肿瘤化疗-课件

恶性肿瘤的化学治疗中山大学肿瘤医院内科梁颖恶性肿瘤的化学治疗中山大学肿瘤医院内科1肿瘤化疗发展的成绩A.若干不治之症变为可治之症：

淋巴瘤、睾丸癌、急性淋巴细胞白血病、绒癌等B.常见实体癌姑息化疗疗效仍不满意，但已有进步乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌等C.辅助化疗降低复发率，改善疗效

乳腺癌、大肠癌、NSCLC、骨肉瘤等D.新辅助化疗提高切除率，减少伤残

乳腺癌、直肠癌、喉癌等肿瘤化疗发展的成绩A.若干不治之症变为可治之症：B.常见实2

50年来肿瘤化学治疗不断进步的启示不应持悲观、无所作为的消极态度50年来肿瘤化学治疗3概念肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身性的治疗手段与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射治疗学有本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一概念肿瘤化学治疗4人—肿瘤—药物之间的关系人—肿瘤—药物之间的关系5肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史抗肿瘤药物的分类和作用机制抗肿瘤药物的不良反应肿瘤细胞周期动力学肿瘤化学治疗的临床应用肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史6化疗发展史

50年代

合成CTX及5-Fu

有效抗肿瘤药物的合成第二个里程碑

60年代肿瘤细胞动力学药代动力学大部分目前所用的抗癌药已发现急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈

20世纪40年代氮芥治疗淋巴瘤近代肿瘤化疗的开端化疗发展史50年代合770年代DDP和ADM进入临床肿瘤内科学形成；化疗方案日趋成熟第三个里程碑80年代生物反应修饰剂；抗药性的探索；5%肿瘤患者可治愈90年代新抗癌药进入临床；多药耐药基因发现；生物治疗；基因治疗；疗效进一步提高化疗发展史70年代DDP和ADM进入临床80年代8抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类分子靶点类抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂9氮芥类：氮芥、环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美法兰）亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU烷基磺酸钠：马利兰三嗪类：氮烯咪胺乙烯亚胺类：噻替派金属盐类：顺铂，卡铂，草酸铂1烷化剂氮芥类：氮芥、环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯10l

机制：释放活泼烷化基团，

通过烷化作用与DNA分子形成交叉联接，

或在DNA分子和蛋白质间形成交联，

细胞死亡

1烷化剂l

机制：释放活泼烷化基团，

通过烷化作11l

种类：环磷酰胺（CTX）、氮芥、亚硝脲类、顺铂（DDP）、

卡铂、草酸铂

l

机制：释放活泼烷化基团，通过烷化作用与DNA分子形成交叉

联接，或在DNA分子和蛋白质间形成交联，细胞死亡烷化剂周期非特异性（对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性），作用强，浓度依赖性毒性：主要骨髓抑制、迟发性毒性不育、致癌、肾毒性、呕吐适应症：淋巴瘤、肺癌、多发性骨髓瘤、肉瘤l

种类：环磷酰胺（CTX）、氮芥、亚硝脲类、顺铂（DDP）12叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤嘧啶类：5-氟脲嘧啶，卡培他滨胞苷类：阿糖胞苷，吉西他滨，氟达拉滨嘌呤类：6-巯基嘌呤2抗代谢类种类叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤2抗代谢类种类132抗代谢类

作用机制-化学结构与正常代谢物相似，竞争抑制核酸代谢的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前体物质，从而影响DNA合成-主要干扰核酸的合成，S期细胞作用最大—周期特异性，对非增殖细胞作用很小-剂量提高曲线变平，对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻2抗代谢类作用机制14—种类：氨甲喋呤（MTX）、氟脲嘧啶（5－Fu）

阿糖胞苷（Ara-C）、羟基脲（HU）

吉西他滨（GEM)、氟达拉滨（Fludarabin）

—机制：干扰核酸代谢而影响DNA合成

MTX二氢叶酸还原酶（DHFR）

5－Fu胸苷酸合成酶(TS)

HU核苷酸还原酶

Ara-C抑制DNA多聚酶

—周期特异性（S期）,作用较弱,时间依赖性

—毒性：主要粘膜炎

—适应症：血液肿瘤、消化道肿瘤

抗代谢类—种类：氨甲喋呤（MTX）、氟脲嘧啶（5153抗肿瘤抗生素l种类：阿霉素（ADM）、柔红霉素、表阿霉素、

博莱霉素（BLM）、更生霉素（Act-D）、丝裂霉素（MMC）l机制：蒽环类：嵌入DNA相邻碱基，影响模板功能，抑制RNA的生成

3抗肿瘤抗生素l种类：阿霉素（ADM16抗肿瘤抗生素l种类：阿霉素（ADM）、柔红霉素、表阿霉素、

博莱霉素（BLM）、更生霉素（Act-D）、丝裂霉素（MMC）l机制：蒽环类：嵌入DNA相邻碱基，影响模板功能，

抑制RNA的生成

BLM：直接使DNA单链断裂MMC：与DNA交叉联结l周期非特异性，抗瘤谱广l毒性：蒽环类心脏毒性，BLM肺纤维化，骨髓抑制l适应症：淋巴瘤、乳癌、胃癌、白血病抗肿瘤抗生素l种类：阿霉素（ADM）、柔红17抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂18微管蛋白抑制剂作用机理微管蛋白

微管20nm干扰微管蛋白合成: 长春碱类

干扰微管蛋白解聚: 紫杉类使有丝分裂停止微管蛋白抑制剂作用机理微管蛋白 微管20nm干19微管蛋白抑制剂长春花碱类抗有丝分裂—与微管蛋白结合，阻止微管聚合和形成，细胞分裂停止在中期，干扰细胞增殖包括：长春花碱，长春新碱，长春酰胺、失碳长春花碱常见毒性：神经毒性和骨髓毒性紫杉类：抗有丝分裂—促进微管双聚体的装配并阻止其去多聚化，抑制有丝分裂时纺锤体形成包括：紫杉醇，紫杉特尔（泰素帝）常见毒性：过敏、骨髓抑制，神经毒性、脱发等微管蛋白抑制剂长春花碱类抗有丝分裂—与微管蛋白结合，阻止微管20抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂21抗肿瘤药物—拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶I抑制剂包括：喜树碱类如CPT-11，Topotecan作用机制：干扰DNA复制副作用：恶心、呕吐、骨髓抑制、严重腹泻等适应症：肠癌、小细胞肺癌、卵巢癌拓扑异构酶II抑制剂包括：鬼臼类如VP16，VM26作用机制：干扰DNA复制毒性：骨髓抑制适应症：睾丸肿瘤、小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤抗肿瘤药物—拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶I抑制剂包括：喜树碱22抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂23抗肿瘤药物—激素类雌激素、孕激素和雄激素等与细胞内相应受体结合，促进某些激素依赖性肿瘤细胞乳腺癌、前列腺癌生长激素类抗肿瘤药物如：雌激素受体抑制剂：三苯氧胺芳香化酶抑制剂：来曲唑LH-RH类似物：抑制FSH和LH，负反馈使卵巢功能衰竭，人工绝经，诺雷德抗肿瘤药物—激素类雌激素、孕激素和雄激素等与细胞内相应受体结24抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类分子靶点类抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂25抗肿瘤药物—分子靶点类癌症发生、发展过程中关键作用的靶点：细胞膜分化相关抗原（CD20、CD22、CD52、CD117）表皮生长因子（EGF)及其受体（EGFR)血管内皮生长因子及其受体法尼基转移酶目前临床广泛应用的分子靶点药物：美罗华、易瑞沙、Erlotinib、C225、AVSTIN、Hercepin等抗肿瘤药物—分子靶点类癌症发生、发展过程中关键作用的靶点：26目前临床广泛应用的分子靶点药物美罗华：CD20表达的滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤，弥漫大B细胞性淋巴瘤赫赛汀：HER2过表达的乳腺癌格列卫：慢粒白血病（BCR/ABL)，胃肠间质瘤(C-kit)易瑞沙：EGFRTKI，非小细胞肺癌Erlotinib：EGFRTKI，非小细胞肺癌C225：

EGFR抗体，头颈癌，肠癌AVASTIN：VEGF抗体，肠癌，乳腺癌，肺癌目前临床广泛应用的分子靶点药物美罗华：CD20表达的滤泡性非27九十年代以后新药Paclitaxel(Taxol)，紫杉醇Docetaxel(Taxotere)，多西紫杉醇，泰素帝Gemcitabine(Gemzar)，吉西他滨Vinorelbine(Navelbine)，失碳长春花碱CPT-11，依立替康Topotecan，拓扑替康九十年代以后新药Paclitaxel(Taxol)，紫杉醇28肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史抗肿瘤药物的分类和作用机制抗肿瘤药物的不良反应肿瘤细胞周期动力学肿瘤化学治疗的临床应用肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史29抗肿瘤药物毒副作用近期④局部刺激（药物外渗）共性①骨髓抑制②胃肠道反应③脱发⑤过敏反应个性①心脏毒性②肺毒性③神经系统毒性④肝脏毒性⑤肾脏毒性抗肿瘤药物毒副作用近期④局部刺激（药物外渗）共性①骨髓抑制②30化疗药物的不良反应及防治骨髓抑制血WBC的下降：感染（抗菌治疗和G-CSF的应用）血RBC的下降：贫血（输注RBC和Epo的应用）血小板下降：出血（输注血小板和Tpo的应用）

BLM，L-ASP化疗药物的不良反应及防治骨髓抑制BLM，L-ASP31化疗药物的不良反应及防治胃肠反应

1.恶心呕吐：急性延迟性先期性

顺铂，阿霉素预防及处理：化疗前给予5-HT3受体抑制剂皮质激素非药物治疗化疗药物的不良反应及防治胃肠反应预防及处理：化疗前给予532化疗药物的不良反应及防治胃肠反应2.腹泻与便秘

５-Fu、MTX、CPT11

处理：止泻剂、缓泻剂对症支持、纠正水电解质紊乱，易蒙停预防感染化疗药物的不良反应及防治胃肠反应处理：止泻剂、缓泻剂33化疗药物的不良反应及防治胃肠反应3.粘膜炎

抗代谢类药(MTX、5-Fu、Ara-C），抗生素类（ADM、ACTD、MMC），植物碱类（VCR、VDS、VP-16）及大剂量烷化药

预防：保持口腔卫生和营养处理：清洁（生理盐水、碳酸氢钠）润滑（水或油性润滑剂）镇痛（粘膜覆盖剂、抗酸剂、利多卡因等）继发感染者抗炎治疗化疗药物的不良反应及防治胃肠反应预防：保持口腔卫生34化疗药物的不良反应及防治肝脏毒性

大剂量MTX、CTX、亚硝脲类、长春碱类等多以ALT升高为主，可逆

处理：停药、调整药物及剂量保肝对症支持治疗定期查肝功能化疗药物的不良反应及防治肝脏毒性处理：停药、调整药物及35化疗药物的不良反应及防治肾及膀胱毒性

DDP、MTX、CTX、IFO

预防：全面评价，选择合适药物处理：DDP水化、利尿大剂量MTX予CF解救IFOmesna预防膀胱出血化疗药物的不良反应及防治肾及膀胱毒性预防：全面评价，选择合36化疗药物的不良反应及防治心脏毒性

蒽环类（ADM、柔红霉素DNR），赫赛汀，紫杉醇

ADM单药累积量<450mg/m2,联合用药累积量<550mg/m2

气促、心悸、心律紊乱或充血性心衰

处理：调整化疗方案、停药对症治疗检测心功能，心脏彩超，心电图检查化疗药物的不良反应及防治心脏毒性处理：调整化疗方案、停药37化疗药物的不良反应及防治肺毒性

BLM、MTX、BCNU、CTX，易瑞沙

弥漫性肺间质浸润和片状浸润、肺纤维化

预防：控制药物总剂量BLM<300mg密切观察、X线、肺功能检查处理：及时停药皮质激素、抗感染、对症支持化疗药物的不良反应及防治肺毒性预防：38化疗药物的不良反应及防治神经毒性

长春碱类、紫杉醇，DDP、草酸铂处理：密切观察、及时调整药物剂量及时停药草酸铂避免冷接触化疗药物的不良反应及防治神经毒性处理：密切观察、39化疗药物的不良反应及防治过敏反应

L-ASP、BLM、TAXOL

І型变态反应，给药后一小时内发生。荨麻疹、支气管痉挛、焦虑、心衰、休克处理：用药前做皮试（L-ASP）预先给予皮质类激素，苯海拉明，西咪替丁（TAXOL）备有急救设备(氧气、气管插管人工气囊、苯海拉明、肾上腺素）化疗药物的不良反应及防治过敏反应处理：用药前做皮试（L-A40化疗药物的不良反应及防治皮肤毒性

皮肤色素沉着ACD、MTX、5-FU、BLM等皮肤增厚、角化BLM

手足综合征：希罗达

处理：避免日晒、摩擦，停药后可恢复化疗药物的不良反应及防治皮肤毒性处理：避免日41化疗药物的不良反应及防治药物外渗

ADM、MMC、HN2、VCR等

预防：注射点选择（前臂近心侧静脉）深静脉插管化疗处理：停止化疗抽吸残留药物相应的解毒药,硫代硫酸钠（HN2）局部止痛消炎（激素），冰敷或热敷，抬高患肢，理疗，外科治疗。化疗药物的不良反应及防治药物外渗预防：注射点选择（前42化疗药物的不良反应及防治脱发

TAXOL、ADM、CTX化疗药物的不良反应及防治脱发43化疗药物的不良反应及防治远期毒性

1.性腺机能障碍不育、闭经，发育迟缓烷化剂（HN2、CTX、亚硝脲类、马利兰、马法兰等）

2.第二肿瘤停止治疗后2-10年，高峰在5年左右烷化剂、亚硝脲类

处理正确掌握化疗适应症，儿童避免过度治疗避免不适当长期维持治疗合理制定和选择化疗方案化疗药物的不良反应及防治远期毒性处理正确掌握化44肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史抗肿瘤药物的分类和作用机制抗肿瘤药物的不良反应肿瘤细胞周期动力学肿瘤化学治疗的临床应用肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史45

细胞周期动力学

细胞增值周期

无增殖力细胞G0（静止期细胞）死亡细胞经过生长和分裂而完成增值的全过程G1DNA合成前期

SDNA合成期G2DNA合成后期M有丝分裂期MG1SG2

细胞周期动力学细胞增值周期无增殖力细胞G0（静止期细46肿瘤生长动力学

非增殖群增殖群无增殖力细胞

生长部分G0（静止期细胞）增殖比率（GF）:处于活跃增殖期细胞，占总体细胞的百分数肿瘤生长动力学无增殖力细胞G0（静止期细胞）增殖比率（G47肿瘤细胞动力学倍增时间(DT):肿瘤细胞总数或体积增加一倍所需时间Normal

cellDividingMalignant

transformation2cancer

cellsDoubling4cellsDoubling8cellsDoubling16cells1millioncells

(20doublings)

undetectable1billioncells

(30doublings)

lumpappears1trillioncells

(40doublings–2lb/1kg)41–43

doublings

—Death肿瘤细胞动力学倍增时间(DT):肿瘤细胞总数或体积增加一倍所48抗癌药物按细胞周期分类：1.细胞周期非特异性（CCNSA)杀灭休眠期和增殖期细胞2.细胞周期特异性（CCSA)杀灭增殖细胞比静止期细胞多时相特异性，时相非特异性抗癌药物按细胞周期分类：49肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史抗肿瘤药物的分类和作用机制抗肿瘤药物的不良反应肿瘤细胞周期动力学肿瘤化学治疗的临床应用肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史50肿瘤化学治疗的临床应用确定治疗目的用药的合理选择加强支持治疗克服抗药性肿瘤化学治疗的临床应用确定治疗目的51化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

1.

根治性化疗（Curativechemotherapy）适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准联合化疗方案争取完全杀灭体内肿瘤细胞足疗程，足剂量不要随意延长化疗间隔加强支持治疗，积极防治化疗合并症化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标52化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

1.

根治性化疗（Curativechemotherapy）适用于化疗可能治愈的肿瘤化疗敏感肿瘤：儿童急性白血病淋巴瘤何杰金氏病睾丸癌小细胞肺癌绒癌肾母细胞瘤化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标53

化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

1.

根治性化疗（Curativechemotherapy）适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准联合化疗方案

组方原则：单药治疗有效作用机制不同作用时相不同毒性反应不同临床证实有效化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标54化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

1.

根治性化疗（Curativechemotherapy）适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准联合化疗方案争取完全杀灭体内肿瘤细胞化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标55肿瘤细胞负荷肿瘤细胞负荷56抗肿瘤药物的杀伤动力学1012106101210111010109108107106每次只能杀伤一定比例而不是一定数量的肿瘤细胞(一级动力学〕，所以需要多程治疗才能杀灭肿瘤临床上的完全缓解不等于治愈抗肿瘤药物的杀伤动力学101210121011101010957化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

1.

根治性化疗（Curativechemotherapy）适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准联合化疗方案争取完全杀灭体内肿瘤细胞足疗程，足剂量不要随意延长化疗间隔化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标58化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

1.

根治性化疗（Curativechemotherapy）适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准联合化疗方案争取完全杀灭体内肿瘤细胞足疗程，足剂量不要随意延长化疗间隔积极防治化疗合并症——近期、远期毒性化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标59

化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

2.

辅助性化疗（adjuvantchemotherapy）根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分

不少实体肿瘤在局部治疗时，已有亚临床转移II期乳腺癌10年内转移率达50％－80％骨肉瘤截肢后一年内肺转移率85％化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标60

化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

2.

辅助性化疗（adjuvantchemotherapy）根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。术后尽早开始化疗应用标准方案适于乳腺癌，结直肠癌，NSCLC、骨肉瘤等化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

61MOSAICtrialforCRC大肠癌术后辅助化疗MOSAICtrialforCRC大肠癌术后辅助化疗62IncidenceofColorectalCancerU.S.2003N=152,000StageI24%StageII26%StageIII29%StageIV22%EligibleforAdjuvantChemotherapyN=83,000(55%)83,000x3年x5%=12540IncidenceofColorectalCancer63化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

2.

辅助性化疗（adjuvantchemotherapy）根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分术后尽早开始化疗应用标准方案适于乳腺癌，结直肠癌，非小细胞肺癌、成骨肉瘤，儿童实体瘤等安全性化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

64化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

3.

新辅助性化疗（Neoadjuvantchemotherapy）指在局部治疗（手术、放疗）前先用化疗，一般2–3疗程

目的：（1）化疗使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗的范围，减少手术损伤，使不可手术变成可手术

（2）清除远处微小转移灶，改善预后

优点：

1.肿瘤脉管系统比较畅通

2.病人全身情况好，易耐受强烈化疗

3.肿瘤小，生长比率高，化疗比较敏感

4.使手术时肿瘤活力低，不易血行播散

5.可从切除标本中了解化疗的敏感性（>60％坏死－有效）

适应症：头颈癌、乳腺癌、骨肉瘤、肛管癌、膀胱癌化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标65化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

4.

姑息性化疗（palliactivechemotherapy）化疗不十分敏感肿瘤，晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生存质量非根治性治疗，注意权衡化疗利弊，避免过分强烈的化疗适于晚期非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，鼻咽癌，胰腺癌等多数实体肿瘤化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

66

化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

5.研究性化疗（InvestigativeChemotherapy）是指探索性的新药或新化疗方案的临床试验，是推动肿瘤化学治疗进步的必由之路必须遵循：

（1）符合公认的医疗道德准则，受试者同意，伦理委员会批准

（2）严密、科学的试验设计（GCP，Good

ClinicalPractice）化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

67肿瘤化学治疗的临床应用确定治疗目的用药的合理选择加强支持治疗克服抗药性肿瘤化学治疗的临床应用确定治疗目的68静脉注射：（滴注，连续静脉灌注）常用于全身化疗口服；方便，可用年老病例

腔内化疗：恶性胸腹水，心包积液（顺铂、卡铂、丝裂霉素,氮芥);双途径化疗

鞘内化疗：白血病，淋巴瘤

局部动脉内化疗；即介入治疗，治疗肝癌、头颈癌

用药的合理选择静脉注射：（滴注，连续静脉灌注）常用于全身化疗用药的合理选择69肿瘤化学治疗的临床应用确定治疗目的用药的合理选择加强支持治疗克服抗药性肿瘤化学治疗的临床应用确定治疗目的70加强支持疗法，积极防治并发症l加强支持治疗加强支持疗法，积极防治并发症l加强支持治疗71给患者最佳支持治疗对症治疗止痛治疗营养治疗心理治疗WHO世界卫生组织三阶梯止痛方案给患者最佳支持治疗对症治疗WHO世界卫生组织三阶梯止痛方案72加强支持疗法，积极防治并发症l加强支持治疗l防治粒细胞减少症：造血细胞集落刺激因子（G-CSF,

GM-CSF）l空气层流室，骨髓移植（BMT）和外周血干细胞（PBPCT）保证超大剂量化疗进行，提高化疗敏感治疗治愈率l镇吐：5－HT3实体阻断剂康泉、枢复宁等l细胞保护剂：Amifostine,去除氧自由基，可明显减轻

BM、肾、神经系统加强支持疗法，积极防治并发症l加强支持治疗73肿瘤化学治疗的临床应用确定治疗目的用药的合理选择加强支持治疗克服抗药性肿瘤化学治疗的临床应用确定治疗目的74抗药性——化疗失败原因（1）GoldieandColdman理论：肿瘤越大，增殖次数越多，抗药细胞数也越多化疗尽早使用

抗药性——化疗失败原因（1）GoldieandColdm75多药耐药（MDR）：肿瘤细胞接触一种抗癌药后，产生了对多种结构上迥然不同、作用原理各异的其他抗癌药的抗药性抗药性——化疗失败原因（2）多药耐药（MDR）：肿瘤细胞接触一种抗癌药后，产生了对多种结76肿瘤细胞进入避护所中枢神经系统睾丸抗药性——化疗失败原因（3）肿瘤细胞进入避护所抗药性——化疗失败原因（3）77假抗药药物剂量不足、疗程不足；对药物吸收、分布、代谢或排泄了解不足抗药性——化疗失败原因（4）假抗药抗药性——化疗失败原因（4）78化疗疗效与毒性的平衡疗效安全性合理应用化疗的策略化疗疗效与毒性的平衡疗效安全性合理应用化疗的策略79Howwemakedecision?Howwemakedecision?80肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史抗肿瘤药物的分类和作用机制抗肿瘤药物的不良反应肿瘤细胞周期动力学肿瘤化学治疗的临床应用肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史81肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史抗肿瘤药物的分类和作用机制(90年代新药，靶向药）抗肿瘤药物的不良反应肿瘤细胞周期动力学肿瘤化学治疗的临床应用确定治疗目的，组方原则用药的合理选择加强支持治疗克服抗药性，MDR肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史确定治疗目的，组方原则82ThankYou!ThankYou!83恶性肿瘤的化学治疗中山大学肿瘤医院内科梁颖恶性肿瘤的化学治疗中山大学肿瘤医院内科84肿瘤化疗发展的成绩A.若干不治之症变为可治之症：

淋巴瘤、睾丸癌、急性淋巴细胞白血病、绒癌等B.常见实体癌姑息化疗疗效仍不满意，但已有进步乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌等C.辅助化疗降低复发率，改善疗效

乳腺癌、大肠癌、NSCLC、骨肉瘤等D.新辅助化疗提高切除率，减少伤残

乳腺癌、直肠癌、喉癌等肿瘤化疗发展的成绩A.若干不治之症变为可治之症：B.常见实85

50年来肿瘤化学治疗不断进步的启示不应持悲观、无所作为的消极态度50年来肿瘤化学治疗86概念肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身性的治疗手段与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射治疗学有本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一概念肿瘤化学治疗87人—肿瘤—药物之间的关系人—肿瘤—药物之间的关系88肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史抗肿瘤药物的分类和作用机制抗肿瘤药物的不良反应肿瘤细胞周期动力学肿瘤化学治疗的临床应用肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史89化疗发展史

50年代

合成CTX及5-Fu

有效抗肿瘤药物的合成第二个里程碑

60年代肿瘤细胞动力学药代动力学大部分目前所用的抗癌药已发现急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈

20世纪40年代氮芥治疗淋巴瘤近代肿瘤化疗的开端化疗发展史50年代合9070年代DDP和ADM进入临床肿瘤内科学形成；化疗方案日趋成熟第三个里程碑80年代生物反应修饰剂；抗药性的探索；5%肿瘤患者可治愈90年代新抗癌药进入临床；多药耐药基因发现；生物治疗；基因治疗；疗效进一步提高化疗发展史70年代DDP和ADM进入临床80年代91抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类分子靶点类抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂92氮芥类：氮芥、环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美法兰）亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU烷基磺酸钠：马利兰三嗪类：氮烯咪胺乙烯亚胺类：噻替派金属盐类：顺铂，卡铂，草酸铂1烷化剂氮芥类：氮芥、环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯93l

机制：释放活泼烷化基团，

通过烷化作用与DNA分子形成交叉联接，

或在DNA分子和蛋白质间形成交联，

细胞死亡

1烷化剂l

机制：释放活泼烷化基团，

通过烷化作94l

种类：环磷酰胺（CTX）、氮芥、亚硝脲类、顺铂（DDP）、

卡铂、草酸铂

l

机制：释放活泼烷化基团，通过烷化作用与DNA分子形成交叉

联接，或在DNA分子和蛋白质间形成交联，细胞死亡烷化剂周期非特异性（对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性），作用强，浓度依赖性毒性：主要骨髓抑制、迟发性毒性不育、致癌、肾毒性、呕吐适应症：淋巴瘤、肺癌、多发性骨髓瘤、肉瘤l

种类：环磷酰胺（CTX）、氮芥、亚硝脲类、顺铂（DDP）95叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤嘧啶类：5-氟脲嘧啶，卡培他滨胞苷类：阿糖胞苷，吉西他滨，氟达拉滨嘌呤类：6-巯基嘌呤2抗代谢类种类叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤2抗代谢类种类962抗代谢类

作用机制-化学结构与正常代谢物相似，竞争抑制核酸代谢的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前体物质，从而影响DNA合成-主要干扰核酸的合成，S期细胞作用最大—周期特异性，对非增殖细胞作用很小-剂量提高曲线变平，对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻2抗代谢类作用机制97—种类：氨甲喋呤（MTX）、氟脲嘧啶（5－Fu）

阿糖胞苷（Ara-C）、羟基脲（HU）

吉西他滨（GEM)、氟达拉滨（Fludarabin）

—机制：干扰核酸代谢而影响DNA合成

MTX二氢叶酸还原酶（DHFR）

5－Fu胸苷酸合成酶(TS)

HU核苷酸还原酶

Ara-C抑制DNA多聚酶

—周期特异性（S期）,作用较弱,时间依赖性

—毒性：主要粘膜炎

—适应症：血液肿瘤、消化道肿瘤

抗代谢类—种类：氨甲喋呤（MTX）、氟脲嘧啶（5983抗肿瘤抗生素l种类：阿霉素（ADM）、柔红霉素、表阿霉素、

博莱霉素（BLM）、更生霉素（Act-D）、丝裂霉素（MMC）l机制：蒽环类：嵌入DNA相邻碱基，影响模板功能，抑制RNA的生成

3抗肿瘤抗生素l种类：阿霉素（ADM99抗肿瘤抗生素l种类：阿霉素（ADM）、柔红霉素、表阿霉素、

博莱霉素（BLM）、更生霉素（Act-D）、丝裂霉素（MMC）l机制：蒽环类：嵌入DNA相邻碱基，影响模板功能，

抑制RNA的生成

BLM：直接使DNA单链断裂MMC：与DNA交叉联结l周期非特异性，抗瘤谱广l毒性：蒽环类心脏毒性，BLM肺纤维化，骨髓抑制l适应症：淋巴瘤、乳癌、胃癌、白血病抗肿瘤抗生素l种类：阿霉素（ADM）、柔红100抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂101微管蛋白抑制剂作用机理微管蛋白

微管20nm干扰微管蛋白合成: 长春碱类

干扰微管蛋白解聚: 紫杉类使有丝分裂停止微管蛋白抑制剂作用机理微管蛋白 微管20nm干102微管蛋白抑制剂长春花碱类抗有丝分裂—与微管蛋白结合，阻止微管聚合和形成，细胞分裂停止在中期，干扰细胞增殖包括：长春花碱，长春新碱，长春酰胺、失碳长春花碱常见毒性：神经毒性和骨髓毒性紫杉类：抗有丝分裂—促进微管双聚体的装配并阻止其去多聚化，抑制有丝分裂时纺锤体形成包括：紫杉醇，紫杉特尔（泰素帝）常见毒性：过敏、骨髓抑制，神经毒性、脱发等微管蛋白抑制剂长春花碱类抗有丝分裂—与微管蛋白结合，阻止微管103抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂104抗肿瘤药物—拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶I抑制剂包括：喜树碱类如CPT-11，Topotecan作用机制：干扰DNA复制副作用：恶心、呕吐、骨髓抑制、严重腹泻等适应症：肠癌、小细胞肺癌、卵巢癌拓扑异构酶II抑制剂包括：鬼臼类如VP16，VM26作用机制：干扰DNA复制毒性：骨髓抑制适应症：睾丸肿瘤、小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤抗肿瘤药物—拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶I抑制剂包括：喜树碱105抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂106抗肿瘤药物—激素类雌激素、孕激素和雄激素等与细胞内相应受体结合，促进某些激素依赖性肿瘤细胞乳腺癌、前列腺癌生长激素类抗肿瘤药物如：雌激素受体抑制剂：三苯氧胺芳香化酶抑制剂：来曲唑LH-RH类似物：抑制FSH和LH，负反馈使卵巢功能衰竭，人工绝经，诺雷德抗肿瘤药物—激素类雌激素、孕激素和雄激素等与细胞内相应受体结107抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类分子靶点类抗肿瘤药物的分类和作用机制烷化剂108抗肿瘤药物—分子靶点类癌症发生、发展过程中关键作用的靶点：细胞膜分化相关抗原（CD20、CD22、CD52、CD117）表皮生长因子（EGF)及其受体（EGFR)血管内皮生长因子及其受体法尼基转移酶目前临床广泛应用的分子靶点药物：美罗华、易瑞沙、Erlotinib、C225、AVSTIN、Hercepin等抗肿瘤药物—分子靶点类癌症发生、发展过程中关键作用的靶点：109目前临床广泛应用的分子靶点药物美罗华：CD20表达的滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤，弥漫大B细胞性淋巴瘤赫赛汀：HER2过表达的乳腺癌格列卫：慢粒白血病（BCR/ABL)，胃肠间质瘤(C-kit)易瑞沙：EGFRTKI，非小细胞肺癌Erlotinib：EGFRTKI，非小细胞肺癌C225：

EGFR抗体，头颈癌，肠癌AVASTIN：VEGF抗体，肠癌，乳腺癌，肺癌目前临床广泛应用的分子靶点药物美罗华：CD20表达的滤泡性非110九十年代以后新药Paclitaxel(Taxol)，紫杉醇Docetaxel(Taxotere)，多西紫杉醇，泰素帝Gemcitabine(Gemzar)，吉西他滨Vinorelbine(Navelbine)，失碳长春花碱CPT-11，依立替康Topotecan，拓扑替康九十年代以后新药Paclitaxel(Taxol)，紫杉醇111肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史抗肿瘤药物的分类和作用机制抗肿瘤药物的不良反应肿瘤细胞周期动力学肿瘤化学治疗的临床应用肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史112抗肿瘤药物毒副作用近期④局部刺激（药物外渗）共性①骨髓抑制②胃肠道反应③脱发⑤过敏反应个性①心脏毒性②肺毒性③神经系统毒性④肝脏毒性⑤肾脏毒性抗肿瘤药物毒副作用近期④局部刺激（药物外渗）共性①骨髓抑制②113化疗药物的不良反应及防治骨髓抑制血WBC的下降：感染（抗菌治疗和G-CSF的应用）血RBC的下降：贫血（输注RBC和Epo的应用）血小板下降：出血（输注血小板和Tpo的应用）

BLM，L-ASP化疗药物的不良反应及防治骨髓抑制BLM，L-ASP114化疗药物的不良反应及防治胃肠反应

1.恶心呕吐：急性延迟性先期性

顺铂，阿霉素预防及处理：化疗前给予5-HT3受体抑制剂皮质激素非药物治疗化疗药物的不良反应及防治胃肠反应预防及处理：化疗前给予5115化疗药物的不良反应及防治胃肠反应2.腹泻与便秘

５-Fu、MTX、CPT11

处理：止泻剂、缓泻剂对症支持、纠正水电解质紊乱，易蒙停预防感染化疗药物的不良反应及防治胃肠反应处理：止泻剂、缓泻剂116化疗药物的不良反应及防治胃肠反应3.粘膜炎

抗代谢类药(MTX、5-Fu、Ara-C），抗生素类（ADM、ACTD、MMC），植物碱类（VCR、VDS、VP-16）及大剂量烷化药

预防：保持口腔卫生和营养处理：清洁（生理盐水、碳酸氢钠）润滑（水或油性润滑剂）镇痛（粘膜覆盖剂、抗酸剂、利多卡因等）继发感染者抗炎治疗化疗药物的不良反应及防治胃肠反应预防：保持口腔卫生117化疗药物的不良反应及防治肝脏毒性

大剂量MTX、CTX、亚硝脲类、长春碱类等多以ALT升高为主，可逆

处理：停药、调整药物及剂量保肝对症支持治疗定期查肝功能化疗药物的不良反应及防治肝脏毒性处理：停药、调整药物及118化疗药物的不良反应及防治肾及膀胱毒性

DDP、MTX、CTX、IFO

预防：全面评价，选择合适药物处理：DDP水化、利尿大剂量MTX予CF解救IFOmesna预防膀胱出血化疗药物的不良反应及防治肾及膀胱毒性预防：全面评价，选择合119化疗药物的不良反应及防治心脏毒性

蒽环类（ADM、柔红霉素DNR），赫赛汀，紫杉醇

ADM单药累积量<450mg/m2,联合用药累积量<550mg/m2

气促、心悸、心律紊乱或充血性心衰

处理：调整化疗方案、停药对症治疗检测心功能，心脏彩超，心电图检查化疗药物的不良反应及防治心脏毒性处理：调整化疗方案、停药120化疗药物的不良反应及防治肺毒性

BLM、MTX、BCNU、CTX，易瑞沙

弥漫性肺间质浸润和片状浸润、肺纤维化

预防：控制药物总剂量BLM<300mg密切观察、X线、肺功能检查处理：及时停药皮质激素、抗感染、对症支持化疗药物的不良反应及防治肺毒性预防：121化疗药物的不良反应及防治神经毒性

长春碱类、紫杉醇，DDP、草酸铂处理：密切观察、及时调整药物剂量及时停药草酸铂避免冷接触化疗药物的不良反应及防治神经毒性处理：密切观察、122化疗药物的不良反应及防治过敏反应

L-ASP、BLM、TAXOL

І型变态反应，给药后一小时内发生。荨麻疹、支气管痉挛、焦虑、心衰、休克处理：用药前做皮试（L-ASP）预先给予皮质类激素，苯海拉明，西咪替丁（TAXOL）备有急救设备(氧气、气管插管人工气囊、苯海拉明、肾上腺素）化疗药物的不良反应及防治过敏反应处理：用药前做皮试（L-A123化疗药物的不良反应及防治皮肤毒性

皮肤色素沉着ACD、MTX、5-FU、BLM等皮肤增厚、角化BLM

手足综合征：希罗达

处理：避免日晒、摩擦，停药后可恢复化疗药物的不良反应及防治皮肤毒性处理：避免日124化疗药物的不良反应及防治药物外渗

ADM、MMC、HN2、VCR等

预防：注射点选择（前臂近心侧静脉）深静脉插管化疗处理：停止化疗抽吸残留药物相应的解毒药,硫代硫酸钠（HN2）局部止痛消炎（激素），冰敷或热敷，抬高患肢，理疗，外科治疗。化疗药物的不良反应及防治药物外渗预防：注射点选择（前125化疗药物的不良反应及防治脱发

TAXOL、ADM、CTX化疗药物的不良反应及防治脱发126化疗药物的不良反应及防治远期毒性

1.性腺机能障碍不育、闭经，发育迟缓烷化剂（HN2、CTX、亚硝脲类、马利兰、马法兰等）

2.第二肿瘤停止治疗后2-10年，高峰在5年左右烷化剂、亚硝脲类

处理正确掌握化疗适应症，儿童避免过度治疗避免不适当长期维持治疗合理制定和选择化疗方案化疗药物的不良反应及防治远期毒性处理正确掌握化127肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史抗肿瘤药物的分类和作用机制抗肿瘤药物的不良反应肿瘤细胞周期动力学肿瘤化学治疗的临床应用肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史128

细胞周期动力学

细胞增值周期

无增殖力细胞G0（静止期细胞）死亡细胞经过生长和分裂而完成增值的全过程G1DNA合成前期

SDNA合成期G2DNA合成后期M有丝分裂期MG1SG2

细胞周期动力学细胞增值周期无增殖力细胞G0（静止期细129肿瘤生长动力学

非增殖群增殖群无增殖力细胞

生长部分G0（静止期细胞）增殖比率（GF）:处于活跃增殖期细胞，占总体细胞的百分数肿瘤生长动力学无增殖力细胞G0（静止期细胞）增殖比率（G130肿瘤细胞动力学倍增时间(DT):肿瘤细胞总数或体积增加一倍所需时间Normal

cellDividingMalignant

transformation2cancer

cellsDoubling4cellsDoubling8cellsDoubling16cells1millioncells

(20doublings)

undetectable1billioncells

(30doublings)

lumpappears1trillioncells

(40doublings–2lb/1kg)41–43

doublings

—Death肿瘤细胞动力学倍增时间(DT):肿瘤细胞总数或体积增加一倍所131抗癌药物按细胞周期分类：1.细胞周期非特异性（CCNSA)杀灭休眠期和增殖期细胞2.细胞周期特异性（CCSA)杀灭增殖细胞比静止期细胞多时相特异性，时相非特异性抗癌药物按细胞周期分类：132肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史抗肿瘤药物的分类和作用机制抗肿瘤药物的不良反应肿瘤细胞周期动力学肿瘤化学治疗的临床应用肿瘤化疗总论肿瘤化疗的发展史133肿瘤化学治疗的临床应用确定治疗目的用药的合理选择加强支持治疗克服抗药性肿瘤化学治疗的临床应用确定治疗目的134化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

1.

根治性化疗（Curativechemotherapy）适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准联合化疗方案争取完全杀灭体内肿瘤细胞足疗程，足剂量不要随意延长化疗间隔加强支持治疗，积极防治化疗合并症化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标135化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

1.

根治性化疗（Curativechemotherapy）适用于化疗可能治愈的肿瘤化疗敏感肿瘤：儿童急性白血病淋巴瘤何杰金氏病睾丸癌小细胞肺癌绒癌肾母细胞瘤化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标136

化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

1.

根治性化疗（Curativechemotherapy）适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准联合化疗方案

组方原则：单药治疗有效作用机制不同作用时相不同毒性反应不同临床证实有效化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标137化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

1.

根治性化疗（Curativechemotherapy）适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准联合化疗方案争取完全杀灭体内肿瘤细胞化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标138肿瘤细胞负荷肿瘤细胞负荷139抗肿瘤药物的杀伤动力学1012106101210111010109108107106每次只能杀伤一定比例而不是一定数量的肿瘤细胞(一级动力学〕，所以需要多程治疗才能杀灭肿瘤临床上的完全缓解不等于治愈抗肿瘤药物的杀伤动力学1012101210111010109140化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

1.

根治性化疗（Curativechemotherapy）适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准联合化疗方案争取完全杀灭体内肿瘤细胞足疗程，足剂量不要随意延长化疗间隔化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标141化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

1.

根治性化疗（Curativechemotherapy）适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准联合化疗方案争取完全杀灭体内肿瘤细胞足疗程，足剂量不要随意延长化疗间隔积极防治化疗合并症——近期、远期毒性化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标142

化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

2.

辅助性化疗（adjuvantchemotherapy）根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分

不少实体肿瘤在局部治疗时，已有亚临床转移II期乳腺癌10年内转移率达50％－80％骨肉瘤截肢后一年内肺转移率85％化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标143

化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

2.

辅助性化疗（adjuvantchemotherapy）根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。术后尽早开始化疗应用标准方案适于乳腺癌，结直肠癌，NSCLC、骨肉瘤等化学治疗的临床应用

（一）确定治疗目标

144MOSAICtrialforCRC大肠癌术后辅助化疗MOSAICtrialforCRC大肠癌术后辅助化疗145IncidenceofColorectalCancerU.S.2003