低级别胶质瘤治疗进展

低级别胶质瘤诊疗进展,华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心杨 坤 禹,1,低级别胶质瘤的病理学亚型,毛细胞星型细胞瘤弥漫星型细胞瘤少突胶质细胞瘤混合型少突星型细胞瘤占原发颅内肿瘤10%-15%,2,低级别胶质瘤分子诊断进展,3,基因测序就相当于科学算命DNA先天因素是否健康婚姻会否受DNA的影响隐性遗传性疾病，孩子可能就会有问题,4,精准医学（precision medicine）时代,根据患者的个人特征，制定个体化治疗方案,5,精准医疗是大势所趋,传统治疗模式：One-size-fits-all 精准医疗：Deliver the right treatment to the right patient at the right time强调治疗个体化，如何做到精准医疗？Individual characteristics临床特征和分子特征,6,肿瘤细胞中存在着大量的基因突变，仅少数突变赋予了肿瘤细胞过度增殖和侵袭转移的能力，决定了肿瘤细胞的发生和发展过程，称为驱动突变“driver mutation”大部分突变是无功能的，称为伴随突变“passenger mutation”,Nature 2007; 446,7,胶质瘤可出现的分子遗传学变异,8,低级别胶质瘤的分子标记物,IDH 异柠檬酸脱氢酶1/2突变1p19q共缺失MGMT O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶甲基化BRAF突变,9,胶质瘤分子病理诊断标记物,10,MGMT启动子甲基化,烷化剂药物主要通过造成肿瘤细胞DNA烷基化损伤 （包括甲基化、乙基化、氯乙基化等），产生O6-MG进而形成DNA交联，阻断DNA复制，从而杀伤肿瘤细胞O6-MG是致死性损伤MGMT： O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶,MGMT去甲基化,11,MGMT启动子甲基化导致该基因表达减少,MGMT基因启动子区CpG岛的过度甲基化会导致该基因转录停止，蛋白表达减少低MGMT活性的肿瘤细胞对烷化剂更敏感,12,MGMT启动子甲基化有更长的生存期,13,MGMT检测方法,MGMT基因未发生甲基化时，其编码的MGMT蛋白容易受糖皮质激素、电离辐射和有毒试剂的诱导而异常表达检测结果与临床不相关，所以采用IHC检测MGMT蛋白的活性并不可靠，与临床相关性差现多采用MGMT启动子甲基化聚合酶链反应(methylation-specific PCR, MSPCR),14,1p19q 共缺失与少突胶质细胞瘤高度相关,病理类型 发生率 少突胶质细胞瘤 61%89%(级) 13%20%(级)星形胶质细胞瘤 7.5%25%胶质母细胞瘤 2.9%3.7%,检测1p/19q 共缺失有助于形态学表现不典型少突胶质细胞瘤的诊断与鉴别诊断,15,FISH检测胶质瘤1p/19q 联合缺失,A：1p 无缺失； B：19q 无缺失；,A 与C：红色信号为1p 探针，绿色信号为1q 探针。B 与D：红色信号为19q 探针，绿色信号为19p 探针。,A,B,Chin J Nerv Ment Dis Vol37， No8 August 2011,16,C：1p 缺失； D：19q 缺失。,A 与C：红色信号为1p 探针，绿色信号为1q 探针。B 与D： 红色信号为19q 探针，绿色信号为19p 探针。,C,D,Chin J Nerv Ment Dis Vol37， No8 August 2011,FISH检测胶质瘤1p/19q 联合缺失,17,1p/19q联合缺失是少突胶质细胞瘤化疗敏感性和预后相关,18,IDH1/2突变,异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环关键酶之一,将异柠檬酸转化为-酮戊二酸（-KG）然而，与癌症相关的IDH突变产生了一种酶，能够将-KG转化为2-羟戊二酸（2HG）。后者具有DNA和组蛋白脱甲基酶活性,具有癌基因的作用突变通常先于p53 基因突变和lp/19q 联合缺失,19,IDH1/2突变 是重要的预后指标,IDH (+) 8.4 yIDH (-) 3.3 y,IDH (+) 16.3 yIDH (-) 4.5 y,20,BRAF基因,BRAF基因是一种癌基因，在多种人类恶性肿瘤中，如恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF突变 BRAF基因突变是毛细胞型星形细胞瘤的分子标记物，出现率60%-80%,21,BRAF基因,22,29%,5%,45%,7%,10%,5%,级和级胶质瘤,23,分子分型与II级和III胶质瘤预后密切相关,24,低级别胶质瘤放射治疗进展,25,低级别胶质瘤放射治疗的三个经典疑问,放疗时机：早放疗还是晚放疗放疗剂量：低剂量还是高剂量是否需要联合化疗：辅助化疗做还是不做,26,放疗时机: EORTC 22845,开展时间：1986.3-1997.924家欧洲中心,共入组311位患者分层因素：组织学：切除范围：活检、部分切除、次全切除和全切除治疗大小肿瘤是否过中线常规放疗技术，54Gy （45Gy, boost 9 Gy）,27,EORTC 22845,28,早放疗VS晚放疗：延长PFS,5.4年,3.7年,29,早期放疗延长PFS，但是没有提高OS可以推迟放疗,30,1985.4-1991.910个国家，27个中心II级胶质瘤，379个病人45 Gy/25F/5w vs 59.4Gy/33F/6.6w常规2维放疗为主,31,45 Gy和59.4 Gy：疗效无差异,OSS,PFS,32,肿瘤切除范围跟疗效显著相关,OSS,PFS,33,低级别胶质瘤高剂量与低剂量疗效相似,The EORTC trial 22844 has not revealed the presence of radiotherapeutic dose-response for patients with LGG for the two dose levels investigated with this conventional setup.,34,是否需要辅助化疗：SWOG研究,1980.2-1985.3，23家中心活检或部分切除术后，低级别胶质瘤 CCNU 100mg/m2, 在化疗前两天开始，Q6w，CR或PR患者，化疗持续不超过两年RT 55Gy/32F,Eyre HJ, et al. J Neurosurgery 1993;78: 909,35,CCNU未能够提高近期及远期疗效,Eyre HJ, et al. J Neurosurgery 1993;78: 909,36,A randomized trial of radiotherapyversus radiotherapy plus CCNU for incompletely resected low-grade gliomas: a Southwest Oncology Group study,This study demonstrates that CCNU does not improve the result of radiation therapy in the treatment of incompletely excised low grade gliomas.,在未完全切除的患者中，没有提高放疗疗效,37,低级别胶质瘤治疗的传统观点,早放疗与延迟放疗相比，提高PFS，没有提高OS术后放疗Gy 与.Gy相比，高剂量未提高疗效术后CCNU治疗，未提高放疗疗效,38,Pignatti F, et al. JCO, 2002;20:2076,EORTC 22844数据库建立风险模型患者特征年龄、性别、合并症、失语、颅神经国内异常、症状持续时间肿瘤特征肿瘤位置、左右侧、侵犯脑叶数目、侵犯脑室、跨过中线、侵犯幕下结构、囊性变、肿瘤累计脑膜、最大径超过、切除范围、组织学类型EORTC 22845数据库进行验证,EORTC低级别胶质瘤高危因素研究,39,EORTC低级别胶质瘤5个风险因子,实验集,验证集,40,危险因子越多预后越差,实验集,验证集,41,0,1,2,低危组个危险因子预后显著优于个的患者,.年,.年,.年,.年,42,OS,OS,RTOG风险因子,低危组：40岁，而且肿瘤全切高危组：40岁，或肿瘤部分切除,43,RTOG 9802：高危患者是否化疗,1998-2002,251名患者高危因素: 年龄40岁或手术未能全切的患者有一条即为高危患者处理方案:单纯放疗放疗后给予六周期”PCV”方案化疗(甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱 ，8周为1周期),Shaw EG, et al. JCO, 2012; 30: 3065,44,9802入组情况,45,总生存,3y OS 84%, 5yOS 74%,3y OS 72%, 5yOS 59%,P=0.02,46,5y-OS 72%,5y-OS 63%,P=0.13,无进展生存,3y PFS 74%, 5yPFS 66%,3y PFS 52%, 5yPFS 37%,2y PFS 74%, 5yPFS 63%,2y PFS 75%, 5yPFS 46%,47,治疗相关毒性,3级和4级治疗相关毒性（骨髓毒性）RT组: 3级8%、4级3%RT+PCV：3级51%、4级15%,48,高危险人群定义依据不足高危因素界定过宽，绝大多数新诊断的LGG患者属于高危40岁是否完全切除研究预期主要终点指标是研究组具有生存获益，然而该组仅30%的患者出现病情进展premature,主要终点指标是研究组具有生存获益，然而该组仅35%的患者出现终点事件immature,J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):652-3,J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):653-4,49,中位随访时间：从5.9年延长到11.9年67%出现肿瘤进展55%的患者死亡,Buckner JC, et al. N Eng J M,