口服降糖药的策略进展

口服降糖药物的治疗策略,内 容,糖尿病概述口服降糖药物的使用低血糖及其处理,我国几次糖尿病流行病学调查情况,1. 全国糖尿病研究协作组调查研究组.全国14省市30万人口中国糖尿病调查报告. 中华内科杂志1981;20:678-83.2. Group NDPaCC. Prevalence of diabetes and its risk factors in China 1994. Diabetes Care 1997;20:1664-93. 李立明，饶克勤，孔灵芝，等。中国居民2002年营养与健康状况调查。中华流行病学杂志2005；26：478-84,糖尿病患病率随年龄增加而增加（2002年全国营养调查结果）,中国居民2002年营养与健康状况调查。中华流行病学杂志2005；26：478-84,我国糖尿病流行情况有以下特点：,在我国患病人群中，以2型糖尿病为主，2型糖尿病占93.7%，1型糖尿病占5.6%，其它类型糖尿病仅占0.7%经济发达程度和个人收入与糖尿病患病率有关：流行病学研究发现，人均年收入高低与糖尿病的患病率密切相关。同时，中心城市和发达地区患病率显著高于欠发达地区国内缺乏儿童糖尿病的流行病学资料，从临床工作中发现，20岁以下的人群2型糖尿病患病率显著增加,IFG空腹血糖减损;IGT糖耐量减损;IPH单纯负荷后高血糖,空腹血糖,负荷后血糖,6.1mmol/L,7.0mmol/L,7.8mmol/L,11.1mmol/L,IPH,IFG/IGT,IGT,IFG,T2DM,NGT,糖尿病的诊断标准 静脉血 ,2型糖尿病（95%）,1型糖尿病,其他类型糖尿病,妊娠糖尿病,糖尿病的分型,血糖异常分型,糖尿病的管理：血糖控制应重视血糖总体达标,Diet,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,2型糖尿病的药物治疗-血糖达标,内 容,糖尿病概述口服降糖药物的使用低血糖及其处理,口服降糖药的作用部位,磺脲类格列奈,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,Michael T.et al.Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-200 Krentz AJ,et al.Drugs.2005;65(3):385-411,单一OHA作用方式及降糖能力,生活方式干预和二甲双胍,加基础胰岛素 (最有效),加磺脲类(最便宜),加TZD (无低血糖),加TZD,强化胰岛素*,加基础胰岛素*,加磺脲类,强化胰岛素 + 二甲双胍 +/ TZD,加基础或强化胰岛素c,如果 HbA1c 7%*,如果HbA1c 7%,如果HbA1c 7%,* 每3个月复查HbA1c，直到HbA1c 1.4mg/dl严重心功能衰竭、心肌梗死肝功能损害或酗酒者缺氧性疾病慢性胃肠疾病、消瘦、黄疸者静脉使用造影剂当天,二甲双胍的用法,0.25g ，每日2-3次1-2周后0.5g ，每日3次饭中或饭后服用,二甲双胍的用法,降糖作用明显，存在剂量效应关系最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 1.5-2.0g ， 最大剂量 2.5g(国外)治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,磺脲类药物：作用机制,磺脲类药物分代,第一代： 甲苯磺丁脲（D860、甲糖宁) 氯磺丙脲第二代： 格列本脲（优降糖） 格列吡嗪 （美吡哒、瑞易宁） 格列齐特（达美康，缓释达美康） 格列喹酮（糖适平)新一代： 格列美脲（亚莫利）,几种常用磺脲类降糖药的特点,格列本脲（优降糖）：降糖作用强；半衰期长（10小时） 易发生低血糖反应格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时） 降餐后血糖效果好格列齐特（达美康）：半衰期长 抑制血小板聚集格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄，半衰期短 合并糖尿病肾病适用,磺脲类药物的临床应用,非肥胖的2型糖尿病病人伴胰岛素分泌低下者的一线用药其他降糖药物不能满意控制血糖的患者的合并用药单用无效或继发失效时可加用双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑脘二酮、胰岛素,服药时间,饭前30分钟较好，尤期是短效者服药次数1 - 3次/日均可小剂量时，可早餐前一次服，疗效持久,低血糖体重增加消化道反应皮肤过敏其他方面（胆汗淤积、白细胞、血小板减少、再障、溶贫）对磺胺过敏者，不宜用,磺脲类药物的副反应,磺脲类药物禁忌（慎用）,1型糖尿病患者胰岛功能低下伴有糖尿病严重并发症者严重感染及各种应激因素存在时肝肾功能不好者（老年多病）有黄疸、造血系统受抑制、白细胞缺乏者磺脲类过敏者；肥胖者,磺脲类降糖药使用注意事项,确定用磺脲类药物治疗后，根据所选用药物的特点分次口服，短效者（如美吡达）每天2-3次，中效者（如达美康）每天1-2次，长效者（如优降糖，格列美脲）可在早餐前服一次，用药量较大时可分次服。给药应从小量开始，一般在餐前口服。根据血糖和尿糖情况每7-14天调整一次剂量，直到出现满意的血糖控制。 如果用到最大量效果仍不好，可以换用作用更强的磺脲类药物或联合其他类药物或使用胰岛素治疗。,餐时血糖调节剂,作用特点 促进胰岛素分泌，作用快而短暂（24小时内） 快速降低餐后血糖药物： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈， Repaglinide） 氨基酸衍生物（那格列奈， Nateglinide）,餐时血糖调节剂作用机理,作用机制：快速促进胰岛素分泌与磺脲类差别药物与胰岛细胞的结合位点有所不同， 作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著， 低血糖发生率低，对体重的影响小,瑞格列奈药代动力学,血糖峰值：30分钟左右半 衰 期：30-60分钟血浆胰岛素水平升高：餐后30-90分钟餐后血糖下降开始时间：45分钟持续时间：约4小时,诺和龙改善2型糖尿病患者一相分泌,上海瑞金医院中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期,30025020015010050050,胰岛素 (pmol/L),时间 (小时),0123456789101112,那格列奈 120 mg (n=51),格列本脲10 mg (n=50),安慰剂 (n=51),唐力调节胰岛素分泌模式,品种及剂量,瑞格列奈（诺和龙) 0.5 - 4mg 3/日那格列奈（唐力） 30 - 120mg 3/日 餐前即刻口服，不进餐不服药,餐时血糖调节剂副作用,低血糖视觉异常胃肠道反应肝酶升高过敏反应,不同的胰岛素促泌剂的清除途径,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齐 特,格 列 吡 嗪,磺 脲类 联 合用 药,*,发生低血糖的比率(%),低血糖,胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）,作用机制 刺激PPAR- ，增加胰岛素的利用 , 改善胰岛素抵抗药物 罗格列酮、吡格列酮,PPAR,RXR,PPAR激活剂,基因转录,蛋白合成,视黄酸,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,激活PPAR- 可增加胰岛素活性,适用范围,2型糖尿病患者胰岛素抵抗为主型患者尤为适用。,剂量及用法,罗格列酮：4 - 8mg/日，分1-2次口服吡格列酮：15 - 45mg/日，1/日,不良反应及注意点,贫血水肿使用中观察肝功能女性使用避孕药者，可能避孕失效严重心衰者忌用起效较慢，2-3周后血糖开始下降多囊卵巢者使用，可能受孕,噻唑烷二酮类降糖药,4周显效，8-12周达到最大疗效定期检查肝功能监测血红蛋白、体重和水肿心功能不全病人慎用,葡萄糖酐酶抑制剂,作用机制 抑制小肠上皮细胞葡萄糖酐酶 抑制或减少饮食中碳水化合物吸收药物 阿卡波糖（拜糖平） 伏格列波糖(倍欣),a-糖苷酶抑制剂的作用机理,正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收,血糖,血糖,饭后急骤的血糖升高,时间,时间,糖,阿卡波糖：药代动力学特点,主要作用部位在小肠绒毛刷状缘仅12的活性抑制剂经肠道吸收入血，由肠道降解或以原形从肠道排出，仅有轻度胃肠道不良反应，一般可以耐受对肝、肾影响小，轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量，无全身严重不良反应发生,阿卡波糖的适应症,IGT人群（拜唐苹：唯一的IGT用药）2型糖尿病:轻中度，可与饮食治疗配合应用,可与其它降糖药联合使用，减少其它药物剂量， 有助于控制餐后血糖，减少血糖波动1型糖尿病：减少胰岛素剂量，减少血糖波动,阿卡波糖：禁忌或慎用,对阿卡波糖过敏者 18岁以下患者妊娠及哺乳期妇女慢性胃肠功能紊乱者严重肝肾功能损害者,剂量及用法,1.拜唐苹（阿卡波糖，Acarbose） 50-100mg 3/日2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose) 0.2-0.3mg 3/日餐前即刻或吃第一口饭时嚼服,与胰岛素合用可减少低血糖发生,实用临床医学 2004;5:7-9,不良反应,腹胀、胀气、腹泻、排气过多一般不产生低血糖与SU、胰岛素联用产生低血糖时 口服葡萄糖 或静注葡萄糖,单个干预措施的优缺点,DIABETES CARE.2006; 29(8):1964,降糖药的应用原则,严格掌握适应症和禁忌症磺脲类、胰岛素促泌剂从小剂量开始同类口服降糖药不联用口服降糖药联用一般不超过3种口服降糖药用到最大量仍无效，及早用胰岛素,口服药物的联合应用,促进胰岛素分泌制剂 （磺酰脲类、餐时血糖调节剂） -糖苷酶抑制剂,双胍类,噻唑烷二酮类,T2DM联合疗法的原则,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖，联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点，减轻不同类型药物的不足之处生活方式（饮食、运动）改进为最基本治疗提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药考虑费用-效果因素全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等,巧用OHA降糖机制差异，合理互补,Stonehouse AH,et al. Expert Opin Pharmacother. 2006 Oct;7(15):2095-105.,口服降糖药物进展,增加灵活性：餐时血糖调节剂增加顺应性：长效制剂及各种控释或缓释制剂 如瑞益宁、缓释达美康、缓释二甲双胍联合制剂：二甲双胍与多种口服药物联合 如优降糖与二甲双胍的联合、罗格列酮与二甲双胍的联合新的不同作用机制的药物 如GLP-1类似物、DPP-4抑制剂等,内 容,糖尿病概述口服降糖药物的使用低血糖及其处理,降糖药物与低血糖,强化血糖控制增加低血糖发生风险,严重低血糖人数/年（%）,传统治疗,强化治疗,英国前瞻性糖尿病研究的严重低血糖发生率,Diabetes Care. 2001; 24(8): 1342-7.,正常血糖调节,正常血糖波动范围：3.3-7.8mmol/L升血糖因素：糖摄入、糖原分解、糖异生。 肾上腺素、胰高糖素、GH、糖皮质激素 降血糖因素：糖分解、糖原合成、糖转换 胰岛素糖代谢的重要器官：肝脏、肌肉、脂肪、肾、 神经系统、内分泌系统,血糖水平及生理应答反应,低血糖的病理和临床表现（1）,低血糖 交感神经兴奋，儿茶酚胺升高，刺激胰高糖素分泌和血糖增高。表现为B肾上腺能受体兴奋症状：心动过速、烦躁不安、面色苍白、大汗淋漓、血压增高等。,低血糖的病理和临床表现（2）,低血糖 脑组织缺糖：充血、多发出血行瘀斑；脑水肿、点状坏死；神经细胞坏死、脑软化。临床表现为：大脑皮质受抑制：意识朦胧、定向力与识别力障碍、嗜睡、多汗、肌张力下降、震颤、精神失常等皮质下中枢受累（基底节、下丘脑、自主神经）：骚动不安、痛觉过敏、阵挛性或舞蹈样动作或幼稚动作(鬼脸)、瞳孔散大、强直性惊厥、锥体束阳性。中脑受累：痉挛、惊厥、眼轴歪斜、病理征等延脑受累：昏迷、去大脑强直、反射消失、瞳孔缩小等。,低血糖的分级,轻度: 仅有饥饿感，可伴一过性出汗、心悸，可自行缓解。中度：心悸、出汗、饥饿明显，有时可发生手抖、头昏，需补充含糖食物方可纠正。重度：是在中度低血糖症状的基础上出现中枢神经供能不足的表现，如嗜睡、意识（认人、认方向）障碍、胡言乱语、甚至昏迷，死亡。,糖尿病患者低血糖的处理（1）,纠正低血糖：消除症状；减轻低血糖后高血糖。补充吸收快的含糖食品如含糖饮料、糖果、饼干、点心馒头等，量不宜多，饮料50-100ml，糖果2-3个，饼干2-3块，点心1个，馒头半两-1两。低血糖时不宜喝牛奶，无糖巧克力、瘦肉等以蛋白质、脂肪为主的食品。有意识障碍者或口服食品受限者或有静脉通道者：静脉推注50%葡萄糖20ml，以后视血糖