淋巴造血系统疾病

第九章 淋巴造血系统疾病(Diseases of lymphohematopoietic system),一. 概 述,造血系统,造血器官,胚胎期肝、骨髓、脾、淋巴结,出生后主要为骨髓，疾病时髓外造血,血液,造血系统疾病,量的改变,减少,贫血，白细胞减少症，血小板减少症,增加,淋巴结反应性增生,白细胞增多症,血小板增多症,质的改变,恶性淋巴瘤, 白血病,组织细胞和树突状网状细胞肿瘤,淋巴造血系统的组织和器官分为： 髓样组织(myeloid tissue)：骨髓和血液。 淋巴组织(lymphoid tissue)：胸腺、脾、淋巴结和分散的淋巴组织（扁桃体、肠粘膜固有层淋巴小结等）。淋巴结活检诊断淋巴组织疾病,本章节主要讲授内容,淋巴结良性增生淋巴组织肿瘤霍奇金淋巴瘤（掌握）非霍奇金淋巴瘤髓系肿瘤急性髓性细胞白血病慢性髓性细胞白血病,淋巴结低倍镜结构,淋巴小结,髓质区,皮质区,淋巴小结,副皮质区,生发中心,淋巴结髓质区,第一节 淋巴结良性增生,类型：淋巴结反应性增生（最常见）淋巴结的各种特殊感染原因不明的淋巴结增生性疾病,一、急性非特异性淋巴结炎 常见于颈部，淋巴结最常见的良性增生,发生在炎症（牙齿、扁桃体）引流淋巴结,也称为非特异性淋巴结炎。肉眼：肿大，充血，灰红色。镜下：滤泡增生，生发中心扩大，可发生坏死或脓肿；感染不太严重时，滤泡周围或淋巴窦内可见中性粒细胞浸润，窦内皮细胞增生。临床：淋巴结肿大，疼痛。,淋巴结反应性增生（reactive hyperplasia of lymph nodes）,二、慢性非特异性淋巴结炎 淋巴滤泡增生 B细胞活化，增生。巨噬细胞散在（体液免疫）。 见于：类风湿关节炎、HIV等2. 副皮质区淋巴样增生 T细胞活化，增生。淋巴窦和血管内皮增生（细胞免疫）。见于：传染性单核细胞增生症3. 窦组织细胞增生 窦组织细胞增生肥大，窦腔扩张见于：肿瘤引流区淋巴结。,淋巴结反应性增生淋巴滤泡增生 副皮质区增生 窦组织细胞增生,淋巴结的特殊感染（自学）,特殊病原微生物引起； 有特殊的病理形态改变； 特殊染色可见相关病原微生物； 特殊药物治疗常见类型 结核性淋巴结炎 淋巴结真菌感染 组织细胞坏死性淋巴结炎（人类疱疹病 毒）,第二节 淋巴组织肿瘤(lymphoid neoplasms),淋巴组织肿瘤：指来源于淋巴细胞及其前体细胞的恶性肿瘤。包括淋巴瘤、淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和浆细胞肿瘤等。阻断在B、T细胞分化过程某一阶段淋巴细胞的克隆性增生所致。淋巴瘤(Lymphoma)：也叫恶性淋巴瘤；原发于淋巴结和结外淋巴组织的恶性肿瘤（B细胞、T细胞、NK细胞及其前体细胞肿瘤性增生）。患者常有免疫功能异常表现，形态学、免疫表型、基因水平和生物学特性对诊断重要。占我国恶性肿瘤的34%。,淋巴细胞的转化,Ag,Lennert等提出B,T淋巴细胞转化理论,1975,早前B细胞 前B细胞 B细胞,TdT+,TdT+,TdT+,TdT+,TdT+,TdT+,TdT+,TdT+,TdT+,淋巴干细胞,B细胞分化,CD34,CD10,CD20,T细胞分化,TCR链重排,Ig重链轻链重排,CD34,CD10,浆细胞,Tc细胞,Ig重链轻链重排,Ig重链重排,DR,DR,CD34,CD21,CD20,CD19,DR,DR,CD19,CD19,DR,DR,TCR链重排,CD34,CD7,CD2,CD34,CD5,CD2,CD5,CD7,CD1,CD2,CD5,CD7,CD8,CD1,CD4,CD3,CD2,CD8,CD3,CD2,CD4,SIg,CD22,Th细胞,胸腺细胞,成熟T细胞,早胸腺细胞,？,Origin of lymphoid neoplasms. Stages of B- and T-cell differentiation from which specific lymphoid and tumors emerge are shown. CD, cluster of differentiation分化簇; DR, human lymphocyte antigen-class II antigens; Ig, immunoglobulin; TCR, T-cell receptor; TdT, terminal deoxyribonucleotidyl transferase末端脱氧核苷酸转移酶.,免疫标记,CD34是多能干细胞标记，存在于早期的淋巴样、髓样祖细胞。 CD2、CD3、CD4、CD7和CD8是T细胞及其肿瘤的标记。CD10、CD19、CD20和表面Ig是B细胞及其肿瘤的标记。CD13、CD14、CD15和CD64是髓性细胞标记。CD30是活化的B、T和单核细胞标志，也可见于经典型霍奇金淋巴瘤中的R-S细胞及其变异细胞。利用免疫组化技术进行淋巴细胞分化抗原的检测有助于细胞属性的判定和肿瘤的分型。CD: cluster of differentiation(分化簇),概述,前体B细胞肿瘤（不成熟B细胞肿瘤）。外周B细胞肿瘤（成熟B细胞肿瘤）。 NHL前体T细胞肿瘤（不成熟T细胞肿瘤）。外周T细胞肿瘤（成熟T细胞肿瘤）。霍奇金淋巴瘤（Hodgkins lymphoma, HL）,2,WHO关于淋巴瘤的分类,80-85%的淋巴组织肿瘤是B细胞起源，其余大多为T细胞性，NK细胞性肿瘤十分少见。我国近年来新发病例逐年上升，每年至少超过25000例，而在欧洲、美洲和澳大利亚等西方国家的发病率可高达11/10万18/10万。在美国每年至少发现新病例3万以上。,概述,我国淋巴瘤死亡率1.5/10万，占所有恶性肿瘤死亡位数的第1113位，与白血病相仿。,概述,恶性淋巴瘤在我国具有一些特点：发病和死亡率较高在中部沿海地区;发病年龄曲线高峰在40岁左右，没有欧美国家的双峰曲线，而与日本相似呈一单峰;霍奇金病所占的比例低于欧美国家，但有增高趋向;在非霍奇金淋巴瘤中滤泡型所占比例很低，弥漫型占绝大多数;近十年的资料表明我国的T细胞淋巴瘤占34%，与日本相近，远多于欧美国家。,概述,迄今尚不清楚，病毒病因学说颇受重视。 1. EB病毒： 又叫人类疱疹病毒， EpsteinBarr（EB） 2. 逆转录病毒 ：HTLV ；HTLV 3. 免疫功能低下与免疫抑制剂的应用,病因和发病机制,两组淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤（HL） 非霍奇金淋巴瘤（NHL） 霍奇金淋巴瘤在病理改变、生物学行为和治疗方案上与非霍奇金淋巴瘤有明显不同。,概述,HL与NHL的区别,一、霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)(Hodgkin lymphoma),是淋巴瘤的一个独特类型，约占全部淋巴瘤的10-20%。好发年龄：15-27岁和50岁前后，男女。特点： 病变往往始于一个或一组淋巴结，然后扩散至邻近的淋巴结； 有独特的瘤巨细胞（R-S细胞）； 病变组织中有不同程度的炎细胞浸润和纤维化； 疾病后期，10%病例可累及骨髓，但不发生白血病转化。,临床表现：首发症状是局部淋巴结（颈部、锁骨上、腋下等）的无痛性、进行性肿大（6080%）；3050%以不明原因持续和周期性发热为主要起病症状。晚期出现系统症状。 病理改变: 肉眼：受累淋巴结肿大，切面灰白色鱼肉状。 活动不活动（彼此粘连、融合） 质地软硬（纤维化程度增加）,淋巴结肿大，表面不平。切面灰红色、鱼肉状、细腻。,霍奇金淋巴瘤累及肝脏,镜下：HL的组织学特征是在以淋巴细胞为主的多种炎细胞浸润的背景上，不等量的肿瘤细胞，即Reed-Sternberg（R-S）细胞及其变异型细胞散在分布。肿瘤细胞：典型R-S细胞（诊断性）：变异的R-S细胞： 霍奇金细胞 陷窝细胞 L&H型R-S细胞 多核瘤巨细胞,R-S细胞：体积大，直径20-50um。核大，核多叶或多核，核膜明显。核内有大而嗜酸性的核仁，其周有透明晕。胞浆丰富红染。两核相对者称“镜影细胞”。,典 型 镜 影 细 胞,诊断性 R- S 细胞，细胞大，圆或卵圆形，胞界清楚。胞浆丰富，淡伊红或嗜双色性，核圆形，卵圆形或不规则形，双核，呈镜影样对称排列（镜影细胞），核膜较厚，核仁大，圆形，红染或嗜双色性。,单 核 RS 细 胞（霍奇金细胞）,霍奇金细胞(Hodgkin cell): 细胞体积大，胞浆丰富，核体积大，单核，核仁明显。,陷窝细胞(lacunar cells)：体积大。单核，核呈分叶状。核仁小、多个。胞质染色淡或透明。经福尔马林固定后，胞浆常收缩，使细胞看起来象位于空隙中，故名。,多核瘤巨细胞：瘤细胞体积巨大，形态极不规则，多形性明显。细胞核大，形态不规则，染色质粗，常可见大而嗜酸性的核仁。,L&H型R-S细胞(Lymphohistocytic variant)：体积较大,扭曲、折叠状或多叶状核，核膜薄。核仁小、多个、嗜碱性。又称“爆米花”样细胞。,霍奇金淋巴瘤的组成成分,嗜酸性白细胞,淋巴细胞,肿瘤细胞,反应性细胞：淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、和嗜酸性粒细胞等,诊断标准：在多样性反应性细胞背景上见到典型R-S细胞及其变异性细胞散在分布。,霍奇金淋巴瘤的组织学分型（WHO）,经典型结节硬化型(nodular sclerosis, NS)混合细胞型(mixed cellularity, MC)富于淋巴细胞型(lymphocyte-rich, LR)淋巴细胞消减型(lymphocyte depletion, LD)结节性淋巴细胞为主型(nodular lymphocyte predominance Hodgkin lymphoma, NLPHL),经典型1: 结节硬化型(NS),是最常见的组织学类型。肿瘤细胞为陷窝细胞。胶原束将淋巴组织分割成界限清楚的结节。各种反应性细胞与陷窝细胞之间的比例变化很大。典型R-S细胞不常见。陷窝细胞的免疫表型与典型R-S细胞相同。表达CD15和CD30。通常不表达B和T细胞特异性抗原。不向其它型转变。常见于年轻女性。常常选择性地发生在颈部、锁骨上和纵隔淋巴结。预后好。,结节硬化型,陷窝细胞,嗜中性白细胞,结节硬化型,宽大的胶元束,结节,结节硬化型,胶原纤维,经典型2: 混合细胞型,是50岁以上HL患者最常见的组织学类型。常见于男性，与EB病毒感染有关。组织学上常见大量典型R-S细胞及其变异型细胞分布于反应性细胞之间。与其它亚型相比，本型患者的病变广泛，常有全身症状。但预后较好。,Hodgkin disease, mixed-cellularity type. A diagnostic, binucleate Reed-Sternberg cell is surrounded by multiple cell types,经典型3: 富于淋巴细胞型,少见。大量反应性淋巴细胞存在，有时可见淋巴滤泡残留。可见单核或典型R-S细胞。CD15+，CD30+，CD20-，CD45-/ 。40%EB病毒感染。预后很好。,淋巴细胞为主型,淋巴细胞,爆米花细胞,单核 R-S细胞,上皮样细胞,经典型4: 淋巴细胞消减型,最少见（不到5%）。瘤组织中淋巴细胞及其它反应性细胞的数量显著减少，而R-S细胞或变异R-S细胞数量显著增多。又分为弥漫纤维化型和网状细胞型。多见于老年人。是最具侵袭性的一型，常被看作疾病发展至最后导致机体免疫力衰竭的表现。就诊时多为III、IV期，预后很差。,淋巴细胞减少型,多形性未分化细胞,不规则非双折光性网状纤维,淋巴细胞减少，有双核、多核 R - S 细胞，后者体积大，形状不规则，胞浆丰富。核多，核仁清楚，但非红染。,典型R-S 细胞,结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤（NLPHL 5%）,形态特点 结节 (& 弥漫) 爆米花样 L&H 细胞 小B 淋巴细胞免疫表型 BCL6 +CD15 CD20, 79, 45+ CD30 /+ EBV 遗传学特征无特殊临床特点 男 女年龄小于35岁（颈部及腋下肿块） 易复发，预后好。 转化成弥漫性大B细胞 淋巴瘤（DLBCL）,CD20,爆米花样细胞,CD20,临床过程,临床I、II期的病人通常没有全身症状。临床III、IV期的病人则常常伴有全身症状，如发热、原因不明的体重降低，瘙痒和贫血。目前人们能有效地治疗HD。通过放疗和化疗，即使是播散期的病人预后也很好。在目前的治疗方案下，临床分期则显得更为重要。以5年生存率为例，I-A或II-A的病人接近100%； IV-A或IV-B的病人50%。然而，目前的治疗方案也有不利的一面。这些病人患急性白血病、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌或某些NHLs的比率升高。如何降低治疗的副作用和遗传毒性，是当前需要克服的新问题。,结节性淋巴细胞为主型中的R-S细胞表达B细胞标记CD20。用显微切割法对大多数混合细胞型和结节硬化型病例的R-S细胞进行DNA扩增和序列分析后发现，R-S细胞都有免疫球蛋白基因重排，重排后再发生体细胞超突变。而超突变仅见于正常生发中心的B细胞。因此，大多数R-S细胞是生发中心B细胞转化而来的。,R-S细胞的起源?,又是什么原因启动了细胞转化？,流行病学和血清学研究提示是EB病毒感染。分子生物学证据：在混合细胞型和少数结节硬化型的RS细胞中查到EB病毒基因组。 EB病毒基因组以单克隆形式存在，提示病毒感染先于细胞转化。因此，就象Burkitt淋巴瘤和免疫缺陷病人的B细胞淋巴瘤一样，EB病毒感染有可能是霍奇金淋巴瘤发生过程中的一个步骤。,人们观察到无论R-S细胞是否含有EBV基因组，R-S细胞中都有活化的NF-B。这在正常细胞中是一种转录因子。它能刺激B细胞增生，阻止B细胞凋亡。因此， NF-B可能是细胞转化过程的共同通路。,又该如何解释EB病毒阴性的细胞转化？,为什么存在大量反应性炎细胞？,R-S细胞分泌的细胞因子（IL-5, 6, 13, TNF, GM-CSE）能吸引炎细胞。而炎细胞能产生一些因子（如CD30、CD40受体的配体），有助于R-S细胞生存。,二、非霍奇金淋巴瘤（NHL）（Non-Hodgkin Lymphoma）,占所有淋巴瘤的80-90%。2/3原发于淋巴结，1/3原发于结外器官或组织。发病部位的随机性或不定性。肿瘤扩散的不连续性。组织学分类的复杂性和临床表现的多样性。与淋巴细胞白血病（骨髓内肿瘤性淋巴细胞弥漫性增生并累及外周血）有重叠。,WHO分类中，非霍奇淋巴瘤常见的有：前B-和T-细胞肿瘤急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤：我国儿童和青少年外周B细胞肿瘤慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤滤泡淋巴瘤：欧美多见弥漫性大B细胞淋巴瘤：我国成人多见伯基特淋巴瘤（Burkitt淋巴瘤）：我国儿童和青少年套细胞淋巴瘤浆细胞肿瘤外周T和NK细胞肿瘤,（一）前体B细胞和T细胞肿瘤(precursor B-and T-cell neoplasms),急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(acute lymphoblastic leukemia/lymphoma, ALL)85%是前体B细胞来源，常表现为白血病；15%是前体T细胞来源，常表现为局部肿块。瘤细胞的体积较小淋巴细胞略大，胞质少。核染色质细腻或呈点彩状，不见核仁或核仁不清楚。胞质淡染的巨噬细胞散在分布于肿瘤细胞之间而成所谓“满天星(starry sky)”现象。95%的病例之瘤细胞特异性表达原始淋巴细胞标记末端脱氧核苷酸转移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase, TdT)。患者大多15岁以下，对化疗敏感，90%患者可获完全缓解，预后较好。,满天星(starry sky）,（二）外周（成熟）B细胞肿瘤(peripheral B-cell lymphoma),1.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL)(1) 小淋巴细胞弥漫增生，瘤细胞6-12um，核圆形或略不规则，染色质浓密，胞质少。其中可见数量不等的大细胞-前淋巴细胞散在分布。有时可见“假滤泡”形成（诊断意义）。(2) 肿瘤细胞表达全B细胞抗原：CD19，CD20，CD23，CD45，低水平表达Ig。(3) 常见于50岁以上老年人，男性明显多于女性，病情进展缓慢，预后差异大。,2滤泡型淋巴瘤(follicular lymphoma)：欧美多见 病变特征: 肿瘤滤泡(无生发中心); 免疫组化： B细胞CD19, CD20,CD10, bcl-2(+); t(14;18),3弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBL) 病变特征: 大淋巴细胞弥 漫浸润,多核瘤巨 细胞 免疫组化 B细胞CD19, CD20, CD79a, BCL6基因突变,4. Burkitt淋巴瘤(Burkitt lymphoma)是滤泡生发中心细胞来源的高侵袭性B细胞肿瘤。中等大小、相对单一形态的肿瘤细胞弥漫性浸润。瘤细胞间散在分布吞噬有核碎片的巨噬细胞，形成所谓“满天星”现象。高分裂指数，高凋亡。瘤细胞表达成熟B细胞分化抗原：CD19，CD20和CD79a，表达滤泡生发中心细胞标记BCL6和CD10。IgM，单一Ig轻链蛋白。均存在与第8号染色体上c-Myc基因有关的易位。几乎所有的地方性BL都存在EBV隐性感染，且感染先于细胞转化。儿童和青年人多见，常发生于淋巴结外的器官和组织，对短期、大剂量化疗反应好。,满天星现象,伯基特淋巴瘤,瘤细胞弥漫增生，排列紧密成片，核分裂相多见，瘤细胞间散在有巨噬细胞，呈星空图象。具有高温、高湿、高海拔的发病地理特点,（三） NK/T细胞淋巴瘤(血管中心性淋巴瘤) EBV感染有关,原发LN外,如鼻腔,上呼吸道等; 病变特征凝固坏死,急慢性炎细胞背景、弥漫瘤 细胞侵表皮,腺体； 免疫： T（Ag），CD2,CD3, NK细胞 CD56(+),EBVDNA(+). 临床:女男,鼻,腭,口咽部多发。,HL与NHL的区别,白 血 病 (leukemia),白血病是骨髓造血干细胞克隆性增生形成的恶性肿瘤。其 特征为骨髓内异常的白细胞弥漫性增生取代正常骨髓组织， 并进入周围血和浸润肝、脾、淋巴结等全身各组织和器官，造 成贫血、出血和感染。,骨髓多能干细胞,向髓细胞方向分化,粒细胞、红细胞增生,巨核、单核细胞增生,髓样肿瘤,向淋巴细胞分化大量淋巴细胞增生形成淋巴样肿瘤,白血病基本病变,基本病变,周围血象白细胞总数增高，出现幼稚细胞，血小板 减少。,骨髓 原始细胞异常增生，正常造血组织受到抑制。,淋巴结 肿大，幼稚的肿瘤细胞弥漫增生，取代正常细胞,脾脏 肿大，瘤细胞弥漫浸润。压迫白髓。,肝脏肿大，瘤细胞在肝窦沿小叶内弥漫，或在汇管区浸润,全身症状,急性 发热，乏力，进行性贫血、出血。慢性一般无自觉症状，或出现疲乏、体重下降， 厌食，心悸，头晕等,白血病分类,FAB分类原则-是根据异常白血病细胞的来源和分化 程度，并结合病情的轻重缓急。,急性,急性淋巴母细胞白血病 (acute lymphoblasric leukemia, ALL),急性粒细胞（髓细胞）白血病 (acute myelogenous leukemia ,AML), 包括单核、巨核、原红细胞。,慢性,慢性淋巴细胞白血病( chronic lymphocytic leukemia ,CLL),慢性粒细胞/髓细胞白血病 (chronic myelogenous ,CML),两种急性白血病的鉴别要点,急性淋巴母细胞性 急性粒(髓) 细胞性年 龄 以儿童、青少年居多 以成人为多见分 型 L 13 型 M 07型 病变细胞 不成熟的前体B 原始粒细胞 或前体T细胞周围血象 WBC ,达20-50109/L 同左, 50% 10109/L 有异常淋巴母细胞 可高达100109/L 原始粒细胞30%,鉴别要点续页,急性淋巴母细胞性 急性粒(髓)细胞性淋 巴 结 多有侵犯 少见侵犯脾 脏 中度肿大, 有弥漫性 轻度肿大,有弥漫性 淋巴母细胞浸润 原始粒细胞浸润肝 脏 肿瘤细胞浸润于汇管区 瘤细胞沿肝窦在 及其周围肝窦 小叶内弥漫浸润其 它 可有纵隔肿块,压迫 急性单核细胞性 上腔静脉和呼吸道 可侵犯皮肤,牙龈 绿色瘤,两种慢性白血病的鉴别要点,慢性淋巴细胞性(CLL) 慢性粒(髓)细胞性(CML)年 龄 50岁以上 30-40岁来 源 B 淋巴细胞 原始细胞-分叶核粒细胞外周血 白细胞总数 白细胞总数 30100 109/L 100800 109/L 以成熟小淋巴细胞为主 以较成熟的中幼和 杆状粒细胞为主骨 髓 小淋巴细胞弥漫增生 粒细胞系增生，红细胞 正常造血组织减少 和巨核细胞系并不消失淋巴结 肿大明显 肿大不明显,鉴别要点续页,慢性淋巴细胞性 慢性粒(髓)细胞性脾 脏 肿大达2500g，肿瘤 显著肿大，达40005000g 细胞主要侵犯白髓 肿瘤细胞主要侵犯红髓肝 脏 主要浸润汇管区 主要侵犯肝窦免 疫 CD19,CD20,CD5表达遗传标记 12号染色体3体， 可见Ph1 染色体，由 13q,11q 缺失 t (9;22)形成,第三节 髓样肿瘤,概念：是骨髓