基于快速成型技术制造生物骨方法的研究.doc

基于快速成型技术制造生物骨方法的研究摘 要 : 快速成型制造技术以它自由生成固体形状的特点成为骨组织工程中的研究热点之 一。本文综述和分析了快速成型技术中的几种主要的制造方法 ，重点讨论 当前国内外热点研 究的应用立体光造型 (stereolithography， SL)、选择性激光烧结 (selective laser sintering，SLS)、熔化沉积制造 (fusion deposition modeling，FDM)和三维印制(three-dimensional plottin printing，3DP)等快速成型方法制造生物仿生骨的情况，并且归纳国内外最新的研究方向和成果。关键词 : 生物仿生骨 快速成型技术 支架结构 骨小梁 皮质骨【Abstract】 The rapid prototyping(RP) teehnology, with its solid free-form fabrication，has been considered as an epecially hot issue in the bone tissue engineeringSome kinds of important RP technology，such as the applications of the stereo-lithography(SL)，selective lasers inlering (SlS)，fusion deposition modeling(FDM) and three-dimensional plottingprinting (3DP) are presentedFinally the aulhers bring forward their research and Sum up the recent study and achievements on the bioactive bone fabrication of the world 【Keywords】 bioaetive bone rapid prototypig manufacturing structure of scaffold trabecu1ar bone cortical bone生物骨的制造方法众多，从不同的制作工艺上看，传统的工艺方法主要有成孔剂析孔法 发泡成孔法 、热致相分离 、纤维编织技术 、挤出成型和压印成型 。随着材料科学 的迅速发展 ，又出现了溶解消铸型法 、微粒过滤法 、现场聚合法等 。而快速成型法又 以它自由生成固体形状的优 点 (solidfreefrom fabrication，SFF)成为新近崛起 的一种更有望用 于制造定制化生物骨的制造方法 。应用 SFF技术制造的具有生物活性的植 入物 ，能够 同时保证药物的缓释速度和细胞 的长入。具有 SFF技术特 点的技术有立体光造型 (stereolithography，SL)、激光选择烧结 (seleetive laser sintering，SLS)、微粒喷射制造 (ballistic particle manufacturing，BPM)、熔化沉积制造 (fusion deposition modeling，FDM)和三维印制 (threedimensiona lplottingpriming, 3DP)。通过控制参数得到植入物的微结构和孔隙 最重要的是，通过 CAD技术可以改变这些微结构、孔隙和尺寸等特征以保证临床上每个病人得到最优的治疗方案 (即具有个体适配性 )。1 RP技术简介 激光快速原型制造 (rapid prototyping manufacturing，RPM) 和激光快速模具制造 (rapid tool manufacturing，RTM)是 20世纪8O年代后期发展起来的新技术 ，是机械工程 、CAD、数控技术、激光技术及材料科学的综合性技术 ，就是在汁算机控制下 ，根据离散堆积成型原理 ，利用零件的CAD模型所确定的几何信息 ，对层片材料或粉层进行二维扫描和处理 ，得到零件的一个层面，层层堆积可得到一个三维实体 (原 型)。这样 ，用传统方法需几个星期 、几个月才能制造出的复杂产品原型，用快速成 型技术可在一夜之问完成 ，而且费用大大降低 。 快速成形技术 (rapid prototyping，RP)已发展有 20多种工艺 ，其中较为成熟的有 5种方法 ，即立体光造 型 (SL)、分层实体制造 (LOM)、选择性激光烧结 (SLS)、熔化沉积制 造 (FDM)和三维印制 (3DP)。西安交通大学与第四军医大学正在开发生物活性骨快速制造技术 ，即研制具有生物活性的人造骨头，通血液、通营养 ，将用于人体骨骼移植 。这是激光快速成型技术与生物学巧妙结合 的一个典型。我 国的RP技术领域的研究工作具有 自己鲜 明的特点 ，国家在 RP的应用方面也给予 了很大 的重视 ，取得 了许 多成果。总体来说 ，我 国这方面的科研工作与世界先进水平虽有差距 ，但是并不大，某些方面还有领先之处。国外的研究水平以美国为最高 ，德 国、日本等次之 ，我国的水平大致与德 国、日本等国家较为相近 。2 生物骨制造 中的基本要求20世纪80年代后期 Vacanti等利用组织工程学修复骨组织缺损以来 ，骨组织工程学作为组织工程研究领域 中的一个研究分支 ，被认为是最具有前途和可行性 的一个 分支。其研究内容主要包括 ：靶细胞的研究 ；信号因子 (骨生长因子 、骨诱导因子等)的研究 ；多孔支架材料 即细胞外基质，(Extra-cellularMatrix，ECM)的研究与制备。 生物骨制造中，不可避免地要提 及支架材料的寻找和制备，这也是 目前骨组织工程研究热点之 一。这是因为能否研出理想的支架材料 ，对于骨组织缺损修复的成功与否具有重要影响。 目前 ，骨组织工程 中常用的制备多孔支架材料的方法主要有 ：气体发泡法 、熔融浇注，粒子吸滤法 、乳液冻干相分离法 、烧结成空法 、水热热压法 、纤维黏结法 、三维打印法 (3DP)、有机填充降解法。在近来研究 中，用磷酸钙骨水泥 (calcium phosphate cement，CPC)制备多孔支架已成为研究的热点 。3 生物骨制造中几种快速成型制造方法31 3DP三维印制从Cima和他的合作者在生物医药领域 引入了RP技术 ，成功地制造 了具有缓释作用的药物。现在3DP技术已经在高分子材料 例如聚交酯 (polylactide)等制造生物骨方面有了长足的发展 。采用可降解聚酯材料，结合 3DP制造技术快速成型可降解的羟基类 复合材料制造生物骨，这样制造 出的生物骨不产生局部毒理作用 (1ocal cell toxicity)。近年来 ，用 3DP技术快速制造合成材料和天然材料的支架和其他复杂立体结构都是相当成功的，其采用的工艺有：融化 (melt)、溶解 、粘连 、热固成型 (the rmosets)、充填纤维材料 (filed polymerfibre)、与低聚物反应等。3DP技术制造水凝胶支架 ，得到了满意的孔隙率和良好的表面质量 。32 FDM 熔化沉积制造Hutmacter等人采用具有热塑性且可降解的 PCL (polycaprolactone)材料，应用 FDM技术制造生物骨 。他们将聚合物线材穿过加热 的喷嘴而得到呈熔融状态的聚合物 ，然后一圈圈搭接堆积成线 团，最终形成需要的形状 。但是这种基于FDM技术制造 的支架也存在一些问题。(1)由于在制造过程中需要融化PCL等材料 ，这就极大地限制了生物材料的选择 。 (2)FDM制造本身的缺陷是：它的处理空 间极小譬如喷嘴的设计 ，这就对材料处理 、工艺上的实现提出了很严峻的问题。另外 ，人体各个组织中都存在水 ，材料具有亲水性质也是不可忽视的要求。因此 ，水凝胶 (hydrogels)等的使用也是很重要的。显然 ，这在FDM中是不可能。 33 SL和 SI 立体光造型和选择激光烧结 在骨组织工程中，虽然有很多文献都提到使用 RP技术制造生物骨的支架结构 ，并接合生长因子 、靶细胞等技术制造生物骨 ，但是从目前的情况看，主要集中在 3DP和FDM方 法。考虑到 SLA和 SIS技术的工作原理 ，可以发现 ，由于激光的使用 ，使得生物材料的选择上比较困难 。而且 ，局部的过热处理很可能引起材料的改性而引起其他毒理等反应 。 目前，骨组织工程中，关于应用SL和 SLS技术方面的各种文献多是集中在模拟 骨小梁结构设计骨 的支架结构负型，并且最终采用烧结工艺完成生物骨的制造 。因此 ，生长 因子和靶细胞等的复合和培养很难直接进入生物骨的内部而只是作用在制成的生物骨表面。 4 问题与展望 目前国外在设计生物骨微结构方面 ，众 多的研 究者提出了支架的设计原则 ，提出了许多制造方法 ，但是提出的设计方法却很少 。2002年 VanCleynenbreugel等提出用网格结构替代小粱骨的 自然结构。选择的支架基质材料能够匹配小梁骨的硬度 。但是这个方法的问题在于它既不能匹配各向异性的骨硬度，也不能修改已确定 了的生物材 料硬度的微结构设计 ，而这正是支架制造的瓶颈 (scenario)。为什么不直接模拟制作 已存在的骨小梁结构支架?因为这里存在许多难度 ：如果想使支架 的特性符合骨的有效特性 ，那么选用制作骨小梁支架 的生物材料硬度必须与骨小梁硬度匹配 ；支架 L隙率要跟 自然骨骨小梁相同，不允许 为了提高生物因子的传输而变更支架的 L隙率 ；在骨小梁结构中的再生组织是骨小梁微结构 的负型 (negative)。这些问题即使都解决了，设计出的支架结构也是既不具有自然骨的微结构 ，也不具有 自然骨的机械性能。而骨组织工程的 目的就是应用 当前的优化技术 ，调整 L隙率的限制条件使专 门为 RLanders等人提 出应用 再生组织设计 的负型结构更加符合骨 的理想机械性能。当然 ，最适合组织重生是哪种结构还需要通过体内试验确定 。 2004年 Lin等已经研究 了一种基于成像 的优化方案能够设计并获得定制化 的具有 自然骨组织理想弹性特性的支架微结构 。与2002年 Hollister等设计 的优化方法 比较 ，该方法提出了更高的设计能力，可以改变 由不同生物材料制造的微结构 ，并获得各种材料综合特性和各种孔 隙率 。然后采用FF技术实现这些设计 。但是至今还没有体 内实验结果的有关文献 。 参考文献 1 GoldowskyM Minihemoreliba le axial flow LVAD with magneticbearingsI HistoricaloverviewnadconceptadvnatagesASAIOJ，200248：96982 OlsenDBRotary blood pumps： a new horizon Artif Orgnas，1999，23 (8)：6956963 0lsenDB The history of continuousflow blood pumps Artif Organs，2000，24 (6)：4014 se YProgress and futureperspo ctives in mechanical circulatory supportArtifOrgnas