糖尿病之重点：口服降糖药肖黎

糖尿病口服药物治疗空军总医院内分泌科肖黎,口服降糖药,磺脲类 非磺脲类促泌剂 双胍类 葡萄糖抑制剂 噻唑烷二酮类 GLP-1类似物 DPP-抑制剂,口服降糖药的意义,2型糖尿病人中，仅15%30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。 一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192.,Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,胰岛素促泌剂,磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素 胰腺内作用机制(1)依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP )的途径；K、Ca(2)不依赖KATP通道的途径：Cl离子通道，胞内极度酸化胰外作用机制:可使人体外周葡萄糖利用增加10% 52% (平均29%) , 此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193,磺脲类药物的种类,格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫力、万苏平）,磺脲类特点,格列苯脲:降糖作用最强，半衰期最长，唯一一个代谢产物仍有降糖活性。格列喹酮：95%从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者格列美脲：作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，但不能用作增敏剂缓控释制剂：通过缓控释技术，达到长效降糖作用，格列吡嗪控释片不能掰开服用，达美康缓释片可以掰开,磺脲类降糖药服用特点,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,磺脲类药物的选用原则,(1)可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药。(2)老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列吡嗪、格列喹酮。(3)轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。(4)病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中长效类药物(格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列齐特缓释片及格列吡嗪控释片) 。,非磺脲类胰岛素促泌剂,瑞格列奈（诺和龙）那格列奈（唐力）,非磺脲类胰岛素促泌剂机制,该药的作用机制与磺酰脲类相似,通过阻断胰腺细胞上ATP 敏感性钾通道,引起钙通道开放,Ca2+内流,使胞浆内Ca2+浓度升高,从而刺激胰岛素的分泌。与磺酰脲类不同的是,瑞格列奈在胰腺细胞上另有其高亲合力的结合位点。,服药后时间(分钟),起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期：约1小时4-6小时被清除8经肾排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物（瑞格列奈）,参考SFDA批准的药品说明书,非磺脲类（格列奈类）特点,与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小瑞格列奈主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出瑞格列奈，老年及肾功能不全患者可以安全使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,瑞格列奈低血糖风险,产生低血糖风险较低：吸收、代谢迅速，恢复早相胰岛素的分泌，符合生理性胰岛素分泌和应答，且血糖可及时恢复基础水平；极少经肾脏代谢，不易蓄积，代谢产物无降糖作用，肾功能不全的病人可用；降糖作用具有血糖依赖性餐前剂量从0.5-4mg，可调范围大。,那格列奈,与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。口服15分钟即起效。食物影响吸收(特别是脂肪餐)，餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖。达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时，代谢产物有活性，主要经肾排泄。,胰岛素促泌剂的使用,种类：磺脲类（5种）、 非磺脲类（格列奈类2种）区别：作用在胰岛细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间不同联合应用： 2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者,双胍类作用机制,作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,双胍类药物,二甲双胍特点,最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g。既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性。可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）。在使用胰岛素的同时服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险。具有控制体重的独特优势。联合用药的基础药物之一。,双胍类药物不良反应,消化道反应：金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）：可发于老年人；缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意；服用苯乙双胍的患者相对多见营养不良性贫血：长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性132umol/L和女性123umol/L年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者静脉注射造影剂期间提前停药48h,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（拜糖平） 伏格列波糖（倍欣） 米格列醇（维奥）,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-糖苷酶抑制剂,特点： 以降低餐后血糖为主， 很少吸收入血，单独应用不引起低血糖， 不增加体重 餐前即刻服用或随第一口主食同服。,-糖苷酶抑制剂,应用： 基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。 用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。 1型糖尿病人糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。,阿卡波糖的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻 个别患者出现黄疸,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728,噻唑烷二酮类,罗格列酮（文迪雅） 吡格列酮（艾汀）,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(过氧化物酶增殖体激活受体 ) 增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取 增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用 增加外周组织对胰岛素的敏感性 增加肝脏的胰岛素敏感性,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724,TZD的代谢与排泄,Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.,两者均能被广泛地代谢,85%,23%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,吡格列酮罗格列酮,噻唑烷二酮类,特点： 可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。 起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。,噻唑烷二酮类,应用： 主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。 有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。 绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。,罗格列酮与吡格列酮,罗格列酮在心血管事件的风险方面要高于吡格列酮。吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少针对罗格列酮争论热点：潜在的不良缺血性心血管事件,肠促胰岛素相关药物,胰高血糖素样肽-1( GLP-1）类似物Liraglutide（利拉鲁肽）Exenatide（艾塞那肽）DPP-4抑制剂西格列汀沙格列汀,肠促胰岛素,肠促胰岛素是一种胃肠道激素，是对摄食反应所释放的一种激素，可调节胰岛素的分泌。其中最重要的是胰高糖素样多肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP） GLP-1：由远端消化道（回肠和结肠）的L细胞合成， GIP是由近短消化道（十二指肠）的K细胞合成.,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,GLP-1 = 胰高血糖素样肽1：GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.,13,DPP-4抑制剂的作用机制,活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放,餐前及餐后葡萄水平,摄食,胰高血糖素(GLP-1), 肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的GLP-1,X,西格列汀(DPP-4 inhibitor),肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高DPP-4抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,胰岛素(GLP-1& GIP), 葡萄糖依赖性的, 葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,Beta cellsAlpha cells, 外周组织对葡萄的摄取,DPP-4 抑制剂与GLP-1类似物的差异,糖尿病合理用药原则,二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，应餐时或餐后服用。胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）会导致严重低血糖，其他类单独使用很少引起低血糖。有肾脏病变的最好选用通过胆道