肝癌肝移植中国指南解读

肝癌肝移植的治疗进展中国是肝癌高发国家乙肝病毒携带者：9300万终末期肝病：800万肝癌例数占全球：55%每年死于肝癌的患者：32万肝癌死亡率为26人/10万，尤其男性为37/万10万中国大陆肝移植已经成为肝癌常规治疗手段中国肝癌肝移植占肝移植总数比例（44%）远高于美国（6%）

和欧洲（5%）肝癌是我国肝移植的主要适应证之一美国欧洲肝癌肝移植术前降期治疗肝癌肝移植受者选择标准肝癌肝移植受者抗病毒治疗肝癌肝移植受者免疫抑制剂应用肝癌肝移植术后复发的防治中国肝癌肝移植面临的问题与挑战肝癌肝移植受者选择标准肝癌肝移植术后复发肝癌肝移植术后复发，包括肝内复发、肺转移、骨转移等，会显著影响肝移植疗效受益人群优良预后1996年

，意大利学者Mazzaferro提出米兰标准米兰标准的缺陷：❶过于严格，许多肝癌患者被排除在肝移植等待列表之外❷没有反映肝癌的生物学特性合理选择肝癌肝移植受者是核心问题YaoFY.AmJTransplant.2008肝癌肝移植受者选择标准的演变Zheng,HangzhouMazzaferro,MilanYao,UCSFYanLN,etal

（中国成都，2014）杭州标准让更多肝癌病人获得肝移植机会，并能获得满意的预后YanLN,etal.EurJGastroenterolHepatol,2014肝癌肝移植：杭州标准vs米兰标准符合米兰,n=97符合杭州,n=172无瘤生存率杭州标准者相较于米兰标准，入组受者扩大了53%符合杭州标准者1和5年无瘤生存率为84%和73%超越杭州标准者1和5年生存率64%和48%不符合杭州,n=126活体肝移植：杭州标准vs米兰标准ZhengSS,etal.PLoSOne,2014；郑树森等.《中华器官移植杂志》，2011ZhengSS,etal

（中国杭州，2014、2010）分析比较杭州标准和米兰标准在LDLT中的应用价值杭州标准相较米兰标准，入组受者扩大53%符合杭州标准者的1、5年总体生存率为100%和88%，超越杭州标准者1、5年生存率为71%和33%杭州标准能将更多的肝癌患者纳入肝移植，且不影响术后生存，同样适用于活体肝移植杭州标准全国多中心大样本验证（2013年）杭州标准能科学、安全地拓展肝癌肝移植受者的选择标准，并有效预测受者的肝移植预后

徐骁，杨家印，钟林，郑树森等.《中华器官移植杂志》，2013来自浙大一院、华西医院、上海市第一医院共1163例肝癌肝移植分析比较米兰标准、UCSF标准和杭州标准在肝癌受者选择中的应用价值杭州标准相较米兰标准，入组受者扩大60%符合杭州标准者1和5年生存率为87%和74%%超越杭州标准受者1和5年生存率为76%和56%杭州标准的验证：全国80个移植中心6939例肝癌肝移植相对于米兰标准，杭州标准拓展了52%的受益人群符合杭州标准者（n=3975）预后显著优于超越杭州标准者（n=2964），5年生存率分别为73%及29%（P<0.05）符合杭州标准者预后与符合米兰标准者相比无显著差异ZhengSS（中国杭州，2014）比较米兰标准、UCSF标准、瓦伦西亚标准、CUN标准及杭州标准ZhengSS,etal.,Journalofhepatology(submitted),2014无瘤生存率1-year3-year5-year抢救性肝移植(SLT,n=19)60%60%60%再次肝切除(RR,n=24)72.2%48%48%再次RFA(rRFA,n=44)41%20.3%10.9%所有入组患者符合米兰标准抢救性肝移植和肝切除治疗复发肿瘤可获得相近的疗效，两者均优于RFA对于不适合手术切除的复发肿瘤，SLT是一种有效的选择ChanAC,etal.LiverTranspl.2013SLTvsRR:P>0.05SLTvsrRFA:P<0.05抢救性肝移植ChanAC,etal.（香港，2013）

抢救性肝移植的临床应用符合杭州标准者抢救性肝移植与非抢救性肝移植术后生存率无显著性差异ZhengSS,etal.PLoSOne.2012SLT（n=402）PLT(n=2831)ZhengSS,etal

（中国杭州，2012）中国大陆1999年-2009年间3233例符合杭州标准行肝移植受者402例接受抢救性肝移植（SLT组），2831例直接行肝移植（PLT组）两组1年（80.59%vs.81.11%,）和5年（

54.76%vs.61.42%）生存率无显著性差异P = 0.296肝癌肝移植术前降期治疗降期治疗：通过一系列治疗手段，减轻肿瘤负荷，降低分期，使超出肝癌肝移植受者选择标准的患者能够被纳入移植标准，获得肝移植机会。Tx,Treatment;DS,Downstaging;LT,Livertransplantation;NS,Notstated.;ITTS,Intention-to-treatsurvival;OS,Overallsurvival;DFS,Diseasefreesurvival;TACE,Transarterialchemoembolization;TARE,Transarterialradioembolization;UNOS,UnitedNetworkforOrganSharing;ALTSG,AmericanLiverTumorStudyGroup;RECIST,ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors.降期治疗成功率24%~90%不等，主要与研究者选择的降期目标（标准）不同有关SharrWW,etal.Transplantation.2014肝癌肝移植降期治疗效果评价YaoFY,etal.Hepatology,

2008YaoFY,etal

（美国，2008）2002年-2007年间53例超越米兰标准肝癌肝移植术前3月行降期治疗（降期方法：RFA、TACE+RFA、TACE+无水酒精）35例降期治疗后符合米兰标准行肝脏移植，术后1年和4年生存率分别为96.2%和92.1%降期前甲胎蛋白水平与降期成功与否密切相关，降期失败组其甲胎蛋白水平显著高于降期成功组DuvouxC,etal.Gastroenterology.2012降期治疗后达到低危险组的受者与原来就是低危组的受者预后相近，且均显著优于高危组受者高危组降期后达到低危组

低危组DuvouxC,etal

（法国，2012）甲胎蛋白是评判降期治疗疗效的重要指标根据AFP等参数建立AFPModel评判移植后复发危险度，分为低危组（≤0.7）和高危组（>0.7），两组预后差异显著低危组高危组累积生存率1-year3-year4-yearTACE+RFA(n=94)92.6%*66.6%*61.8%*RFA(n=95)85.3%59%45.0%ChenMS,etal.JClinOncol2013TACE+RFARFATACE+RFARFAChenMS,etal

（中国广州，2013）2006-2009年间，189例肝癌患者，TACE联合RFA治疗

(TACE-RFA;n=94)和单用RFA治疗(n=95).TACE-RFA组1-,3-,和

4-年累计生存率和无瘤生存率显著高于RFA组。无瘤生存率1-year3-year4-yearTACE+RFA(n=94)79.4%*60.6%*54.8%*RFA(n=95)66.7%44.2%38.9%TACE联合RFA患者整体疗效显著优于RFA患者降期治疗后肝癌肝移植获得良好疗效杭州标准适用于成功降期后的肝癌肝移植受者YanLN,etal.JGastrointestSurg2013YanLn,etal

（中国成都，2013）总生存率(%)无瘤生存率(%)1年3年5年1年3年5年降期治疗后符合杭州标准（n=102）91.681.975.686.378.875.6降期治疗后符合UCSF标准（n=72）90.980.078.683.377.575.02001-2012年，236例肝癌患者超越UCSF及杭州标准采用TACE,RAF,HIFU或伽马刀等多种方法联合进行降期治疗降期治疗后达到杭州标准和UCSF标准均取得了良好移植疗效符合杭州标准受者例数增加40%以上（102v.s72）肝癌肝移植受者抗病毒治疗MERB

Riskscore=−4.378+1.493×HCC+1.286×DNA−2.426×AVTXuX,etal.

（中国杭州，2011）建立高效敏感预测肝移植后乙肝复发模型（MERB）MERB评分>-2.8为高危组（n=68），MERB评分≤-2.8为低危组（n=117）低危组乙肝1年、2年及3年复发率显著低于高危组低危组乙肝1年、2年及3年总体生存率显著高于高危组2011年《LiverINT》评述：该模型为提升肝移植疗效开辟新思路XuX，ZhengSS,etal.LiverInt.2011术前HCC、HBV-DNA水平及是否行抗病毒治疗是肝移植后乙肝复发独立危险因素ChenGH,

etal.Digestion.

2011术前乙肝DNA水平和HBV复发与术后肝癌的复发呈明显正相关ChenGH,

etal.

（中国广州，2011）148例乙肝相关肝癌肝移植受者

术前HBVDNA>5log(10)拷贝/ml和乙肝复发是肝移植后肝癌复发独立危险因素P<0.05肝移植术后乙肝复发防治

术中:6000~8000IU

术后1周:800IU/d术后2～4周：800IU/W

术后>4周：800IU/M本中心低剂量肌注HBIG用法

术中:10000IU

术后1周:10000IU/d

术后2～12周：10000IU/2W

术后>12周：10000IU/M国外大剂量静脉HBIG用法在国际上率先提出低剂量HBIG联合拉米夫定预防肝移植术后乙肝复发新方案降低费用23万/人乙肝复发率降低至2.1%，显著低于10%的国际平均水平成果荣获国家科技进步二等奖ZhengSS,etal.LiverTransplantation2006ZhengSS,etal.

（中国杭州，2006）

啊

斯坦福大学医学中心

LiverTranspl.Vol.12S54-S64(2006)

德国汉诺威大学

LiverTranspl.Vol.14435-442(2008)

美国密歇根大学

LiverInt.Vol.2638-46(2006)

美国加州大学洛杉矶分校

JViralHepat.

Vol.1437-44(2007)

美国梅奥医学中心

ArchMedRes.Vol.38691-701(2007)

美国加州太平洋医学中心

LiverTranspl.Vol.13374-381(2007)

加拿大麦吉尔大学

Transplantation

Vol.831523-1524(2007)

英国伊丽莎白女皇医院

JClinVirol.Vol.41,243-254(2008)该研究成果已被斯坦福大学医学中心、梅奥医学中心

等14家国际著名中心推广和应用低剂量HBIG联合拉米夫定成为抗乙肝复发国际主流方案肝移植术后乙肝复发防治HuTH,etal.Transplantation,2014.HuTH,etal.

（中国台湾，2014）2006-2011年间，乙肝相关肝癌患者移植术后抗病毒治疗研究恩替卡韦+HbIg（恩替卡韦组，

n=145）拉米夫定+HbIg（拉米夫定组，n=271）恩替卡韦组乙肝复发率低于拉米夫定组恩替卡韦组1、3和5年生存曲线显著优于拉米夫定组恩替卡韦联合HBIG较拉米夫定联合HBIG可更好的预防移植术后乙肝复发KimJM,etal.TransplantProc,2010激素早期撤除组激素延迟撤除组KimJM,etal.

（韩国，2010）2002-2007年间，344例乙肝相关肝癌肝移植受者移植术后分为激素早期撤除组（<5个月，n=243）和延迟撤除组（

>5个月，n=99）早期撤除组乙肝复发率显著低于延迟撤除组(P=0.007)早期撤除组1年和2年无乙肝生存期显著高于延迟撤除组（

99.0%vs.

96.1%,97.1%vs.92.1%）激素早期撤除可降低肝移植术后乙肝复发率肝癌肝移植受者免疫抑制剂应用VivarelliM,etal.Transplantation.2002肝癌肝移植术后不同剂量CNI应用VivarelliM,etal.（意大利，2002）低剂量组高剂量组肝癌肝移植受者术后应个体化制定免疫抑制方案，减少免疫抑制剂的剂量。研究纳入82名肝癌肝移植受者移植术后首年环孢素低剂量组的五年无瘤生存率明显高于高剂量组(93%vs.76%；

P=0.01)；满足米兰标准与否并不影响无瘤生存率VivarelliMetal.Transplantation2010他克莫司组VivarelliM,etal.（意大利，2010）P=0.04西罗莫司组ZimmermanMA,etal.（美国，2008）ZimmermanMA,etal.LiverTranspl2008

n=31，

3年无瘤生存率86%n=31，

3年无瘤生存率56%n=45,5年生存率79%n=52,5年生存率54%肝癌肝移植术后应用mTOR抑制剂显著提高无瘤生存率ChenZS,etal.WorldJGastroenterolChenZS,

etal.

（中国武汉，2007）A移植术后3月内撤除激素；B移植术后激素长期使用。A、B两组排异率无显著差异（14.3vs11.5%）。A组1年肿瘤复发率显著低于B组(39.2vs69.2%,P<0.05)。A组1年生存率高于B组，但两者无显著差异(64.2vs46.1%)。术后早期撤除激素可显著降低肿瘤复发率，并提高生存率无激素组激素组无激素组激素组符合米兰标准受者所有肝癌肝移植受者P=0.913P=0.022PengZH,etal.（中国上海，2013）PengZH,etal.PLoSOne.2013选取2003-2009年间，178例肝癌肝移植受者根据术后免疫抑制方案，分为无激素组（n=78，巴利昔单抗+他克莫司+MMF）和激素组（

n=100，激素+他克莫司+MMF）两组间总生存率及无瘤生存率无显著性差异（42.5%vs.50.5%,38.9%vs.39.2%,P>0.05）符合米兰标准受者，无激素组5年生存率显著高于激素组（

88.9%vs.57.4%,P = 0.022）无激素免疫抑制方案提高符合米兰标准受者无瘤生存率ZhengSS，etal.LiverTransplantation,submitted.无激素符合米兰标准组无激素符合米兰标准组激素符合米兰标准组激素符合米兰标准组无激素超越米兰标准组激素超越米兰标准组无激素超越米兰标准组激素超越米兰标准组累计生存率无瘤生存率ZhengSS,etal.（中国杭州，2014）选取2000-2011年间，1104例肝癌肝移植受者根据术后免疫抑制方案，分为无激素组（n=368）和激素组（

n=736）符合米兰标准受着，使用无激素者其1年，3年和5年总曲线（

P=0.013）及无瘤生存曲线（P=0.004）显著优于使用激素者符合米兰标准肝癌肝移植受者，更能获益于无激素免疫抑制方案肝癌肝移植术后复发的防治ChenZN,Hepatology,2007肝癌肝移植术后采用放射免疫治疗可显著提高术后生存率ChenZN,etal

（中国成都，2007）放射免疫治疗组，n=30P<0.05将60例肝癌肝移植术后受者随机分配至放射免疫治疗组（n=30）和空白对照组（n=30）放射免疫治疗组受者（n=30）在移植后第三周开始接受Licartin(利卡汀)治疗，空白对照组接受安慰剂放射免疫治疗组1年后生存率相比空白对照组提高21%空白对照组，n=30放射免疫治疗应用于肝癌肝移植疗效分析P<0.05联合化疗组，n=29非联合化疗组，n=29将58例超越米兰标准的肝癌肝移植术后受者随机分配至联合化疗组（n=30）和非联合化疗组（n=30）联合化疗组（n=30）在移植后开始接受奥沙利铂联合氟尿嘧啶化疗，非联合化疗组不接受化疗联合化疗组1、3年生存率显著高于非联合化疗组（90%vs.69%和79%vs.62%,

P<0.05）ShenZY,etal

（中国北京，2011）ShenZY,InvestNewDrugs,2011肝癌肝移植术后联合化疗显著改善预后索拉非尼组(n=15)常规治疗组(n=24)复发后生存时间肿瘤进展后生存时间肿瘤复发后中位生存时间21.3vs.11.8个月SpositoC,etal.JHepatol.2013SpositoC,etal.

（意大利，2013）索拉非尼组(n=15)常规治疗组(n=24)肿瘤进展后中位生存时间10.6vs.2.2个月超越米兰标准移植术后复发患者可以从索拉非尼治疗中获益P<0.001P<0.00139例超越米兰标准的肝癌肝移植受者分为索拉非尼组（n=15）和常规治疗组（n=24）ShettyK,etal.JTransplant.2014索拉菲尼组（n=7）常规治疗组（n=12