acei在慢性心力衰竭中的应用.ppt

ACEI在慢性心力衰竭中的应用,心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤（心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症）引起心肌结构和功能的变化最后导致心室射血/充盈功能低下,美国心衰分期,阶段A（StageA）心衰的高危人群(athighriskforHF)目前尚无心脏的结构或功能性异常也无任何心衰的症状和/或体症如:高血压病、冠心病、糖尿病、肥胖、代谢综合症是前心衰(pre-HF)阶段心衰是可以预防的控制高血压和糖尿病可使新发心衰的危险性分别降低约50%56%有多重危险因素者，可考虑应用ACE抑制剂（IIa类A）,阶段B（StageB）前临床心衰阶段(Pre-clinicalHF)患者已发展成器质性、结构性心脏病但从无心衰的的症状和/或体症例如：左室肥厚、左室扩张、收缩力低下；无症状性心瓣膜病；以往有心肌梗死史者ACE抑制剂（ARB）、-受体阻滞剂也可应用于射血功能低下的患者，不论有、无心肌梗死史Patientshavethemosttolose-Cardiacremodeling:isaprogressive,self-perpetuatingprocess,患者有基础的结构性心脏病以往或目前有心衰的症状和/或体症；如呼吸困难、无力、液体潴留常规联合应用用利尿剂、ACE抑制剂、-阻滞剂改善症状加用洋地黄,阶段C（StageC）,阶段D（StageD）即难治性心衰需特殊干预者患者有进行性结构性心脏病虽经强力的内科治疗，但休息时仍有症状以及需要特殊干预的患者所有StageA、B、C的措施，包括ACEI可应用以下手段：心室辅助装置；心脏移植；间歇性静脉滴注正性肌力药以缓解症状如果肾功能不全严重,水肿又变成难治性,可应用超滤法或血液透析,1750,1800,1850,1900,1950,2000,Digitalis(WilliamWithering,1785),饮食(WalterKempner,1939),60年代初利尿剂70-80年代血管扩张剂非洋地黄正性肌力药物,1987ACEI,1995受体阻滞剂,1999醛固酮拮抗剂,2003血管紧张素受体-1(AT-1)拮抗剂,神经内分泌调节治疗,血流动力学治疗,心衰治疗决策的演变90年代2001-修复衰竭心肌的生物学性质阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和心肌重塑之间的恶性循环治疗的关键心衰治疗概念的根本性转变：从短期的、血液动力学/药理学措施转变为长期的、修复性策略、目的是有利地改变衰竭心脏的生物学性质,阻滞肾素血管紧张素系统的五种方式,受体阻滞剂肾素抑制剂ACE抑制剂ARBALDAnt.,巴西穴居毒蛇“Bothropsjararaca”,1987年应用ACE抑制剂治疗心力衰竭的临床试验CONSENSUS不同于以往应用正性肌力药和血管扩张剂治疗心衰的试验-成功地降低了心衰的死亡率27%,ACEI与心力衰竭,是第一类药物证明能降低心衰的死亡率是心衰治疗的基石Cornerstone(E.BraunwaldM.Bristow1991,2000),ACE抑制剂,从此-心肌重构的概念心衰治疗决策的根本性转变神经内分泌抑制剂开拓了生物学治疗的新纪元,2001-中国-ACC/AHA-ESC心力衰竭指南和建议,ACEI与心力衰竭,大量证据表明ACEI对心衰益处明显,迄今为止，已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验（包括8308例心力衰竭患者）所有39项试验均证实，在利尿剂基础上加用ACEI，均能改善临床症状，对轻、中、重度心力衰竭均有效，使死亡的危险性平均下降24(95%可信限1333%)亚组分析进一步表明，ACE抑制剂能延缓心肌重构，防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位,慢性收缩性心力衰竭治疗建议ChinJCardiol,January2002,Vol.30No.1,39项试验的荟萃分析结果显示了ACEI对心衰的显著益处,ACEI组降低24P0.001,ACEI降低35PARB(p=.001)ACEI-9%-14%to-3%;ARB+7%-7%to+24%,2005年在米兰会议上发布,ARBARBvs其它临床情况死亡住院VsACE-IELITEII氯沙坦/卡托普利充血性心力衰竭-OPTIMAAL氯沙坦/卡托普利心梗后心室功能不全-VALIANT缬沙坦/卡托普利心梗后心室功能不全-或充血性心力衰竭Vs安慰剂ValHeft缬沙坦+ACEi/安慰剂充血性心力衰竭-+CHARMadded坎沙坦+ACEi/安慰剂充血性心力衰竭-+CHARMaltern.坎地沙坦/安慰剂充血性心力衰竭-/+CHARMpreser.坎地沙坦/安慰剂舒张性心力衰竭-+,治疗心力衰竭患者，是否应该首选转换酶抑制剂？,Yes,ACEI对所有心衰患者有益（I，A）ARB只用于已使用洋地黄、利尿剂和受体阻滞剂且不能耐受ACEI的或者(a,A)在已经使用ACEI的基础上加用ARB。（b,B）,2001年指南,从ACC/AHA2005年成人慢性心衰诊疗指南看ARB在心衰治疗中地位的提高,C阶段,ARB仅用于非常局限的患者,ARB的适应症扩大非常明显,血管紧张素受体拮抗剂使用强适应症,2型糖尿病所致糖尿病肾病左心室肥厚心衰患者不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂,WHO/ISH2007,药物获益委员会瑞典,2008年9月1日,对于高血压的初始治疗,只有在试用血管紧张素转换酶抑制剂后才考虑对患者使用血管紧张素受体拮抗剂,LindholmLH,2008,ACEI在药理上与ARB是有明显的不同，而且它们不应该互相替代使用,除非患者确实不能耐受前者。世界上大多数的指南都认可这一点。,今日观点,ACEI分类：根据活性部分化学结构,巯基类：卡托普利、芬替普利、匹瓦普利、佐芬普利、阿拉普利。巯基可清除自由基/影响前列腺素代谢根据巯基耗尽假说，巯基类ACEI似乎还有可能防止硝酸盐耐药性的产生膦酸基类：福辛普利、塞拉普利羧基类：依那普利、赖诺普利、雷米普利、贝那普利、培哚普利、喹那普利、西拉普利、群多普利、咪达普利、螺普利、地拉普利,ACE抑制剂治疗慢性心力衰竭的剂量及用法,ACEI治疗心力衰竭：开始和维持,小剂量开始在患者能很好耐受情况下，逐渐增大剂量，直至目标剂量剂量上调速度视各例患者具体情况决定，有低血压史、糖尿病、氮质血症以及服用保钾利尿剂者宜慢开始ACEI治疗前，利尿剂剂量调至最佳状态开始治疗后12周内检查肾功能和血钾，定期复查,ACE抑制剂的禁忌证,绝对禁忌证：对ACEI曾有致命性不良反应（如血管性水肿导致喉头水肿或无尿性肾功能衰竭）孕妇相对禁忌证：有症状低血压血压很低（收缩压3mg/dl）双侧肾动脉狭窄/孤立肾伴肾动脉狭窄血钾高（5.5mmol/L）左室流出道梗阻（如主动脉瓣狭窄、梗阻性肥厚性心肌病）,ACE抑制剂的副作用,与血管紧张素系统被抑制有关的副作用，如低血压、肾功能恶化和钾潴留与激肽系统被强化有关的副作用，如咳嗽和血管性水肿其他类型副作用包括皮疹和味觉障碍等PackerM,etal.AmJCardiol1999,83(2A):1A-38A,ACEI副作用：低血压(1),ACEI治疗的心力衰竭患者几乎都有不同程度的血压下降，通常不伴症状，大多数患者能很好耐受无症状收缩压降低（甚至90mmHg）不是停药指征伴肾功能恶化、视力模糊或晕厥的低血压最常发生在开始治疗或调高剂量的最初几天内肾素-血管紧张素系统激活最显著的患者（临床特点为存在明显低钠血症，或最近快速利尿）易发生早期低血压反应先用小剂量短效制剂如卡托普利6.25mg，并严密监测血压。暂停利尿剂12天，有可能增加安全性,ACEI副作用：低血压(2),初次给药时发生有症状低血压的患者重复给予同等剂量该药时并不一定会引起低血压复发最好通过暂时减少利尿剂剂量或放宽钠盐摄入限制减少患者对肾素-血管紧张素系统的依赖性。早期曾出现有症状性低血压的患者仍然可以是长期ACE抑制剂治疗的很好的对象“首剂低血压”常无法预测抬高患者下肢有助于控制这种低血压严重持续的低血压可静脉输液增加血管内容量,ACEI副作用：肾功能恶化(1),以肾灌流量降低为特征的状况下（严重心力衰竭或双侧肾动脉狭窄），肾小球入球小动脉压力降低，肾小球滤过率依赖由A调节的出球小动脉收缩状况ACEI减少A、增加缓激肽，可引起选择性出球小动脉扩张肾小球滤过率降低/可逆性肾功能不全用药后肌酐水平增高0.51.0mg/dl时，可能肾小球出球小动脉扩张而不是肾脏损害最依赖肾素-血管紧张素系统来支持其肾内稳态的患者（心功能IV级或低钠血症），发生氮血症危险最大,ACEI副作用：肾功能恶化(2),减少利尿剂剂量和暂时放松钠盐摄入量限制，使体内钠储备量增加后，肾功能通常能够改善，一般不须停止ACEI的治疗如患者因严重液体潴留无法减少利尿剂剂量，则应征得患者同意，在忍受轻、中度氮血症的的情况下维持ACE抑制剂治疗为了保持无充血症状，某些严重心力衰竭患者可能不得不在血尿素氮50mg/dl和肌酐3mg/dl的肾前性氮血症情况下继续使用ACEI,ACEI副作用：肾功能恶化(3),血清肌酐水平轻度增高不是停用ACEI的指征，特别是如果尿素或肌酐清除率的下降并未引起症状、尿钠排泄量并未减少（用或不用利尿剂时）动脉灌注压维持适当情况下，血清肌酐增高1倍以上时可考虑减少ACEI剂量，或用其他血管扩张剂代替,ACEI副作用：肾功能恶化(4),血尿素氮或肌酐水平增高本身不是禁用ACEI指征。原有肾功能不全患者虽然更容易发生肾功能恶化或高血钾，但仍有必要试用小剂量的ACEI。此时福辛普利可能较合适，其他制剂须根据肌酐清除率调整剂量。在很多原发性肾脏疾病的患者中，ACEI能改善肾功能或减慢肾功能恶化的进程,ACEI副作用：咳嗽,无痰阵发性干咳，常伴咽后壁发痒感通常在治疗最初几个月内发生若不停药，持续存在，镇咳药无效停药后114天内消失，少数患者4周才停止再次给予同一或另一种ACEI后咳嗽通常复发停药后咳嗽消失，无长期不良后果不会导致肺功能异常哮喘患者并不特别容易发生ACEI有关的咳嗽,ACEI副作用：咳嗽(2),考虑其他咳嗽原因(如肺充血)并予以排除由于长期ACEI治疗给心力衰竭患者带来明确益处，故若咳嗽不很严重，应鼓励坚持服药部分患者在坚持服用依那普利的过程中，随着临床充血症状的改善，干咳趋向于减轻持续咳嗽、影响生活者可改用ARB,ACEI副作用：血管性水肿(1),发生率0.1%0.2%，黑人发生率较高通常在开始治疗后数小时1周内、也可数年后发生嘴唇、舌、口腔、咽喉、鼻或其他脸面部位的局限性肿胀为特征发病机制涉及免疫过程、介质系统（如缓激肽、组胺、P物质和前列腺素）、ACE基因多态性和酶缺陷少见，但可威胁生命，临床上必须提高警惕发生血管性水肿的患者，终生避免使用任何ACEI有血管性水肿病史的患者，不得尝试ACEI治疗,ACEI副作用：血管性水肿(2),一旦发生，立即停药。保护呼吸道，并酌情使用肾上腺素、抗组胺药或皮质激素。停用ACEI后，应立即考虑替代治疗高血压长期治疗的替代药物较多：阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、A受体拮抗剂心力衰竭长期治疗的替代药物缺少：肼屈嗪+硝酸异山梨酯。A受体拮抗剂？文献已报道A受体拮抗剂可引起血管性水肿,ACEI治心衰：临床应用现状(1),治疗心力衰竭/左室收缩功能异常，效益公认医疗中心/教学医院中，心力衰竭患者的ACEI使用率及其推荐剂量使用率已明显增加总体而言，ACEI使用率仍然太低在美国，应使用ACEI的患者仅3050%正在使用ACEI所用剂量常常明显低于目前推荐剂量ACEI使用不足的原因大多数并非耐受性问题,ACEI治心衰：临床应用现状(2),缺乏证据的想法/做法某些患者（如血压偏低或轻度肾功能不全）副作用危险太大，应常规避免使用ACEIACEI治疗过程中发生轻度无症状性血压降低或肾功能异常的患者，应立即停药小剂量和大剂量同样有效，可减少副作用剥夺患者通过ACEI治疗得益的机会,ACEI治心衰：临床应用现状(3),基线血压偏低或治疗后血压降低的患者，对ACEI治疗的反应，同基线血压不低或治疗后不降低的患者一样好治疗前肾功能不全或在治疗过程中肾功能一度恶化者，ACEI治疗后的死亡率降低幅度，与治疗前肾功能正常或在治疗过程中肾功能维持正常的患者一样大,ACEI与阻滞剂孰先孰后？,ACE抑制剂治疗心衰每治疗74例可防止1例死亡相对危险24%ACE抑制剂合并阻滞剂治疗心衰每治疗21例可防止1例死亡相对危险36%,CIBISIIIn=1010NYHAclassIIorIIILVEF35%单药治疗:比索洛尔靶剂量10mgqdx6月n=505或:依那普利靶剂量10mgbidx6月n=505继以:上述二药合用x624月结果:二组间无论疗效或耐受性,均无差别提示:ACE-I或-blockers均可作为首选药物用于心衰患者,2005ESC,ACC/AHA2005应用中等剂量ACEI加受体阻滞剂的患者较之增加ACEI剂量者-对改善症状和降低死亡的危险性更为有益患者在应用受体阻滞剂前ACEI并不需要用足至高剂量因为受体阻滞剂的临床试验中大多数患者并未用高剂量ACEI患者已在应用中等剂量ACEI者，加用阻滞剂即可使死亡RRESC2005应用阻滞剂，应有应用ACEI的背景,应用中等剂量ACEI及早加用受体阻滞剂既易于使临床稳定又能早期发挥阻滞剂降低猝死的作用和两者的协同作用,ACEI与受体阻滞剂，孰先孰后并不重要关键是:二药合用才能发挥最大的益处,2005ACC/AHA神经内分泌抑制剂的联合应用,ACE-I+-阻滞剂-最佳，应尽早联合ACE-I+-阻滞剂+ALDAnt.(IB)-警惕高钾血症-ACE-I应减量ARB+ACE-I有较小效益-IIb类不推荐ACE-I+ARB+ALDAnt.三者合用,ACEI不利的相互作用,抗酸药物降低ACEI的生物利用度ACEI可增加血浆地高辛的水平心力衰竭时水杨酸盐会降低ACEI的有效性用利尿剂患者对ACEI的低血压作用特别敏感非类固醇类抗炎药可减弱ACEI的抗高血压、抗心力衰竭效益；阿斯匹林还通过阻断由激肽调节的前列腺素合成，减弱ACEI治疗心衰时的血流动力学作用多数专家认为，阿斯匹林与ACEI存在不利相互作用的资料尚不充分，目前没有必要改变这两类药物经常同时使用的临床做法与钾盐或保钾利尿剂同用，引起高钾血症,ACEI的最佳选择：3RD原则,合适的种类(RightDrug)：药代动力学、临床试验数据、组织亲和力、排泄途径等不同(须认真考虑）合适的剂量(RightDosage)：起始剂量、目标剂量（降压常用起始剂量，抑制循环中过于激活的RASS，保护器官抑制组织中过于激活的RASS，一般为降压常用起始剂量的2-4倍，甚至更高。）合适的疗程(RightDuration)：降压，一般3-4周即能多数降低血压，（保护器官减少心血管事件需几年，Euorpa中为两年，其他试验中也相似，）,总结,ACEI的诸多有益作用是由Ang-(1-7)和缓激肽（BK）介导的ACEI抑制ACE后：减少Ang的生成；提高Ang-(1-7)水平(作用于RAS系统）减少缓激肽的降解，提高缓激肽的水平（作用于KKS系统）ACEI抑制RAS系统，激活KKS系统，其在降低血压、保护靶器官的作用中起着同等重要的作用ACE-I对实验动物心肌重构和生存的有益影响优于ARB,ACEI治疗慢性心力衰竭：总结,减轻症状、改善运动、降低住院率/死亡率左室收缩功能异常患者：防心衰、降死亡率死亡率为终点的临床试验，涵盖无症状左室收缩功能异常到心功能IV级心力衰竭患者左室收缩功能异常(LVEF35%或40%)患者，无禁忌症且能耐受，常规接受ACEI治疗小剂量开始，逐渐上调剂量，力争达到在临床试验中证实有效的目标剂量，维持长期治疗,舒张性心力衰竭是由于左心室舒张期主动松弛能力受损和心肌僵硬度增加（心肌细胞肥大伴间质纤维化）致左心室在舒张期的充盈受损而使心搏量（即每搏量）减少，左室舒张末期压增高而发生心力衰竭多见于老年女性、有高血压、糖尿病、左室肥厚者舒张性心力衰竭可与收缩功能障碍同时出现，亦可单独存在单纯性舒张性心力衰竭的预后优于收缩性心力衰竭,舒张性心力衰竭的诊断依据：有典型心衰的症状和体症但左室射血分数正常超声心动图检查无瓣膜异常,积极控制血压控制心率和心律：心动过速时，舒张期充盈时间缩短，心搏量降低慢性房颤应控制室率(IC)房颤转复并维持窦性心律,可能有助(IIbC)应用利尿剂。缓解肺淤血和外周水肿，但不宜过度逆转左室肥厚，改善舒张功能：可用ACE抑制剂等如同时有收缩性心力衰竭，则以治疗后者为主,单纯性舒张性心力衰竭的治疗,PEP-CHF,850例70岁的舒张性心力衰竭患者随机分组接受培哚普利或常规治疗平均随访2.1年结果：培哚普利治疗未能显著减少主要终点事件（死亡或与心力衰竭相关的住院）但心功能显著改善、6分钟步行距离显著增加、最初1年治疗期间的主要终点事件倾向于减少（-31%，p=0.055）,瓣膜性心脏病心力衰竭,瓣膜性心脏病患者，主要问题是瓣膜本身有机械性损害，任何内科治疗或药物均不能使其消除或缓解。实验研究表明单纯的心肌细胞牵拉刺激就可促发心肌重构，因而治疗瓣膜性心脏病的关键就是修复瓣膜损害。,国际指南所有瓣膜性心脏病心力衰竭(NYHAII级及以上)有症状的重度瓣膜病变患者：如主动脉瓣狭窄伴有晕厥、心绞痛者均必需进行手术置换或修补瓣膜因为有充分证据表明：手术治疗是有效和有益的，可提高长期存活率,ACEI可应用于:有症状的重度AR患者，因其它因素而不能手术者（IB）重度心衰和重度左室功能不全患者，在换瓣手术前短期治疗，以改善血液动力学异常（IIaC）无症状AR患者，已有左室扩大，而收缩功能正常，可长期应用，以延长其代偿期（IIbB）已经手术置换瓣膜，但仍有持续左室收缩功能异常（IIbB）血管扩张剂不能应用于无症状的轻、中度AR；左室功能正常的患者。因这类患者即使不治疗，预后也良好。血管扩张剂也不能应用于无症状的AR伴左室功能异常的患者因这类患者是手术的对象，而血管扩张剂不能替代手术,2007中国心力衰竭指南,所有慢性收缩性心衰患者，包括B、C、D各个阶段人群和NYHA、心功能各级患者(LVEF40%)，都必须使用ACEI，而且需要终生使用，除非有禁忌证或不能耐受(类，A级)。,ARB与ACEI联合应用治疗