大环内酯类抗生素在呼吸科的应用ppt课件

大环内酯类抗生素在呼吸科的应用,全球每年的疾病负担估计,下呼吸道感染是全球人类死亡的第三大病因。肺炎球菌位居细菌性肺炎的首位病因，是中耳炎的主要病因。每年，全球因肺炎球菌感染而死亡的病例超过100万。 大多数死亡病例发生在发展中国家 即使在发达国家，某些人群的侵袭性肺炎球菌性疾病的死亡率也很高（例如老年人，尤其是居住在养老院者，慢性器官功能不全者，糖尿病、肾病综合征和免疫缺陷患者）,Adapted from World Health Organization. Weekly Epidemiological Record. 2003;78(14):97-120; Beers MH, et al. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 18th edition. 2006.,肺部感染是其它疾病加重的诱因,肺炎是多种慢性疾病加重恶化的诱因。COPD糖尿病心力衰竭肾功能衰竭,内 容,大环内酯类药物：国内外CAP指南的推荐药物克拉仙：全面覆盖社区获得性呼吸道感染常见细菌和非典型菌的新大环内酯类抗生素克拉仙和阿奇霉素的比较,权威指南10年推荐,近10年，大环内酯类始终被全球多家权威指南推荐为治疗社区获得性肺炎(CAP)一线用药门诊CAP初始经验治疗的首选药物联合治疗CAP住院患者的一线用药,IDSA:美国感染性疾病协会 ATS:美国胸科协会,成人社区获得性肺炎诊治指南,美国感染病学会和美国胸科学会联合发布(2007),Clinical Infectious Disease 2007; 44: s27-72,*根据既往使用的抗微生物药物决定；使用备选方案*首选：阿莫西林 1 g TID; 阿莫西林/克拉维酸 2 g BID； 备选方案：头孢泊肟, 头孢丙烯, cefruroxime, cefnidir,Eur Respir J 2005; 26: 11381180,成人下呼吸道感染诊疗指南,欧洲呼吸学会(ERS)及欧洲临床微生物和感染病协会(ESCMID)共同颁布,社区获得性肺炎诊断和治疗指南,中华医学会呼吸病学分会,Clin J Tuberc Respir DIs 2006; 29：651-655,与-内酰胺联合治疗相比，莫西沙星单药治疗能够显著降低CAP患者死亡风险,莫西沙星单药治疗效果不劣于-内酰胺联合治疗（-内酰胺类联合大环内酯类；-内酰胺类联合左氧氟沙星）,S. Ewig et al.Journal of Infection .2011;62:218-225,一项观察性研究 ，比较莫西沙星单药与-内酰胺单药或联合治疗对住院CAP患者的治疗效果，共纳入4091例患者,其中365例接受莫西沙星单药治疗，1703例接受-内酰胺类为基础的治疗方案,观察两组治疗后6个月内的总存活率，肺炎相关死亡率,死亡危险指数,0,1,2,3,4,0,1,2,3,CRB-65评分,莫西沙星单药治疗-内酰胺+大环内酯类-内酰胺+左氧氟沙星,大环内酯类药物是各国CAP诊疗指南的推荐药物,1.Clinical Infectious Disease 2007; 44: s27-722.Clin J Tuberc Respir DIs 2006; 29：651-655,内 容,大环内酯类药物：国内外CAP指南的推荐药物克拉仙：全面覆盖社区获得性呼吸道感染常见细菌和非典型菌的新大环内酯类抗生素克拉仙和阿奇霉素的比较,呼吸道感染病原体的变迁,六十年代常见的呼吸道病原体 肺炎链球菌 化脓性链球菌 金黄色葡萄球菌 流感嗜血杆菌,目前的呼吸道病原体革兰阳性菌：肺炎链球菌等革兰阴性菌：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等非典型病原体：肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等,Arnold FW, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1086-1093.,世界范围非典型病原体感染的发生率,非典型病原体感染已经成为CAP的重要病因,中国CAP患者的主要致病菌,20032004年中国城市成年人群CAP前瞻性研究,BMC Infectious Diseases 2009, 9:31,香港老年CAP患者的常见致病菌,Respirology (2009) 14, 10981105,20042005年中国香港老年人群（平均年龄69.6 岁）CAP研究,常见呼吸道道感染病原体分布,Bartlett JG. Mannagement of Respiratory Tract Infections 1997:1-117,流感嗜血杆菌,10%,肺炎链球菌,46%,金黄色葡萄球菌,5%,肺炎衣原体,14%,肺炎支原体,25%,社区获得性肺炎,克拉仙 对常见社区呼吸道病原菌的抗菌活性,病原菌 MIC90(ug/mL)革兰阳性菌肺炎双球菌 0.015化脓性链球菌 0.015金黄色葡萄球菌 0.5革兰阴性菌流感嗜血杆菌* 1.0卡它莫拉氏菌 0.06非典型病原体肺炎衣原体 0.015肺炎支原体 0.008嗜肺军团菌 0.12*克拉霉素加14羟基克拉霉素,-Adapted from Pernet A,Clarithromycin.1990; Rolston K,J Antimicrob Chemother.1989.,Presentation Title: Anesthesia Product Date: Feb 28, 2006,克拉霉素：合理的抗菌谱有效覆盖社区获得性呼吸道感染病原体,大环内酯类,社区性RTI 常见抗菌谱,假单胞菌属,Gram()肠菌属,厌氧菌,MTB,甲氧西林敏感金葡菌,A族链球菌,非典型致病菌,内酰胺类,氟喹诺酮类,肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌,多西环素,克拉仙覆盖目前社区获得性呼吸道感染的常见病原体：革兰阳性菌：肺炎链球菌革兰阴性菌：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌非典型病原体：肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌,1.Clinical Infectious Disease 2007; 44: s27-722.Clin J Tuberc Respir DIs 2006; 29：651-655,内 容,大环内酯类药物：国内外CAP指南的推荐药物克拉仙：全面覆盖社区获得性呼吸道感染常见细菌和非典型菌的新大环内酯类抗生素克拉仙和阿奇霉素的比较,克拉霉素与其它大环内酯类抗生素阿奇霉素、罗红霉素体外活性的比较,化脓性链球菌流感嗜血杆菌百日咳杆菌莫氏卡他菌肺炎军团菌肺炎支原体肺炎衣原体,克拉霉素0.0610.0321.0040.0310.1330.0120.00670.0078,阿齐霉素0.2510.3530.5050.0610.1032.0031摩氏卡他菌 48 147 19 4肺炎支原体 2900 1100 470 -肺炎衣原体 23 587 78 17嗜肺军团菌 1 73 39 4治疗指数=肺组织浓度(ug/g)/MIC90 -Adapted from Fraschini F,7th MCC.1990;Data on file,Abbott Labs；Percivai A,16th ICC.1989; Foulds G,J Antimicrob Chemother.1990;,对大环内酯类低耐肺炎链球菌所致肺炎最为有效的临床药物之一,克拉仙-最有效的大环内酯类抗生素,与阿奇霉素比较， 克拉仙更快缓解炎性症状，提高临床治愈率及细菌清除率,Hoban DJ et al. Expert Rev.Anti infect. Ther.2006;4:973-980.,与阿奇霉素比较克拉仙具有更高的组织浓度和血浆浓度,确保清除病原菌,阿奇霉素浓度依赖性抗生素,浓度依赖性抗生素抗菌治疗的目标：抗菌效果取决于其血浆、组织浓度的最大峰值浓度依赖性抗生素抗生素的血清浓度足够高，细菌清除的速度越快浓度依赖性抗生素暴露时间过长对杀菌活性的维持，作用不大,Nightingale CH, et al. The pharmacokinetic profile of clarithromycin.Infect Med, 1997;14(Suppl C):8-16,三种新大环内酯抗生素在体内的分布,罗红霉素阿奇霉素克拉霉素,血浆浓度高低高,组织浓度低高高,三种大环内酯抗生素在体内的分布,血浆,血浆,血浆,组织,组织,组织,阿奇霉素,罗红霉素,克拉霉素,与阿奇霉素比较，克拉霉素的血浆药物浓度更高,克拉霉素在血浆中的药物浓度较阿奇霉素高出近4倍2,平均血浆浓度(ug/mL)*,0.001,0.01,1,3,4,2,4h,8h,12h,24h,克拉霉素(n=5),阿奇霉素(n=5),最后一次给药后时间/药物浓度曲线,*正常健康成年人口服克拉仙500mg BID 共计9剂；口服阿奇霉素胶囊250mg QD(第1天2粒胶囊，第2-5天每日1粒胶囊)。 与阿奇霉素相比，所有时间点的差别均有显著统计学意义(p0.05)。,阿奇霉素在血浆的浓度值低于0.01ug/mL.无法确保有效清除病原菌,p0.05,克拉仙首次给药后2小时即达血药浓度峰值,据多项研究荟萃结果显示：阿奇霉素对肺炎链球菌的MIC90均大于0.12ug/mL3,Patel KB et al. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:2375-2379.Hoban DJ et al. Expert Rev.Anti infect. Ther.2006;4:973-980.Zuckerman JM et al. Infect Dis Clin North Am. 2000;14:449-462.,克拉仙-血浆浓度明显高于阿奇霉素,阿奇霉素的血浆浓度远远低于组织浓度，也远远低于常见呼吸道病原菌的MIC90阿奇霉素的血浆浓度低，所以对伴有菌血症的肺炎球菌肺炎疗效可疑,Baldwin DR, et al. Azithromycin concentrations on at the sites of pulmonary infection. Eur Respir J. 1990;3:886-890 Ballow CH, et al. Azithromycin: the first azalide antibiotic, Ann Pharmacother. 1992;26:1253-1261 Bauernfeind A, et al. Comparative pharmacodynamics of clarithromycin and azithromycin against respiratory pathogens. Infection. 1995;23:316-321,克拉仙对肺炎链球菌的杀菌活性比阿奇霉素好、持续杀菌作用超过24小时,克拉霉素对肺炎链球菌的杀菌活性,菌落计数（CFU/mL）,时间,Bauernfeind A, et al.Infection. 1995;23:316-321,与阿奇霉素比较，克拉霉素在ELF的浓度更高1,克拉霉素在ELF的浓度较阿奇霉素高出近10倍,ELF:上皮细胞衬液,平均ELF浓度(ug/mL)*,0.001,0.01,1,10,30,40,20,4h,8h,12h,24h,克拉霉素(n=5),阿奇霉素(n=5),最后一次给药后时间/药物浓度曲线,阿奇霉素在ELF的浓度值同样低于0.01ug/mL.无法确保有效清除病原菌,Patel KB et al. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:2375-2379.,*正常健康成年人口服9剂克拉仙片，500mg BID；或者阿奇霉素胶囊250mg QD(第1天2粒胶囊，第2-5天每日1粒胶囊) 5名对象中至少4名的浓度低于检测限（0.01g/mL，1名对象的ELF浓度在8小时为1.93g/mL，1名对象12小时的浓度为1.76g/mL）,克拉仙对耐药mefA肺炎链球菌的杀菌活性（24小时ELF）,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,5,0.12,1,2,4,8,16,MIC(g/mL),与最初相比的菌落量减少值,克拉仙在ELF中的浓度高，所以对产生mefA的肺炎链球菌即使MIC高达8g/mL，临床治疗也有效,Zhanel GG, et al. In vitro pharmacodynamic modelling of clarithromycin and azithromycin simulating serum and epithelial lining fluid concentrations versus mefA and ermB macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. Presneted at Sixth International Conference on Macrolides, Azalides, Streptogramins, Ketolides and Oxazoldinones (ICMASKO); January 23-26, 2002, Bologna, Italy, Poster and Abstract 5.02,阿奇霉素对耐药mefA肺炎链球菌的杀菌活性(24小时ELF)13,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,5,0.12,1,2,4,8,16,与最初相比的菌量变化,阿奇霉素对产生mefA的肺炎链球菌的MIC2g/mL可能引起细菌学治疗失败”13,Zhanel GG, et al. In vitro pharmacodynamic modelling of clarithromycin and azithromycin simulating serum and epithelial lining fluid concentrations versus mefA and ermB macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. Presneted at Sixth International Conference on Macrolides, Azalides, Streptogramins, Ketolides and Oxazoldinones (ICMASKO); January 23-26, 2002, Bologna, Italy, Poster and Abstract 5.02,与阿奇霉素比较克拉仙有效清除病原菌，避免耐药菌株产生，确保药物抗菌活性,抗生素亚抑菌浓度和细菌耐药窗,浓度依赖性的抗生素在药物浓度达到MIC90后的存活细菌量,抗生素治疗专家意见:细菌持续暴露于亚-MIC浓度的抗生素有可能刺激细菌产生耐药未被清除的细菌生长成为MIC90更高的新菌群 10MIC,Nightingale CH et al. Infect Med. 1997;14:8-16.,抗生素半衰期长短与亚抑菌浓度,半衰期长的阿奇霉素，其亚抑菌浓度持续时间也特别长。,“选择窗”越大，越易诱导耐药菌株产生,阿奇霉素与克拉仙 “选择窗”比较,血浆浓度(ug/mL)*,0.001,0.01,1.0,10.0,0.1,0,克拉霉素,阿奇霉素,1,2,3,4,5,MIC,周,选择窗,MAC*,*MAC:无抗菌活性的浓度值,克拉仙“选择窗”远小于阿奇霉素，可有效避免耐药菌株产生,Guggenbichler JP et al.Infect Med. 1997;14:17-25.,细菌对抗生素耐药的“选择窗”,亚抑菌浓度的抗生素可导致细菌对抗生素耐药的“选择窗”的开放半衰期越长的抗生素，亚抑菌浓度持续的时间越长细菌发生耐药的“选择窗”开放时间越长阿奇霉素的半衰期长，细菌长时间暴露于亚抑菌浓度的抗生素环境中，易诱导或选择出耐药菌阿奇霉素治疗之后检测出携带红霉素耐药肺炎链球菌的病人比例高于阿奇霉素治疗前5,Marita JY, et al. Impact of azithromycin on oropharyngeal carriage of Group A Streptococcus and nasopharyngeal carriage of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:41-46 Leach AJ, et al. A prospective study of the impact of community-based azithromycin treatment of trachoma on carriage and resistance of Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis. 1997;24:356-362,与阿奇霉素比较克拉仙更快缓解炎性症状，提高临床治愈率及细菌清除率,与阿奇霉素比较，克拉仙治疗咽炎更有效,克拉仙与阿奇霉素治疗咽炎的临床有效率/细菌清除率比较,百分率,80%,60%,40%,20%,0%,数据来源于1998年一项随机、双盲、对照、多中心研究结果。*临床有效率：治愈或症状好转。 用法：克拉仙250mg 每日2次，连用10天或阿奇霉素首日250mg每日2次，后继250mg每日一次，连用4天。,100%,205,202,207,202,98%,90%,94%,77%,P=0.002,P0.001,克拉仙,阿奇霉素,克拉仙,阿奇霉素,临床有效率*,细菌清除率,Chang JR et al. Additional antibiotic utilization in a randomized trial of clarithromycin compared with azithromycin for the treatment of S. pyogenes pharyngitis/tonsillitis. Poster presented at: Fifth International Conference on the Macrolides, Azalides, Streptogramins, Ketolides and Oxazolidinones (ICMASKO); January 26-28, 2000; Seville, Spain. Poster 4.12.,与阿奇霉素比较，克拉仙治疗扁桃体炎复发率更低,克拉仙与阿奇霉素治疗扁桃体炎复发率比较,百分率,15%,10%,5%,0%,阿奇霉素或克拉霉素与不同抗生素治疗儿童或成年人扁桃体咽炎随机，对照试验荟萃分析。,20%,5%,16%,P0.0001,克拉仙,阿奇霉素,N=631,N=598,3倍,Renz C et al. Comparison of clarithromycin versus azithromycin for bacteriologic eradication and relapse prevention in tonsillopharyngitis: a meta-analysis. Poster presented at: Fifth International Conference on the Macrolides, Azalides, Streptogramins, Ketolides and Oxazolidinones; January 26-28, 2000; Seville, Spain. Poster 4.11.,克拉仙-缓解症状的速度比阿奇霉素快,5天后症状缓解的患者比例,患者比例,80%,60%,40%,20%,0%,克拉仙治疗组7.5mg/kg/d10天，n=99;阿奇霉素治疗组10mg/kg/d3天，n=122。,100%,88%,41%,P0.00001,咽部水肿,咽部红肿,吞咽困难,86%,37%,90%,45%,P0.00004,P0.00005,克拉仙,阿奇霉素,Padilla-Raygoza N et al. Management of pediatric streptococcal pharyngotonsillitis: a comparative analysis of clarithromycin versus azithromycin. In: Program and abstracts of the Fourth International Conference on the Macrolides, Azalides, Streptogramins and Ketolides (ICMASK); January 21-23,