新不对称合成

,了解不对称合成的意义 掌握不对称合成中几个常用术语的涵义 了解不对称合成的原理和基本方法 掌握几个重要的不对称合成反应,【基本要求】,不对称合成的涵义、原理和基本方法,【重点难点】,第9章 不对称合成,Chapter 9 Asymmetric Synthesis,K. Barry Sharpless,Ryoji Noyori,William S. Knowles,The Nobel Prize in Chemistry 2001,for their work on chirally catalysed hydrogenation reactions,for his work on chirally catalysed oxidation reactions,1 不对称合成的意义,D-葡萄糖,L-氨基酸,自然界的手性分子绝大多数是以单一对映异构体的形式存在的，如糖是D-构型的，氨基酸则是L-构型的。由这些单一构型的有机小分子所形成的生物大分子如酶、核酸等因而也是具有手性的。生物大分子的这种不对称性一方面决定了它们在进行各种生化反应时具有极高的立体专一性，另一方面对外来的、互为对映异构的化合物则表现出识别能力的差异，因而体现出不同的生理活性。当对映异构化合物以某种特定的用途，如作为治疗药物使用时，对映异构体所表现出的生理活性可能很不相同，甚至截然相反。,(S, S)-异构体的甜度是蔗糖的200倍，而其他异构体却呈苦味,治疗帕金森氏综合症的有效药物,不能透过血脑屏障而产生严重的副作用,会导致失明,治疗孕妇的早期妊娠反应,具有强烈的致畸活性,2 Basic Information,对映体和手性,1848年Pasteur得到的酒石酸盐晶体,生活中的镜像,生活中的对映体 镜象,在立体化学中,不能与镜象叠合的分子叫手性分子,而能叠合的叫非手性分子.,镜象与手性的概念,一个物体若与自身镜象不能叠合,叫具有手性.,左手和右手不能叠合,左右手互为镜象,在有机化学中,凡是手性分子都具有旋光性(有些手性分子旋光度很小);而非手性分子则没有旋光性.,R-乳酸,S-乳酸,如,构型及表达式: R、S构型的确定, 在最小基团背面看；, 其余三个基团：大中小连接；, 顺时针：R；反时针：S。,(i),(ii),(iii),(iv),(2R,3R)-(-)-赤藓糖,(2S,3S)-(+)-赤藓糖,(2S,3R)-(+)-苏阿糖,(2R,3S)-(-)-苏阿糖,2,3,4-三羟基丁醛,(i)(ii)对映体，(iii)(iv)对映体。,(i)(iii),(i)(iv),(ii)(iii),(ii)(iv)为非对映体。,呈镜影关系的旋光异构体为对映异构体。不呈镜影关系的旋光异构体为非对映异构体。,获得单一对映体的途径,手性源(chiral pool),合成,前手性底物,不对称合成,外消旋体,拆分,防止“外消旋化”,“立体选择性”反应，如手性催化、手性诱导、生物催化,结晶法衍生法酶法色谱法,3 不对称合成的基本概念2,3.1 不对称合成的定义, Morrison 和 Mosher，1977 年,不对称合成定义为“底物分子中潜手性单元与反应物作用形成不等量立体异构体的过程”,衡量对映选择性的优劣： 对映体过剩（ee, enantiomeric excess）百分数,3.2 立体选择性,在一个不对称反应中，若底物经转化后形成不等量 的一对对映异构体，则该反应就具有对映选择性,一、对映选择性,二、非对映选择性,若底物分子中已有手性中心存在，且反应的产物为不等 量的一对非对映异构体，则该反应就具有非对映选择性,衡量非对映选择性的优劣： 非对映体过剩（de, diastereomeric excess）百分数,三、syn（或 threo 苏式）和 anti（或 erythro 赤式）,在可以同时形成两个手性中心的不对称反应中，还 存在顺（syn）-反（anti）异构,syn (同侧 或 threo 苏式),anti (反侧 或 erythro 赤式),*一个成功的不对称合成的标准:(1)高的（非）对映体过量（ee,de）; （非）对映体过量：在二个（非）对映体的混合物中，一个（非）对映体过量的百分数。(2)温和的反应条件、高的收率；两种立体异构体合成的通用性、原子经济性等亦是衡量其优劣的指标。迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应首推自然界中的酶。发展像酶催化体系一样有效的化学体系是对人类智慧的挑战。,反应面的描述按广义的CIP规则（Xahn-Ingold-Prelog)规则，常见的含双键的平面型潜手性基团的反应面按如下方式定义：潜手性分子某一反应面上的基团按优先顺序（LMS）排列的顺序为顺时针，则反应面为Re面；反之为Si面。如下图：,上图：苯乙酮的反应面与还原产物,4 实现不对称合成的原理与基本方法,一个不对称合成反应中必须至少有一种不对称因素存在，这种不对称因素可来自于底物、试剂、催化剂（化学的或生物的）、熔剂或物理力（光、电磁场）等,根据不对称因素的来源，可将不对称反应分为：,手性底物控制 手性辅助基团控制 手性试剂控制 手性催化剂控制,（1） 手性底物控制,S：为底物分子中的潜手性单元 G*：为底物分子中的手性基团R：为手性或非手性的反应试剂P*：为反应过程中产生的新不对称中心,反应的立体选择性是由底物分子中已有的手性中心控制或诱导的。新不对称中心是由试剂与底物分子中的潜手性基团反应而形成的。可由下式表示：,例：,98%（de）,（2）手性辅助基团控制的不对称反应,S：为含潜手性基团的底物A*：为光学纯的手性辅助试剂SA*：为连上辅助基团的底物P*A*：为连着辅助基团的产物P*：为去除辅助基团后的最终产物手性辅助试剂A*一般可回收再使用,60%, 99.5%(ee),（3）手性试剂控制,S：为潜手性的底物R*：为手性试剂 P*：对映过剩的产物,手性醇铝试剂对潜手性酮的还原（Meerwein-Ponndorf 还原）,主要,次要,（4）手性催化剂控制,L*：手性催化剂S：潜手性底物R：非手性试剂,Nobel 化学奖获得者 W. Knowles,手性催化剂控制的不对称反应，简称催化不对称合成,5 不对称合成的几个方面,不对称碳碳键的生成对羰基的不对称加成反应 不对称醛醇缩合反应 不对称-烷基化反应、 Diels-Alder反应 不对称氢化反应 不对称环氧化反应 生物催化的手性合成（自学）,不对称亲核加成不对称-烷基化 不对称羟醛缩合不对称D-A反应,对羰基的不对称加成反应,（1）不对称碳碳键的生成,不对称亲核加成,包括非螯合控制, 螯合控制,手性辅助基团诱导、手性试剂控制和催化的不对称加成反应等）,Nu- =C- (亲核）Nu- =H- （加成）,非螯合控制的加成反应,Cram 规则,-取代羰基化合物的亲核加成反应是经过亲核试剂对底物的重叠构象按垂直于羰基方向进行，其中亲核试剂从-C的大（L）和小（S）取代基的进攻方向为有利的反应途径。,Felkin-Anh模型,反应过渡态采取图中所示交叉构象，其中-C上最大基L与CO平面垂直。反应时Nu-从（M）和（S）基之间按109O方向进攻羰基，形成优势产物。,氢键或螯合控制的加成反应,应用举例： 抗艾滋病药物efavirenz的合成,不对称-烷基化反应,为使羰基化合物产生烯醇结构，须使用Lewis碱作促进剂。（1）足够碱性。（2）一定的空间位阻。,抗癫痫新药Pregabalin的合成:,Pregabalin为美国Warner-Lambert Co.研制的一种新型抗癫痫药物,目前正处于II期临床试验中。 该药物的一种重要的手性合成路线中，即采用了不对称-烷基化，来构建药物手性中心。,应用举例：,（2）不对称氢化反应,在手性药物分子及有关化合物的合成中，氢对sp2碳的不对称加成反应即不对称氢化反应(包括：化学还原反应)是最实用的。不对称氢化反应及有关还原反应是将碳原子的sp2轨道变为sp3轨道(四面体)，共有下列三种形式，并且伴随有一个至两个新的不对称手性中心的生成。,近年来，不对称氢化反应的研究与发展在诸多的反应中一直处于领先地位。由孟山都公司开发成功的L-多巴合成，应用不对称氢化反应得到94%的对映体过量，底物/金属催化剂比可达到20000：l 。据统计在己工业化的不对称反应应用实例中，不对称氢化反应约占到70%。,碳碳双键的不对称催化途径：多采用手性催化剂，手性催化剂配体大都为双齿膦配体。研究较多的底物为烯酰胺，取代丙烯酰胺和烯丙醇等。,（S）-萘普生的不对称氢化：,产率92%；97% ee 萘普生,酮的不对称还原,途径：1）使用手性氢负离子还原剂； 2）底物诱导的不对称还原； 3）使用手性氢化催化剂； 4）酶或微生物还原,使用手性氢负离子还原剂,R-BINAL-H对不饱和酮还原反应的过渡态,左上图：良好的手性氢负离子还原剂R-/S-BINAL-H。对不饱和酮和芳酮的还原反应具有很高的对映选择性，且产物构型容易预测。R是体积较大的不饱和基团。以R型为手性还原剂时，氢负离子从羰基的Si进攻。,酮的不对称还原,使用手性氢负离子还原剂应用,缺点： R-/S-BINAL-H对饱和酮的还原选择性却很不理想。一些手性有机硼化物可弥补这一不足。,酮的不对称还原,底物诱导的不对称还原,酮的不对称还原,催化不对称还原,酮的不对称还原,（硼杂wu唑烷的结构）,（3）不对称氧化反应,Sharpless环氧化反应（AE反应）； 非官能团化烯烃的不对称氧化； 不对称双羟基化反应（AD反应）； 不对称羟氨化反应（AA反应）。,（1）基本概念：,烯丙醇及其衍生物在钛酸酯参与下的不对称环氧化反应称为Sharpless环氧化反应，简称为AE反应(asymmetric epoxidation) 。 1980年，由Sharpless K.B. 等研究发现。,Sharpless环氧化反应（AE反应）；,（2）基本化学反应：,（1）合成手性环氧醇化合物；（2）得到的环氧醇可以进行随后的区域和立体控制的亲核开环反应，再经过进一步官能团的变换，而获得多种多样对映体纯的目标化合物。,应用过氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）为氧供体，四乙氧基钛Ti(OPri)4和酒石酸二烷基酯（DET，常用的是酒石酸二乙酯）为催化剂，使各种烯丙伯醇衍生物发生不对称过氧化。化学产率为70-90%，光学产率大于90%。,Sharpless环氧化反应在不对称合成中的意义：,一、如下是Noyori合成前列腺素中的一个不对称合成反应：,该反应是对映选择性反应还是非对映选择性反应？主要异构体过剩多少？（每个问题1分）(2)图示中还原剂BINAL-H是什么构型？产物中主要异构体又是什么构型的？（每个问题1分）(3)产物中主要异构体是H-加成于羰基的什么反应面所形成的？据不对称因素的来源，此不对称合成反应属于何种类型控制的不对称合成反应？,二、写出如下主要产物，并标明其立体化学：（1） （2） 螯合控制（3）,（4） （5）（6）（7）,含手性轴的化合物确定R、S构型的方法：将化合物竖放，下方的两个基团中较小的基团