（无机化学专业论文）双水杨醛缩二胺类锰配合物活性理论研究.pdf

贵州大学硕士论文摘要 摘要 超氧化物歧化酶( s o d ) 在化学、生物学及医学等领域都具有非常重要的用 途，但天然超氧化物歧化酶普遍存在寿命短、稳定性差、分子量大、不容易透过 细胞膜等缺点，其应用受到限制。因此超氧化物歧化酶模拟物的研究成为近年来 的热点。对s o d 的化学模拟已成为认识天然酶的有利工具，替代天然s o d 应用 于临床，显示出良好的应用前景。 本文运用量子化学、分子力学、统计分析等方法建立双水杨醛缩乙二胺类锰 配合物的定量构效关系模型，从电子结构上探讨此类化合物的结构与活性关系， 从而为该类化合物的活性预测、设计合成提供理论指导。 本文的主要内容：第一章综述了本论文的立题背景和意义。第二章介绍了论 文研究中运用到的量子化学计算方法及q s a r 研究的主要方法。 本文的研究工作主要分为两部分： 第一部分( 第三章) ：利用g a u s s a i n 9 8 程序，在b 3 l y p l a n l 2 d z 水平下，研究 了两种水杨醛缩二胺类锰配合物分子几何结构和电子结构。依据o n s a g e r 自洽反应 场( s c r f ) 模型考察了溶剂效应对配合物电子结构计算的影响。结果表明：溶剂 效应对配合物电子组态能量顺序没有影响，考虑溶剂环境后对原子电荷计算影响 较小。随着溶剂极性的增强，体系趋于稳定，前线轨道能级差变化不大。 第二部分( 第四章) ：利用量子化学密度泛函理论( d 兀) 、分子力学( m m + ) 及回 归分析方法，对系列双水杨醛缩乙二胺类锰配合物进行了定量构效关系( q s a r ) 的 研究。通过回归分析，筛选了影响活性的主要因素，建立了定量构效关系方程。 结果表明：在所构建的此类化合物定量结构一活性( q s a r ) 模型中，前线轨道能级 差( 芎l h ) 、分子极化率( a ) ，苯环净电荷( q a ) 是影响该类化合物活性的主 要因素。该模型的q s a r 方程为： p l c 5 0 = 1 3 8 1 8 6 8 9 6 5 乳h 0 0 9 7 q a 一0 0 0 1 a r 2 = 0 9 3 5s e ：0 0 6 1 3 6f ：4 7 8 0 71 1 = 1 4 此模型对双水杨醛缩乙二胺类锰配合物活性具有一定的预测能力。由所得 q s a r 方程可知，在设计该类化合物时，要得到较好活性的化合物，要选大小合适 的取代基，较少的取代基数目，降低苯环上电荷。 关键词：水杨醛二胺锰配合物溶剂效应密度泛函理论 3 贵州大学硕上论文a b s t r a c t a b s t r a c t s u p e r o x i d ed i s m u t a s e ( s o d ) h a sv e r yi m p o r t a n tp u r p o s e si nc h e m i s t r y , b i o l o g ya n d m e d i c a ls c i e n c e ，b u tl o w e rs t a b i l i t y , m a c r om o l e c u l a rw e i g h t ，l o w e rp e n e t r a b i l i t y , s h o r t l i f ea n di m m u n o g e n i cp r o p e r t yt h a t r e s t r i c tt h ea p p l i c a t i o no fn a t u r a ls u p e r o x i d e d i s m u t a s e ( s o d ) ，a sac o n q u e n c e ，s t u d i e so nl o wm o l e c u l a rw e i g h ts o dm i m i c sh a v e a l w a y sb e e nah o t s p o t s o ds i m u l a t i o no ft h ec h e m i c a lu n d e r s t a n d i n go ft h en a t u r a l e n z y m eh a sb e c o m eap o w e r f u lt o o lt or e p l a c et h en a t u r a ls o dc l i n i c a la p p l i c a t i o n ， s h o w i n gg o o dp r o s p e c t s t h eq s a rm o d e lo ft h eb i s ( s a l i c y l a l d e h y d e ) e t h y l e n e d i a m i n om a n g a n e s e d e r i v a t i v e si se s t a b l i s h e db yq u a n t u mc h e m i s t r y , m o l e c u l a rm e c h a n i c s ，s t a t i s t i c a l a n a l y s i sm e t h o d s 。t h e s t r u c t u r ea n da c t i v i t yr e l a t i o n s h i pi sd i s c u s s e df r o mt h e e l e c t r o n i cs t r u c t u r eo ft h e s ec o m p o u n d s t h i sw o r kc a np r o v i d et h e o r e t i c a lg u i d a n c et o p r e d i c tt h ea c t i v i t ya n dd e s i g ns u c hc o m p o u n d s t h em a i nc o n t e n to ft h i sa r t i c l e ：i nt h ef i r s tc h a p t e rw es u m m a r i z et h eb a c k g r o u n d a n ds i g n i f i c a n c eo ft h ei s s u e i nt h es e c o n dc h a p t e rw ei n t r o d u c et h ed e v e l o p m e n to f c o m p u t e rc h e m i s t r ya n dt h er e s e a r c ha c t u a l i t yo fq s a r ( o u a n t i t a t i v es t r u c t u r e a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p s ) ，t h ec a l c u l a t i o nm e t h o d sa n dt h e o r i e so ft h eq u a n t u mc h e m i s t r ya r ea l s o i n t r o d u c e d t h er e s e a r c ho ft h i si s s u ei sd i v i d e di n t ot w op a r t s ：t h ef i r s tp a r t ( t h et h i r dc h a p t e r ) ： t h ee l e c t r o n i ca n dg e o m e t r i cs t r u c t u r e so ft w ok i n d so fs a l i c y l a l d e h y d ed i a m i n e m a n g a n e s ec o m p l e x e sh a sb e e ns y s t e m i c a l l ys t u d i e d ，b yu s i n gt h ed e n s i t yf u n c t i o n a l t h e o r y ( d f t ) m e t h o da tb 3 l y p l a n l 2 d zl e v e l s o l v e n te f f e c t so ft w om a n g a n e s e c o m p l e x e sh a v eb e e ni n v e s t i g a t e db a s e do no n s a g e rs e l f - c o n s i s t e n tr e a c t i o nf i e l d ( s c r f ) m o d e li nd i f f e r e n ts o l v e n t t h ec a l c u l a t i o nr e s u l t ss h o wt h a t ：s o l v e n te f f e c t s h a v en oe f f e c to nt h eo r d e ro f e l e c t r o n i cc o n f i g u r a t i o ne n e r g yo ft h es y s t e m ，t h e c a l c u l a t i o nt oa t o m i cc h a r g eh a sh a r d l ya n ya f f e c tn e a r l ya f t e rc o n s i d e r i n gt h ec o n d i t i o n o fs o l v e n t w i t ht h ep o l a r i t yo ft h es o l v e n ts t r e n g t h e n i n g , t h es y s t e mt e n d st os t e a d y a n dt h ed i s c r e p a n c yo ft h eg a po ff r o n t i e ro r b i t a le n e r g yb e c o m e ss m a l l 4 贵州大学硕士论文a b s t r a c t t h es e c o n dp a r t ( t h ef o u r t hc h a p t e r ) ：t h eq u a n t i t a t i v es t r u c t u r e a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p ( q s a r ) o fb i s ( s a l i c y l a l d e h y d e ) e t h y l e n e d i a m i n om a n g a n e s ed e r i v a t i v e si s s y s t e m a t i c a l l ys t u d i e db yu s i n gt h ed e n s i t yf u n c t i o n a lt h e o r y ( o z r ) ，m o l e c u l a r m e c h a n i s m ( m m + ) a n dr e g r e s s i o na n a l y s i sm e t h o d s v i aas t e p w i s er e g r e s s i o na n a l y s i s ， s o m em a i ni n d e p e n d e n tf a c t o r sw h i c ha f f e c tt h ea c t i v i t yo ft h ec o m p o u n d si ss e l e c t e d o u t ，a n dt h e nt h eq s a r e q u a t i o ni se s t a b l i s h e d i th a sb e e nf o u n d t h a tt h eg a po f f r o n t i e ro r b i t a le n e r g y ( 缸h ) o ft h ec o m p o u n d ，t h em o l e c u l ep o l a r i z a b i l i t y ( a ) ，a sw e l l a st h et o t a ln e tc h a r g eo fb e n z e n e r i n g ( e q a ) a x et h em a i ni n d e p e n d e n tf a c t o r s c o n t r i b u t i n gt ot h eb i o a c t i v i t yq s a re q u a t i o no ft h em o d e l ： p l c s o = 1 3 8 1 8 - 6 8 9 6 5 暑l h - 0 0 9 7xe q a 一0 0 0 1 a r 2 = 0 9 3 5s e ：0 0 6 1 3 6f = 4 7 8 0 7n = 1 4 t h e r ei ss o m ep r e d i c t i v ec a p a b i l i t yf o rt h eb i o a c t i v i t yo fb i s ( s a l i c y l a l d e h y d e ) e t h y l e n e d i a m i n om a n g a n e s ec o m p l e x e sd e r i v a t i v e sa c c o r d i n gt oq s a re q u a t i o n w h e nd e s i g n i n gs u c hc o m p o u n d s ，i ti sn e c e s s a r yt og e tb e t t e rb i o l o g i c a la c t i v i t yo f c o m p o u n d sb yc h o o s i n gt h er i g h ts i z es u b s t i t u e n t s ，n u m b e ro fs u b s t i t u e n t s a n d r e d u c i n gt h ec h a r g eo nb e n z e n er i n g k e y w o r d s ：s a l i c y l a l d e h y d e ，d i a m i n e ，m a n g a n e s ec o m p l e x e s ，d e n s i t yf u n c t i o n a l t h e o r y ，s o l v e n te f f e c t s 5 贵州大学硕士论文 附：学位论文原创性声明和关于学位论文使用授权的声明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本 论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。 对本文的研究在做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确 方式标明。本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名： 斑五塑 e l 关于学位论文使用授权的声明 本入完全了解贵州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论 文被查阅和借阅；本人授权贵州大学可以将本学位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：越导师签名：趋日 贵州大学硕士论文引言 第一章 引言 超氧化物歧化酶( s u p e r o x i d ed i s m u t a s e ，简称s o d ) 是一种广泛存在于生物体 内的金属蛋白酶，是超氧阴离子自由基0 2 。最有效的清除剂。研究表明s o d 活力的 高低与机体衰老、肿瘤、炎症等疾病有关。天然s o d 在稳定性、膜穿透性、生物 利用度和免疫原性等方面存在一些限制。人体内的s o d 含量是随着人体组织的老 化和环境的影响而降低，因此需要补充外源性s o d 。但要把天然s o d 应用于实际， 还存在s o d 在体外存活时间短、分子量大不易透过细胞膜等问题，其应用研究和 临床药用价值受到很大的限制。然而，s o d 作为新型药用酶在医疗、保健等方面 却具有广泛的应用前景【1 ，2 1 。因此，对具有s o d 活性且能在生理条件下保持稳定的 小分子模型物的研究成为热点。根据s o d 中心金属原子的不同可将其分为 c u z n s o d 、m n s o d 、f e s o d 和n i s o d l 3 - 6 j 等几种。与c u z n s o d 、f e s o d 相比，m n s o d 的活性中心结构简单，其小分子配合物作为模拟m n s o d 安全性好n 在临床上具 有潜在的巨大的实用价值，具有广阔的应用前景。 1 1m n s o d 的研究现状 迄今发现的m n s o d 大约有3 0 多种，已完成氨基酸序列全分析的m n s o d 有近1 0 种。不同来源的m n s o d 具有不同的氨基酸组成和顺序，一般多含2 个或4 个亚基即 二聚体或四聚体，三聚体较少，通常每个亚基含有一个m n 。 1 1 1m n s o d 的活性中心结构 通过长期的研究，人们已从人和牛的红细胞、马肝和酵母中提取了s o d 并完 成了全部的氨基酸顺序的测定工作。天然的m n s o d - - 般多含有2 个或4 个亚甲基即 二聚体或四聚体，其相对分子质量为4 0 0 0 0 - - 8 0 0 0 0 1 引。s t a l l i n g s 等根据x 射线结构 研究表明：t t h e r m o p h i l u s q b 的m n s o d ，每个m n ( i i i ) 都具有五配位三角双锥结构， 蛋白质的辅基为h i s 2 6 ，h i s 8 1 ，h i s l 7 1 和一个天冬安酸为a s p l 6 7 ，其结构见图1 1 。 其它的物质中的m n s o d 的活性部位的离子的配位情况基本相似【引。 图1 1t t h e m o p h i l u sq a m n s o d i 拘x 射线结构 6 贵州人学硕十论文引言 当i j 报道的m n s o u 模型物的配体多为苯并咪唑类、氨羧类、氨基酸及席夫碱 等。相对于天然s o d ，这些小分子模型物具有分子量小、脂溶性好、膜渗透性强、 性质稳定等优点，最有望用于药物筛选。s o d 模型化合物的活性优劣，取决于中 心金属原子的配位结构与天然s o d 活性部位微环境的相似程度，配位结构越相似， 活性越强，而与核的多寡无关。含有n 、0 、s 给体的席夫碱配体被广泛应用于生 物模型配合物的研究中【1 0 , 1 1 】。比较以席夫碱为配体和以非席夫碱为配体的单、双 核模型配合物对0 2 - - 清除表现出的活性，则前者明显高于后者【1 2 1 。为此，对以席夫 碱为配体的金属s o d 模型配合物的合成、表征及构效关系的研究等工作倍受关注。 i i 2m n s o d 模拟物的分类 最近几年，m e i e r 1 3 1 和r i l e v 【1 4 】等学者分别在n a t u r e 和s c i e n c e 上发表了有关 m n s o d 模拟物生物活性的研究成果，合成了一系列具有高s o d 活性的锰的配合物， 他们的工作推动了该领域的快速发展，也为s o d 模拟物在临床上的应用开发奠定 了基础。从目前报道的情况看，比较成功的m n s o d 模拟物可以概括为以下四类： 1 1 2 1m ns a l e n 模拟物 m n ( i i i ) s a l e n 模拟物是一系列含水杨醛缩二胺的希夫碱衍生物和m n ( i i i ) 的配合 物。作为m n s o d 模拟物，与脱铁胺类m n s o d 模拟物比，m n ( i h ) s a l e n 类化合物在溶 液中的稳定性更高，且放置数周后仍可保持s o d 的活性。b m c e 等【”】的工作表明 e u k 一8 这种模拟物对由b 2 淀粉样蛋白引起的海马切片组织中的神经元损伤起到 保护作用同时，在帕金森氏症的两个小鼠模型中，e u k - 8 能保护纹状体的多巴胺能 细胞，而另一种模拟物e u k - - 1 3 4 ( 如图1 2 ) 被认为具有s o d 和过氧化氢酶的双重活 性，它在中风的鼠模型中能起到治疗作用。 图1 - 2 配合物e u k - 1 3 4 的结构图图l - 3 配合物m n ( t m p y p ) 的结构图 1 1 2 2m n 卟啉模拟物 实验结果表明m n ( i i i ) 卟啉模拟物具有m n s o d 模拟物的作用和抗炎作用， 其q 口m n ( t m p y p ) m a n g a n e s et e t r a k i s ( 1 - m e t h y l - 4 - p y r i d y l ) p o r p h y r i n ( ) i 图1 3 ) 能够抑 7 贵州大学硕：e 论文引言 制氧化损伤，同时能保护m n s o d 和f e s o d 缺陷的大肠杆菌。另一模拟物 m n t b a p m a n g a n e s et e t r a k i s ( 4 一b e n z o i ca c i d ) p o r p h y r i n 也受到广泛关注。锰和卟啉形 成的金属配合物比较稳定，它们的金属中心有相当高的还原电势( 一- - 3 0 0 m v ) ，能 最有效模拟s o d 的催化歧化过程n ，研究表明卟啉的锰配合物及其二聚体都有较好 的活性，但卟啉类模拟物作为药物的不足在于它们的副作用，它们存在着种还原途 径，且容易与体内的d n a 及r n a 键合，毒性较大，目前尚未用于临床试验。 1 1 2 3m n 氮杂大环配合物 氮杂大环作为配体的各种模拟物也是近年来研究的热点之一，r i l e y 等人【1 8 】合 成了一系列氮杂大环为配体的m n 的配合物，并且通过研究发现，只有配体骨架为 m n 1 5 a e n n 6 ( 如图j 一4 ) 的配合物在生物体内具有s o d 的酶活性，而其它骨架配体的 大坏配合物则没有。随后的研究发现 m n ( 1 5 a e n n 5 ) c 1 2 f 拘衍生物一m 4 0 4 0 3 ( 如图 1 - 5 ) 。 图1 4 配体n m e 1 5 l a n e n 6 的结构图图1 5 配合物m 4 0 4 0 3 的结构图 它们不仅有较高的s o d 活性，而且在体内有着很好的化学和生物稳定性，将其注 入患有炎症或缺血再灌注损伤的老鼠体内可以防止组织损伤，当m 4 0 4 0 3 被注入到 老鼠体内后，它扩散到心脏、肺、大脑、肝脏、肾脏等器官而不发生任何分解反 应，通过对其代谢研究发现在体内不会因与一氧化氮( n o ) 、过氧化氢( h 2 0 2 ) 和过亚 硝酸根( o o n o 。) 发生作用而产生其它有毒物质，可见其具有药物所应有的体内安全 性。同时在内脏动脉阻塞发生2 h 后灌注m 4 0 4 0 3 ，可以防止内脏动脉阻塞时线粒体 渗入到肺和肠等内脏器官中，提高存活时间。另外，m 4 0 4 0 3 对急性及慢性心血管 疾病都有很好的治疗潜力，因而这种模拟物可望成为新型抗炎药物。 1 1 2 4 脱铁胺类m n s o d 模拟物 锰的脱铁胺类配合物是研究较为深入的一类m n s o d 模拟物。d a r r 等 1 s l j 军 m n 0 2 与直链脱铁胺b 反应，制得了一种绿色水溶性的化合物d e s 2 m n ，其s o d 活性以含 锰量计算为天然m n s o d 的0 1 。通过d e s 2 m n 与两种c u ( i i ) 化合物比较得知：该化 合物不与血清蛋白结合，可在细胞内保持完整状态，因此血清蛋白的存在对 8 贵州大学硕士论文 引言 d e s 2 m n 的活性无明显影响。进一步研究表明，d e s 2 m n 还可保护哺乳动物的细胞免 受h 2 0 2 和叔丁基过氧化氢等物质的损害【1 9 】。f a u l l 【l l e r 等【驯以环状的脱铁胺e 代替了 直链的脱铁胺b ，并采用类似的方法合成了化合m n d f e 。它的光谱学性质与d e s 2 m n 相似。与d e s 2 m n 相比，m n d f e 在e d t a 中的稳定性更高，但活性比前者小。 1 1 3m n s o d 的催化机理 s t a l l i n g s 等人的研究发现m n s o d i 拘催化作用是通过m n ( i i ) 和m n ( i i i ) 交替得失 电子来实现的，其作用式如- f ： 2 1 , 2 2 l 2 h + + 0 2 + m n ( i i ) _ h 2 0 2 + m n ( 1 1 1 ) 0 2 + m n ( i i i ) _ 0 2 + m n ( i i ) 处于还原态的m n ( i i ) 能通过单电子还原过程将0 2 转化成h 2 0 2 ，而自身变成 m n ( i i i ) ，同时m n ( i i i ) 也能将0 2 氧化成0 2 ，自己被还原成m n ( i i ) ，因而m n s o d 的 催化总反应是将体内的超氧化物歧化成0 2 和毒性较小的h 2 0 2 ，而h 2 0 2 则可被过氧 化氢酶( c a t a l y s e s ) 分解成0 2 和h 2 0 。 1 2m n s o d 模拟物的理论研究 本世纪以来，人们逐渐认识到，物质的各种物理、化学性质与它们的微观结 构密切相关。理论计算是研究结构的有效的方法，理论计算可以弥补实验的一些 不足。通常认为，配合物的结构、其分子对称性、电子密度分布都对配合物的活 性影响。而这些性质又与分子轨道的能量，分子中的成键情况等密切相关。 孙云等【2 3 】用g a u s s i a n 9 8 程序，在h f l a n l 2 d z 水平下，对m n s o d 模拟物配合物 c 4 1 h 3 2 m n n l 0 0 2 的正离子进行量子化学研究，从分子轨道能，前线轨道组成，原子 电荷分布方面解释了配合物的生物活性特性。结果表明在配合物中，最低空轨道 及其附近的空轨道中，m n 的轨道贡献远远超过n ，c ，o 原子且其贡献【2 4 1 ，m n ( i i ) 作为活性中心，有很强的接受0 2 。的孤对电子的能力，因而显示较高的活性，参与 配位的n 原子与o 原子电荷均为负值，表明在配体与金属配位时，均有一定的电荷 从配位原子移向中心原子m n ( i i ) ，m n ( i i ) 在与配体进行配位的过程中从配体获得 了电荷，由其净电荷可以预见m n 离子仍具有成键能力，即具有接受0 2 的孤对电子 的能力。 9 贵州大学硕士论文引言 o ，阻罂 c 1 毒 in 基 c j ( 1 3 l m 飞z 印劲 图1 6 配合物c 4 l h 3 2 m n n l 0 0 2 的配位正离子的结构透视图 c i n d ylf i s h e r 2 5 】等用密度泛函和静电势方法考察水溶液下锰超氧化物歧化 酶活性部位模型，用密度泛函方法计算了活性中心模型的电子结构，报道了 m n s o d 活性中心模型物在水溶剂下的氧化还原势和p k a 的计算。m n s o d 模型物 的m u l l k i k e n 电荷和静电势电荷计算表明氧化态的m n ( + 3 ) 的价态小于+ 1 ，正电荷 不仅分布于m n 离子上，而且分布在配体上。l u m o 的轨道密度图表明氧化还原 反应发生在m n 离子上，配体原子直接和m n 原子成键。 以上从化学键性质、分子轨道能量、原子电荷布居以及前线分子轨道的组成 等方面研究m n s o d 模拟物电子结构，从微观电子层次解释m n s o d 模拟物的活性、 对其活性部位分析，为m n s o d 模拟物反应机理研究以及其构效关系的研究提供了 参考。 1 3 本论文提出的意义及主要内容 量子化学参数能够描述分子微观的电子结构方面的性质，具有明确的物理意 义。因此对研究分子内、分子间的相互作用，描述分子电子结构特征具有重要意 义，以量化参数为基础建立的定量构效关系( q s a r ) 模型，对于研究m n s o d 模 拟物有重要的意义。 目前，对于m n s o d 模拟物的研究主要是在实验方面，而对于m n s o d 模拟物的 理论研究所见报道较少。利用m n s o d 模拟物的量化参数、理化参数与实验活性数 据进行关联，建立q s a r 模型研究，尚未见报道。本课题试图g a u s s i a n 等程序产生 的量化参数和物化参数，建立结构一活性关系数学模型，以期从理论上解释该类 化合物结构与活性的关系，为该类化合物的活性预测，实验合成工作提供一定的 1 0 贵州大学硕士论文引言 理论指导。 在本论文的研究工作中，首先利用g a u s s i a n 9 8 程序，在b 3 l y p l a n l 2 d z 水平下， 依据o n s a g e r 自洽反应场( s c r f ) ，考察了溶剂效应对两种水杨醛缩二胺类锰配合物 几何结构和电子结构计算的影响。利用量子化学密度泛函理论( d 兀) 、分子力学 ( m m + ) 方法得到配合物的量化参数和理化参数，与实验活性关联，对系列双水杨 醛缩乙二胺类锰配合物进行了定量构效关系( q s a r ) 的研究。 本文选取了文献报到的e u k 2 6 】系列双水杨醛缩乙二胺类锰配合物( m n s a l o n ) 为研究对象，用g a u s s i a n 9 8 ，h y p c r c h c m 7 0 ，c h c m d r a w l 0 0 程序计算产生量化参 数和物化参数，研究双水杨醛缩胺类锰配合物分子的结构一活性的关系，通过多 元线性回归分析方法建立定量模型。最后，对下一步工作进行了展望。 贵州大学硕士论文理论部分 第二章理论部分 理论化学是采用数学方法来表述化学问题的- - f - 学科。计算化学是理论化学 的一个分支。计算化学主要是利用化学、数学、计算机科学和统计学等手段和方 法来获取分子的定性或定量信息如总能量、偶极矩、四极矩、振动频率、反应活 性等，并用以解释一些具体的化学问题。 计算化学的子学科主要包括：( 1 ) 原子和分子的计算机表述：( 2 ) 利用计算机协 助存储和搜索化学信息数据；( 3 ) 研究化学结构和性质之间的关系( 定量构效关系及 定量构性关系) ；( 4 ) 通过对作用力的模拟对化学结构进行理论解释；( 5 ) 计算机辅助 化合物合成；( 6 ) 计算机辅助特性分子设计如药物设计。 本章介绍了课题中运用的到的一些主要理论：分子力学，量子化学，溶剂效 应的量子化学方法，定量构效关系( q s a r ) 。 2 1 分子力学 分子力学( m o l e c u l a rm e c h a n i c s ) 方法是采用经典物理对分子进行处理，利用力 场函数计算分子的能量和构象。分子力学计算方法的基础是基于分子内各原子之 间的键合相互作用和非键的范德华( v o w ) 等相互作用使分子处于相对稳定的平衡 状态，从而确定分子的能量和构型。近年来，随着计算机技术在化学领域的不断 渗透、力学方法的改进、计算机程序的不断发展，力学计算方法成为确定有机分 子优势构象及进行构象分析的重要手段。同时，力学计算不仅提供分子的空间结 构信息，通过量子化学微观计算还能够获得电子结构的信息，如能级、表观电荷 分布、分子轨道性质等以及分子的动力学信息，如化学反应中的能量变化、电荷 迁移、构象的改变等。上述诸方面当前是难以通过实验测定手段获得的，而这些 结果对于在分子、电子水平探讨分子构象一功能的效应关系具有重要意义，为有 机分子的改造及设计合成新型分子提供理论依据。力学计算方法根据其处理体系 性质的不同，可以分为分子力学计算方法和分子动力学计算方法( 分子动力学模 拟) 。 分子力学【2 7 , 2 8 】的基础是基于如下假设：分子是由原子组成的，孤立分子或相互 作用的体系的势能函数是分子或体系中原子位置的函数。分子力学将分子或体系 作为在势能面上运动的力学体系来处理。与量子力学不同，它求解的是经典力学 1 2 贵州大学硕上论文理论部分 方程，即牛顿方程，而不是薛定鄂方程，所以分子力学方法能获得分子的平衡结 构、振动光谱、热力学性质等，不能求得体系与电子结构有关的性质。分子力学 由于只考虑分子中化学键的伸缩、弯曲和二面角的变化等，建立分子力场 ( m o l e c u l a rf o r c ef i e l d ) 公式计算分子内部或分子间的各种相互作用，并且计算公 式中采用了大量的经验参数，因此大大简化了计算过程。为简单地描述由原子组 成的分子体系的非谐振动，通常将分子的势能函数分解成键伸缩能e s ，键弯曲能 e b 、二面角扭曲能e r 、范德华作用能e v d w 和静电作用能e 。l 等项，总能量b o t 。i 可表 示为： e 砌畜es + e b + e q + e v 嘶+ e e l e cq q 分子力学计算的可靠性依赖于势能函数及相应的参数，因此要选用合适的力 场。针对小分子的力场有m m 2 、m m 3 和t r i p o s 力场，针对蛋白质和生物大分子 的力场主要有a m b e r 、c v f f 、c h a r m m 、g r o n o s d 等等。分子力学的优势是 计算量小，因此它主要用来研究一些较大的分子或大量分子的构型以及性质，另 外对柔性比较大的分子，分子力学优化也可以得到较好的结果，同时它也是构象 搜索、分子动力学模拟和m o n tc a r l o 模拟的基础。分子力学的缺点主要是每一系列 参数都是针对特定原子得出的，没有对于原子各个状态的统一参数。另外，由于 在计算中忽略了电子，只考虑键和原子，因此不能处理有很强电子效应的体系。 分子力学方法可以在m m 3 、h y p e r c h e m 、s y b y l 、a l c h e m y 、c h e m 3 d 等软件中看到。 2 2 量子化学理论 量子化学是应用量子力学的规律和方法来处理和研究化学问题的一门学科。 量子化学的中心问题是用量子力学的基本原理和方法来研究原子和分子的电子结 构，从而进一步研究原子和分子的性质。价键理论、分子轨道理论以及配位场理 论是量子化学描述分子结构的三大基础理论。 早期，由于计算手段非常有限，较为直观的价键理论在量子化学研究领域占 据着主导地位。1 9 5 0 年代之后，随着计算机的出现和飞速发展，分子轨道理论的 优势凸现出来，逐渐取代了价键理论的位置，目f j 在化学键理论中占主导地位。 现代量子化学理论主要包括分子轨道理论m o ( m o l e c u l a ro r b i t a lt h e o r y ) 和密度泛 函理论( d e n s i t yf u n c t i o n a lt h e o r y ) 。 2 2 1 半经验算法【2 9 - 3 2 l 1 3 贵州大学硕士论文理论部分 若把大部分相对次要的排斥积分忽略掉，同时对单电子算符的其余部分引入 适当地经验计算方法和经验参数，则称为半经验s c f 法。根据h a t r e e f o c k 算符 简化的方式，半经验分子轨道理论分为两类：只考虑h a t r e e f o c k 算符中的单电子 项的单电子理论；同时考虑单电子和双电子相互作用项的双电子理论。半经验方 法较多。例如，从头算法中最复杂的计算工作是双电子积分：( r a g s ) ，当州， 或h s ，上述积分值非常小，可用零微分重叠将这部分积分忽略掉： ( m l x s ) = ( 彬胁) 虬，毗( 2 2 ) 把排斥积分中的一切微分重叠全部忽略掉这种方法称为全略微分重叠近似 ( c n d o ) 。另一些半经验法基于某种考虑，部分地保留了微分重叠。如间略微分重 叠近似( i n d o ) 、忽略双原子微分重叠近似( n d d o ) 、改进的间略微分重叠方法 ( m i n d o ) 、改进的忽略双原子微分重叠方法( m n d o ) 、a m l ( a u s t i nm o d e1 ) 、p m 3 ( p a r a m e t r i cm e t h o dn u m b e r3 ) 等。 半经验方法s c f 虽然在理论上不够严谨，但其计算速度比从头算要快许多， 并且在化合物的电荷布局方面可与从头算比拟。而对于研究同类物的结构时，主 要关注的是系列化合物之间的规律性，着重的是同类物物理量的相对值非绝对值。 所以，如果不追求计算的精度，而仅仅是计算分子的性质，并由此研究结构与性 质的关系，半经验分子轨道法是一个很好的选择。 2 2 2 从头计算方法 所谓的从头算，是从量子力学第一原理出发，不需要任何经验数据，求解多 原子分子体系h a m i l t o n 算符的本征值及波函数的一种方法。随着现代计算机技术 的迅猛发展，目前利用从头算方法可以计算一些较复杂的分子体系的某些化学性 质，并达到化学实验精度【3 3 1 。从头算方法已经被越来越多的理论和实验化学家所 利用。近年来在超分子化学方面也发挥着重要的作用，尤其在研究超分子中的分 子之间的相互作用，弱相互作用的本质方面发挥了更大的作用。 从头算一般指解单电子近似下的h f ( h a r t r e e f o c k ) 方程的理论方法，通常 称分子轨道理论【3 4 1 。在分子轨道理论中我们可以根据是否处理电子相关能，分为 从头算自恰场方法和从头算后自恰场计算方法，后自恰场从头算考虑了体系中的 电子相关能。 自恰场计算中，后自恰场从头计算考虑了一个或多个s l a t e r 行列式组成，s l a t e r 1 4 贵州大学硕士论文 理论部分 行列式由单电子空间自旋函数构成，称为自旋轨道。对于给定的h a m i l t o n 算子f ， 单电子波函数识满足h a r t r e e - f o c k 方程。 f 谚= 旃 其中f 是f o c k 算子。其表述形式如下， ( 2 - 3 ) 多( 1 ) ；一吾v 2 一；( z 以1 ) + 喜( 2 歹，一定闭壳层体系) ( 2 4 ) 上式中，是库仑算子，表示电荷的排斥。k 是交换算子，它们满足 以上三式代) k 至l j ( 2 - 3 ) ，就有 其中， 川识) 陟如 桫= 毛5 峨+ 荟( 打玎一) a 筇t 一 一；( 谚l c z p 。，l 谚) ( 2 - 5 ) ( 2 - 6 ) ( 2 - 7 ) 上式表述分子中单电子与核的平均吸引能。 因为对于闭壳层来说，每个分子轨道有两个电子，因此分子的电子总能量为： e 2 耋 2 毛一薹u 玎一巧】 c 2 卸 即 e 2 塞 2 吼+ 薹c ”一一心，】 c 2 功 可以看出，分子的电子总能量不是简单的2 倍- - a 子轨道数的平均的电子与核 的吸引能，因为每一个分子轨道的电子能量是在其它的平均场作用- f 计算得到的。 贵州大学硕士论文 理论部分 若简单加和，势必引入两倍的库仑作用和交换作用。 分子体系h f 方程的真正求解是由r o o t h a n n 最早实现的。将分子轨道未知的 单电子基函数表示为已知基函数( 原子轨道) 的线性组合，用变分法确定组合系 数，就可以得到h a r t r e e f o c k r o o t h a n n 方程，其矩阵表述如下 f c ；s c e ( 2 - 1 0 ) 其中s 是波函数重叠矩阵，c 是分子轨道线性组合系数矩阵，h f r 方程在形 式上是求解本征值问题，g 相当于算符f 的本征值，c 相当于算符f 属于本征值占 的本征向量。但是，它与一般的本征值问题不同，因为算符f 本身是分子轨道组 合系数函数，求解h f 方程时只能用迭代的方法，即所谓的自恰场 ( s e l f - c o n s i s t e n t f i e l d ，s c f ) 方法，迭代是否收敛的判据有两种，一种是本征向 量判据，一种是本征值判据。在g a u s s i a n 计算程序中，本征值判据缺省值为1 0 一， 本征向量判据的缺省值为1 0 。6 。 2 2 3 密度泛函理论 近年来，在计算物理和计算化学中出现了一种非常活跃的方法：密度泛函理 论( d m ，这一方法常与从头算结合，比单纯从头算所计算的体系大，精度比半 经验量化方法高，并考虑了电子相关性。一般来说，d f t 的精度可达到m p 2 的 水平。密度泛函理论( d m 将能量当作电子密度的泛函，用变分法和自洽场方法 求电子密度和体系的能量，它的计算关键是电子交换相关能( ( e x c h a n g e c o r r e l a t i o n ) ，人们围绕电子交换相关能提出了不同的近似方法。d f t 方法原来只 用于计算固体，近年来逐步在生物分子计算中应用。严格地说d f t 不是从头计算 方法，含有经验参数，因此是介予从头计算和半经验量子化学之间，而更接近从 头计算的量子化学计算方法。g a u s s i a n 提供的最有名的方法有b 3 l y p ，b 3 p w 9 1 在譬 寸o b 3 l y p