消化、呼吸系统药物及临床评价

杨静教授武汉大学基础医学院药理学系,消化和呼吸系统的药物及临床评价,消化系统疾病药物 -抗消化性溃疡药呼吸系统疾病药物 -平喘药血液系统疾病药物 -阿司匹林、低分子量肝素,作用于消化系统的药物,抗消化性溃疡药助消化药止吐药泻 药止泻药利胆药,一、抗消化性溃疡药,溃疡主要发病机制：粘膜损伤因子：胃酸、胃蛋白酶，幽门螺杆菌（HP）粘膜保护因子：粘膜血流、黏液/HCO3-屏障、前列腺素抗消化性溃疡药的主要作用:减少攻击性因素 -抗酸或抑制胃酸分泌成为主要治疗措施 -抗酸或抑制胃酸分泌治疗+HP根除治疗增强胃肠黏膜的保护功能,胃酸分泌机制及药物作用部位,抗消化性溃疡药分类,抗酸药抑制胃酸分泌药,增强胃粘膜屏障功能药物抗幽门螺杆菌药物,抗胆碱药H2受体阻断药H+-K+-ATP酶抑制药,前列腺素衍生物硫糖铝、胶体铋等,增强胃粘膜屏障功能药物,（一）抗酸药,近百年的应用历史，70年代以前的主要用药弱碱性，直接中和胃酸，可减弱或解除胃酸溃疡面的刺激和腐蚀作用胃、十二指肠溃疡、胃酸增多症的辅助治疗价格便宜常用药物：碳酸氢钠、氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸钙、复方合剂如胃舒平（含氢氧化铝和三硅酸镁等。,理想的抗酸药的特点,作用迅速持久 不吸收 不产气 不引起腹泻或便秘 对粘膜及溃疡面有保护、收敛作用。 单一药物很难达到这些要求，故常用复方制剂。,常用抗酸药及特点,碳酸钙产气，反跳性胃酸分泌。氧化镁不产气，可引起腹泻。氢氧化镁 导泻，肾功能不良者慎用三硅酸镁 可形成保护膜。氢氧化铝 收敛、止血、致便秘。碳酸氢钠(小苏打) 产气，继发性胃酸分泌增加。,（二）抑酸药,适应症：反流性食管炎胃、十二指肠溃疡急、慢性胃炎卓-艾氏综合症,抑酸药的分类及代表药,H2受体阻断剂：西咪替叮，雷尼替叮，法莫替叮质子泵抑制剂（PPI）：奥美拉唑，兰索拉唑，泮妥拉唑；雷贝拉唑，埃索美拉唑M1胆碱受体阻断药：哌伦西平,西米替丁由英国Smith Kline & French实验室于 20世纪70年代研制，80年代上市极大地提高了消化性溃疡的疗效而随后质子泵抑制剂的问世，进一步提高了消化性溃疡的疗效,H2受体拮抗剂：治疗史上的第一次革命,H2受体拮抗剂,外源性或内源性组胺，作用于壁细胞膜上的H2受体，促使胃酸分泌增加。H2受体拮抗剂选择性阻断此作用，使胃酸分泌减少。,H2受体拮抗剂副作用： 少见 西咪替叮雷尼替叮法莫替叮 便秘，皮疹，腹泻，口渴，精神症状， 阳痿， 转氨酶升高，白细胞减少等,H2受体拮抗剂,第一代产品：西咪替叮（泰胃美）第二代产品：雷尼替叮第三代产品：法莫替叮（信法丁、高舒达）,西米替丁(甲氰米胍)(Cimetdine) 商品名：泰胃美 是进入临床的第一个H2受体拮抗剂不良反应 ：相对其他H2受体拮抗剂多见。抑制雄激素 、影响肝功 、抑制肝药酶、对骨髓有抑制作用,第一代 H2受体拮抗剂,雷尼替丁(Ranitidine)强效（比西米替丁强5-8倍）长效的H2受体拮抗剂副作用小而安全,第二代 H2受体拮抗剂,法莫替丁(Famotidine) 作用强度比雷尼替丁大6-10倍，作用时间长副作用少见,第三代 H2受体拮抗剂,常用H2受体拮抗剂抑酸作用比较,H+-K+-ATP酶抑制药,作用机理：作用于胃壁细胞膜上的H+/K+ ATP酶，使其不可逆地失去活性，胃壁细胞内的H+不能进入胃腔，抑制胃酸分泌,可以抑制任何刺激引起的胃酸分泌 抑制胃酸分泌远较H2受体拮抗剂强目前临床上应用的有奥美拉唑、兰索拉唑、潘多拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑,奥美拉唑 (Omeprazole)：,第一个应用临床的质子泵抑制剂商品名：洛塞克在体内代谢为活性的物质次磺酰胺，与质子泵的二个巯基(-SH) 发生不可逆的结合，从而抑制酶的活性抑制胃酸分泌和抗幽门螺杆菌的作用,兰索拉唑 (Lansoprazole):,第二代质子泵抑制药日本武田药厂开发抑制胃酸分泌和抗幽门螺杆菌作用较奥美拉唑强,德国研制和开发第3 个开发上市的新型质子泵抑制剂优点：高度选择性 仅在胃内pH=1-3时被激活 pH=5，奥美拉唑与兰索拉唑约有近60%被激活，而潘多拉唑被激活的概率小于25%。,潘多拉唑 (Pantoprazole)：,不易发生药物间的相互作用 在肝细胞内主要通过细胞色素P450系统进行I相代谢，同时亦可进行II相代谢。当与通过P450酶系代谢的其他药物并用时，喷妥拉唑的代谢途径可立即转移至II相代谢生物利用度高 首次服药即可达到近80% ，奥美拉唑首次服药的生物用利度仅为35%,几种常用PPI,质子泵抑制剂不良反应：长期应用注意肠嗜铬样增生和胃癌倾向。胃肠道反应；偶见白细胞减少，转氨酶升高，间质性肾炎，视力损害；,（三）粘膜保护剂,铋制剂：胶体枸橼酸铋（德诺，丽珠得乐）果胶铋硫糖铝铝碳酸镁（达喜）米索前列醇膜固斯达：主要用于服用NSAIDS药物后的粘膜保护,粘膜保护剂,硫糖铝：覆盖于溃疡面，形成保护膜，促进内源性前列腺素合成，刺激表皮生长因子分泌， 副作用：便秘用法：1g，QID铋制剂：胶体枸橼酸铋（德诺，丽珠得乐）果胶铋作用同硫糖铝，还有抗HP作用副作用：舌苔发黑，大便黑 用法：0.22 BID,粘膜保护剂,铝碳酸镁：覆盖于溃疡面，形成保护膜，中和胃酸，结合胆汁酸用法：10g Tid米索前列醇：抑制胃酸分泌，增加胃十二指肠粘膜黏液/碳酸氢盐分泌，增加粘膜血流膜固斯达：主要用于服用NSAIDS药物后的粘膜保护,（四）治疗HP感染 治疗史上的第二次革命,适应症：消化性溃疡病 （无论活动性或非活动性，无论有无并发症） 早期胃癌术后胃黏膜相关淋巴组织（）淋巴瘤； 明显异常的慢性胃炎 （合并糜烂、中重度萎缩、中重度肠化生、轻中度不典型增生，重度不典型增生应考虑癌变）,Electron micrograph of H. pylori possessing multiple flagella,Barry Marshall (left) and Robin Warren (right),幽门螺杆菌(Hp)的发现：消化性溃疡治疗史上的第二次革命,Robin Warren重新发现(1983)，并成功培养了幽门螺杆菌证明幽门螺杆菌是消化性溃疡的病因2005年，与Barry Marshall分享了诺贝尔医学奖,1899 年波兰人Walery Jaworski已经发现H. pylori，并提出H.pylori可能与胃部疾病的发病机理有关。,根除Hp的治疗显著降低溃疡复发率,根除Hp三联疗法,二、微生态制剂,培菲康：三联活菌制剂：双歧杆菌、嗜酸乳杆菌，粪链球菌（0.42 tid）整肠生：地衣芽孢杆菌（0.5 tid）乳酸菌素片：乳酸杆菌（2.4 tid）适应症：调整肠道菌群，用于肠道炎症、菌群失调,三、助消化药,多酶片、达吉成分：胃蛋白酶、木瓜淀粉酶、胰酶、胰脂酶、熊去氧胆酸用途：促进消化，消除肠胀气，促进胆汁分泌、脂肪分解乳酶生、酵母片,四、止吐和胃肠动力药,呕吐的原因：内脏及前庭功能紊乱药物、化疗等刺激CTZ的D2、H1、M1和5-HT3受体。,四、止吐和胃肠动力药,胃复安：甲氧氯普胺，作用于呕吐中枢的多巴胺（D2）受体，止吐； 胃肠多巴胺受体拮抗剂 。 10mg tid吗丁啉：多潘立酮，外周多巴安受体拮抗剂 10mg tid普瑞博思：西沙必利，5-羟色胺受体激动剂，作用于肌间神经丛，全胃肠道动力药 5-10mg tid,四、止吐和胃肠动力药,枢丹：奥丹西隆5-HT3受体拮抗药对化疗药引起的呕吐可产生迅速而强大的止吐作用对晕动病及DA受体激动剂去水吗啡引起的呕吐无效,五、胃肠解痉剂,654-2、阿托品 10mg tid；10mg 肌注副作用：口干、眼压高、肠麻痹青光眼禁用,六、泻药,机制：增加肠内水分，软化粪便，润滑肠道、促进肠蠕动，加速排便容积性泻药：硫酸镁：导泻：5-10g 晨起空腹服 灌肠：33% MgSO4100ml+2000ml水 乳果糖：双糖，肠道不吸收，被细菌分解为乳酸、醋酸，减少氨的吸收；10-20g tid,泻药,接触性泻药：蒽醌类，促进肠蠕动，阻止肠液吸收酚酞（果导） 50-200mg 睡前服；大黄，芦荟等润滑性泻药：肠道不吸收，润滑肠道，阻止水分吸收，软化粪便液体石蜡（15-30mlbid）、甘油（开塞露1-2枚肛入）,七、止泻药,地芬诺酯：（苯乙哌啶）哌替啶衍生物，收敛减少肠蠕动，但无镇痛作用，1-2片 tid洛哌丁胺：（易蒙停）抑制肠蠕动，增加水电解质的吸收和肛门括约肌的张力2mg tid思密达：（八面体蒙脱石）吸附细菌、病毒、毒素，覆盖于粘膜上保护粘膜；3g tid,八、保肝药,肝泰乐：葡萄糖醛酸内酯，体内降解为葡萄糖醛酸起作用，降低肝淀粉酶活性，使肝糖原合成增加，分解减少，脂肪储量减少，使体内的羟基羧基毒物与葡萄糖醛酸结合解毒。用法： 0.2 tid 口服/0.266 bid 小壶,保肝药,古拉定：（阿托莫兰）还原型谷光甘肽含巯基，可与自由基结合用法：1.2-1.8 入液静点胸腺肽：调节T细胞亚群，调节免疫用法：1.6mg H，2次/周，疗程6个月,保肝药,易善复：肝得健，成分：必需磷脂，不饱和脂肪酸、亚油酸、亚麻酸、油酸、天然胆碱磷酸二甘油酯用法：600mg tid,保肝药,甘利欣：甘草酸二胺，抗炎、保护肝细胞，改善肝功能 150mg/日强力宁：甘草甜素，甘草酸用法：150mg tid口服；40-80ml/日静点联苯双酯：我国创制的合成五味子时的中间体，可减轻四氯化碳、泼尼松引起的转氨酶升高用法：5粒 tid,保肝药,联苯双酯：我国创制的合成五味子时的中间体，可减轻四氯化碳、泼尼松引起的转氨酶升高用法：5粒 tid,善宁（善得定）,奥曲肽，生长抑素的8肽衍生物，首剂100g，后25g-50g/小时静滴适应症：急性胰腺炎，上消化道出血（食管胃底静脉曲张出血）,熊去氧胆酸,机制：增加胆汁酸的分泌显著降低人胆汁中胆固醇及胆固醇酯的摩尔浓度和胆固醇的饱和指数，从而有利于结石中胆固醇逐渐溶解适应症：胆固醇型胆结石，原发性胆汁性肝硬化用法：8-10mg/kg.d疗程6个月副作用：腹泻；偶见便秘、过敏、头痛、头晕、胰腺炎和心动过速等,拉米夫定,机制：核苷类抗病毒药，抑制HBV，但不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，降低转氨酶。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。 适用于乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎副作用：上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻 ；可自行缓解 用法：0.1 qd,柳氮磺胺吡啶,机制：有效成分：5-氨基水杨酸（5-ASA），影响花生四烯酸代谢，抑制前列腺素合成，清除自由基减轻炎症，抑制免疫反应。用途：溃疡性结肠炎，克罗恩病（轻、中型）用法：4-6g/日，3-4周后逐渐减量，2g/日维持1-2年,柳氮磺胺吡啶,副作用：恶心、呕吐，食欲减退，可逆性男性不育-与剂量相关过敏，皮疹，粒细胞减少，自身免疫性溶血，再障-与剂量无关5-ASA：艾迪沙，急性期：4g/日；维持：2g/日栓剂,匹维溴铵（得舒特）,药理：胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药适应症：与肠易激综合征有关的腹痛、排便紊乱、肠道不适。钡灌肠前准备。 不良反应：腹痛、腹泻、便秘，偶见瘙痒、皮疹、恶心、口干、急性的食管溃疡 用法：50mg tid奥替溴铵（斯巴敏）,呼吸系统的药物及临床评价,支气管哮喘是呼吸系统常见病，已成为全球的重要公共卫生问题。在我国，支气管哮喘患者人数众多，被认为是中国第二大呼吸系统疾病。在儿童发病率高。,平喘药,发病机制研究进展：,单纯气道平滑肌功能性过度痉挛气道炎症性疾病（气道炎症学说的建立）免疫学机制、气道高反应性 、神经机制,常用药物,一线药物： 糖皮质激素、2受体激动药其他药物：黄嘌呤类药物茶碱 抗胆碱药物 肥大细胞膜稳定剂白三烯受体拮抗剂,迄今为止最有效的抗炎药物具有逆转引发、加剧支气管哮喘的“气道重塑” (Airway remodeling) 作用 “气道重塑”: 气道平滑肌及基底膜增厚的异质性改变 糖皮质激素特别是吸入型的表面激素由原先的第三线上升为第一线治疗药物,糖皮质激素,给药途径：吸入口服肌注注射 静脉注射,吸入,是哮喘治疗近年来一大进展特点：局部用药、剂量少、局部抗炎作用强、全身副作用小,药物丙酸倍氯米松（BDP）：倍可舒、信可松、倍氯米松、必可酮、安德新布地松（BUD）：普米克、英福美、普米克都保丙酸氟替卡松(FP)：辅舒酮、舒利迭糠酸莫米松：丙舒拿（糠酸莫米松喷鼻剂）。,使用方法,定量手控气雾剂(MDI),正确的使用方法致关重要 摇均深吸气、喷药(同步)憋气缓慢呼气漱口,口服用药,适应症：重度哮喘发作经静脉用药控制症状需巩固治疗者。中度哮喘或慢性哮喘单纯吸入激素仍不能控制症状。 目前最常用的口服激素是强的松、强的松龙,口服激素停药方法：非激素依赖性哮喘，口服激素周者，一般不需递减停药；激素依赖性患者、口服激素周且剂量较大者，口服激素应逐渐减量,注意事项,尽可能用吸入激素取代口服激素 (即使部分代替，也可因减少口服激素剂量，而减少副作用)长期大量服用激素，应注意全身副作用和撤停综合征。妊娠早期，严重精神病，活动性肺结核、中度以上糖尿病、重度高血压、活动性溃疡原则上禁用口服激素。,肌注用药,较少用 康宁克通-（去炎舒松、去炎松-）深部肌肉注射治疗慢性哮喘使用方便，水钠潴留尚轻,静脉用药,多用于中度以上哮喘急性发作 尤其是危急发作，且对2受体激动药合用静脉注射氨茶碱疗效不明显者原则为早期（30分钟内）、足量，短疗程,作用于呼吸道的2受体，而发挥强大的支气管扩张作用作用迅速，副作用小 控制哮喘急性发作症状的首选药物,2受体激动剂,短效2受体激动剂：作用时间约为46小时 沙丁胺醇（salbutamol） 特布他林（terbutaline） 非诺特罗（fenoterol）长效2受体激动剂：作用时间为1012小时 福莫特罗（formoterol） 沙美特罗（salmeferol） 丙卡特罗（procaterlo）,药物,首选吸入：定量气雾剂吸入、干粉吸入、持续雾化吸入 直接作用于呼吸道，局部浓度高且作用迅速，所用剂量较小，全身性不良反应少,给药途径,也可采用口服或静脉注射2激动剂的缓释型制剂疗效维持时间较长，用于防治反复发作性哮喘和夜间哮喘。注射用药，用于严重哮喘。,茶碱用于治疗支气管哮喘已有50年的历史支气管扩张药：,黄嘌呤类药物-茶碱 (theophylline),抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞cAMP浓度拮抗腺苷受体松弛平滑肌,对痉挛状态的支气管