瘤靶向,4）以转铁蛋白为配体的聚合物,如在化的紫杉醇纳米粒上接转铁蛋白,作为紫杉醇的载体,可实现主动靶向,5）以多肽为配体

19、的聚合物,设计基础：无区域的单克隆抗体（MAb）片段可使延长在血中的循环时间。 注意：MAb与连接时需采用较温和的方法，否则影响其活性。 存在问题 （1）抗体与交联后抗体特异性降低 ； （2）重复给药时，抗体交联物的抗原性增强,6）以核酸为配体的聚合物,特点 (1)表面带负电荷,能减少它与带负电荷的 核酸的相互作用； (2)表面的羧基能进一步修饰,可与氨基修 饰的核酸共价结合； (3)表面的能延长循环时间,减少非 靶细胞对的摄取,如前列腺特异性膜抗原(PSMA)： 连接PSMA的能有效地主动靶向于表达PSMA的前列腺淋巴结癌上皮细胞并被其摄取,与对照组相比结合力增加了77倍,二）磁性脂质体靶向给药系统,磁性靶向给药系统是将药物和适当的磁性材料及必要辅料配制而成,在足够的体外磁场引导下,随血流运行,选择性地到达并定位于肿瘤靶区的一种靶向给药系统,磁性载体材料应具备以下条件,1) 磁性物质的粒径应在1020nm,最大不超过100nm。 (2) 超微细磁粒子应有较大的磁导率和磁感