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第七章 药物对血液系统的毒性作用,Toxic effects of drugs on blood system,骨髓,血液,造血干细胞,粒系定向 干细胞,红系定向 干细胞,巨核系定 向干细胞,淋巴定向 干细胞,原粒,早幼粒, 中幼粒细胞,晚幼粒,带状核, 分叶核粒细胞,从骨髓中释放入血,分叶核粒细胞,原红,早幼,中幼, 晚幼红细胞,网织红细胞,网织红细胞,红细胞,原巨核,幼巨核, 颗粒型巨核细胞,成熟巨核细胞 胞浆脱落,血小板,不成熟淋巴细胞,胸腺; 淋巴结; 脾,淋巴细胞,第一节 骨髓的造血功能与调节因子,骨髓的组织结构,血细胞与皮肤、粘膜及性腺等生长旺盛的部位一样，容易受到对细胞生长、DNA合成和有丝分裂有不良作用的化学物质的影响。化学物质可以选择性地作用于个别细胞系或细胞分化中的某些阶段也可对全部造血细胞产生毒性作用，导致血细胞数量或及功能的改变。 骨髓毒性表现为血液有形成分的破坏、成熟细胞功能的抑制、幼稚细胞生长与调节的障碍等。,*大部分哺乳动物在骨髓造血功能衰竭后基本上不能维持生存。因此，骨髓损伤总是严重威胁生命的。 4岁以后，骨髓外造血器官只有在病理生理状态下才能被激活。 成年哺乳动物的循环系统中出现有核红细胞也是异常的，但鸟类、爬行类、两栖类动物外周血中总是发现有核红细胞，因为这些动物血细胞形成的部位是在血管而不是骨髓。,骨髓造血的调节因子,凡是能诱导人(或小鼠)骨髓细胞或造血细胞在半固体琼脂系统中呈克隆生长的因子统称为集落刺激因子(CSF)或造血生长因子，不同的CSF作用于造血系统的不同细胞。 1粒细胞集落刺激团子(G-CSF) 主要是促进骨髓造血细胞增殖分化形成粒细胞集落，诱导中性粒细胞的终未分化，增强中性粒细胞的吞噬和粘附能力。 2巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF) 主要作用是诱导巨噬细胞的前体细胞增殖分化为巨噬细胞。,骨髓造血的调节因子,3红细胞生成素(EPO) 是红细胞生成中起重要作用的一种体液调节因子。EPO主要作用于红系定向干细胞(CFUE)，并诱导细胞合成Hb。缺氧和贫血能刺激EPO的生成，钴盐、锰盐、锂盐、雄激素等也能诱导EPO的生成。 4血小板生成素(TPO) 又称为血小板生成刺激因子，主要作用于多能干细胞向巨核细胞分化的定向干细胞阶段，以增加原巨核细胞的数目。此外，也通过影响其成熟速率作用于新形成的巨核细胞本身，增加胞浆容量以生成更多的血小板。此外，能促进血小板生成的还有巨核细胞集落刺激因子(MK-CSF）。 5淋巴细胞的调节 一般认为控制体内淋巴细胞总量的因素与所接触的抗原数量和胸腺功能有关。,骨髓造血的调节因子,除上述调节因子外，造血过程的调节还与 骨髓内的微环境有关。骨髓内微环境由血管、血窦、网状细胞、网状纤维基质及神经等构成，其间杂以造血细胞，即造血岛。骨髓血流与造血的关系十分密切，各种造血物质及其刺激物只有通过血流才能进入骨髓，造血物质得到营养成分后才能分化、成熟。骨髓脂肪化时，血流减少。,第二节 药物对血液系统毒性作用及其机理,药物对血液和骨髓的毒性作用可以从造血功能障碍、血细胞破坏增加以及对血红蛋白的影响三个层次上加以阐述。,*一、造血功能障碍,1骨髓衰竭与再生障碍性贫血 2白血病 3巨幼红细胞性贫血 4粒细胞减少症,*一、造血功能障碍,1骨髓衰竭与再生障碍性贫血 再生障碍性贫血是药物对骨髓造血机能最严重的损伤。以全血细胞(红细胞、白细胞、血小板)减少为主要特征。很多化学物包括药物可引起骨髓细胞的这种损伤，比如苯、三硝基甲苯、有机砷、金制剂、抗肿瘤药(氮芥等烷化剂、抗代谢药)、抗生素(氯霉素等)、抗甲状腺药(他巴唑)、抗风湿药（保泰松)以及肼苯哒嗪、氯磺丙脲等。另外，电离辐射如x线、放射性同位素等，在达到一定剂量时，也能抑制骨髓的造血功能，导致血细胞减少。,真性衰竭:造血功能生理损耗 相对性衰竭:造血功能 病理损耗,再生障碍性贫血的病变,*一、造血功能障碍,2白血病 与白血病发病有关的靶细胞是多能干细胞(单克隆)。诱发因素有电离辐射、某些化学物质和雌激素等，接触苯或使用抗有丝分裂药物的病人以及骨髓再生障碍性贫血的病人。,由于骨髓腔微环境的改变,使处于潜伏静止的良性与恶性白血病克隆的生长变得有利，同时也与这些病人的免疫能力处于抑制状态，恶性细胞逃脱免疫监视有关。,常见白血病骨髓病变,急淋,急粒未分化,急单,正常骨髓,*一、造血功能障碍,3巨幼红细胞性贫血 是由于维生素B12，或叶酸缺乏所引起的贫血。维生素B12或叶酸缺乏可导致嘌吟和嘧啶核苷酸合成障碍，DNA复制受到干扰，s期延长，血细胞核的成熟延缓，骨髓呈典型的巨幼红细胞性增生。,苯妥英纳或去氧苯巴比妥；叶酸类似物(如抗代谢药甲氨蝶吟、利尿药氨苯蝶啶、抗疟药乙胺嘧啶)；口服避孕药,*一、造血功能障碍,4粒细胞减少症 粒细胞减少症是最常见的化学因素诱导的骨髓损伤，苯、抗肿瘤药物等达到足够剂量时对造血细胞有直接毒害作用，引起白细胞减少。另外，电离辐射(x线及放射性物质等)也可引起这种损伤。 血中白细胞数取决于下列各种因素的相互综合作用：骨髓内粒细胞的生成能力、有效储备量、释放至血液的速度、血中破坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的比例，以及组织中所需白细胞的数量。,*二、细胞破坏增加,（一）红细胞的破坏增加 （二）粒细胞的破坏增加 （三）血小板的破坏增加,*二、细胞破坏增加,(一) 红细胞的破坏增加 1对红细胞的直接作用 铅、苯的一些衍生物、蛇毒。 2作用于遗传缺陷的红细胞 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD) 缺陷人群对伯氨喹啉、磺胺类、砜类、硝基呋喃类、乙酰水杨酸、非那西丁、苯胺及醌类衍生物等的溶血作用特别敏感。,*二、细胞破坏增加,G6PD在红细胞中的作用 正常红细胞受到氧化物刺激时，可以利用GSH作为供氧体给予消除；GSH是在GPX和还原酶的作用下产生的，NADPH作为还原酶的底物，由G6PD催化形成，这是红细胞得到NADPH的惟一途径。 在G6PD缺乏的红细胞中GSH迅速减少， NADPH浓度亦很低，因此，细胞膜和血红蛋白被氧化剂作用导致广泛的过氧化，破坏红细胞的稳定性，并在红细胞中出现海固茨体和血管内溶血。 G6PD在缺乏属于X链锁不完全显性遗传。,*二、细胞破坏增加,(一) 红细胞的破坏增加 3作用于免疫机制而致溶血性贫血 某些药物如青霉素、奎尼丁、奎宁、磺胺类等，可作用于红细胞使其抗原发生变异，导致自身抗体的形成面触发变态反应。甲基多巴型药物本身即能引起抗体的产生，抗体直接作用于红细胞的Rh系统抗原，引起溶血性贫血。,*二、细胞破坏增加,（二）粒细胞的破坏增加 很多药物如解热镇痛药(氨基比林、保泰松等)、安定药(眠尔通等)、抗高血压药(甲基多巴)、降血糖药(甲苯磺丁脲、氯磺丙脲)、等均可引起粒细胞缺乏症，这些药物的毒性作用机理是由于人体的变态反应(如氨基比林)和对细胞毒性作用(如氯丙嗪)，或两者兼有(如氯霉素等)。,慢性发作,迅速发作,*二、细胞破坏增加,（三）血小板的破坏增加 除了脾脏在血小板的破坏中起了重要作用外，免疫机制也是引起血小板破坏很重要的因素。通过免疫机制导致血小板减少的药物有：奎尼丁、奎宁、磺胺类、水杨酸钠、氯霉素、秋水仙碱、环磷酰胺、青霉素等。,与血小板结合形成抗原复合物,使血小板的结 构发生变化?,*三、对血红蛋白的影响,1. 碳氧血红蛋白的形成 2高铁血红蛋白的形成 3硫血红蛋白的形成 4海因茨体溶血性贫血,三、对血红蛋白的影响,1 . 碳氧血红蛋白的形成 一氧化碳经呼吸道进入人体后，与Hb结合成碳氧血红蛋白，CO与Hb的亲和力要比O2与Hb的亲和力大 300倍；碳氧血红蛋白一旦形成不易解离，而且在碳氧血红蛋白存在时，能阻碍氧合血红蛋白的解离，加深组织缺氧。,三、对血红蛋白的影响,2高铁血红蛋白的形成 MetHb丧失结合氧的能力，Hb分子中一个或多个血红素被氧化后，将影响该分子内其它氧化血红素释放氧的能力，既降低血氧容量又将氧结合曲线左移。,Hb（Fe2+） MetHb （Fe3+）,三、对血红蛋白的影响,红细胞在MetHb形成的不利情况下，具有使其还原的能力，这种能力可通过下述三种途径实现： (1)自发的NADH依赖MetHb还原酶系统; (2)处于休眠状态的低活性NADPH依赖MetHb还原酶系统; (3)其它非酶路径的MetHb还原反应。,需要外源性物质(如亚甲蓝、高压氧)激活,抗坏血酸、还原 型谷胱甘肽、半肮氨酸等,三、对血红蛋白的影响,3硫血红蛋白的形成 是指当体内没有硫化氢存在时，在下列三种情况下山现的异常色素。 (1)正常人摄入能产生少量MetHb的氧化性药物，如非那西丁，氯酸盐以及萘等； (2)先天性缺乏G6PD的人，摄入某些药物或化学物质，如伯氨喹、磺胺以及亚甲蓝等； (3)体内存在异常Hb(如HbM或H)。,三、对血红蛋白的影响,4海因茨体溶血性贫血 海因茨体是红细胞中一种含有变性Hb(可能是硫血红蛋白)的黑色、高折光性的颗粒，位于细胞膜上或膜内附近，通过共价键(可能是二硫化物共价键)与红细脑膜的内表面相连接。结果使细胞形状和渗透压发生改变，导致提前被脾脏的吞噬细胞破坏或出现渗透性过高以及血管内溶血现象。,海因茨体的形成有种属差异,三、对血红蛋白的影响,硫血红蛋白、海因茨体的形成以及溶血反应表示红细胞中存在持续的氧化压力，一般这三征出现之前会有瞬时MetHb血症的出现。,第三节 血液系统毒性的检测方法,血液 一般检查血细胞的量与质， 血红蛋白含量，对于可能有氧化作用的物质，还应当观察MetHb和海因茨小体的形成。 骨髓 细胞学涂片检查骨髓中细胞质和量的变化。,1网织红细胞计数,1网织红细胞计数 方法：用煌焦油蓝等染色后，胞浆内可见蓝色网状、线状和颗粒状物质。 * 意义：网织红细胞通常是骨髓造红细胞能力的指征、不仅有助于疾病的诊断，还能跟踪观察疗效，调节药物剂量。,网织红细胞(煌焦油蓝染色),2血细胞比容和红细胞指数,2血细胞比容和红细胞指数 (1)平均红细胞体积(Mcv)：单位为f1； (2)平均红细胞血红蛋白量(McH)：单位为pg； (3)平均红细胞血红蛋白浓度(McHc)，单位为gL。 通过McV、McH、McHc值的变化可分析红细胞的形态特征，有助于贫血的分类和鉴别。,*3中性粒细胞功能检测,(1)中性粒细胞储备功能检测 泼尼松刺激试验：糖皮质激素(泼尼松)具有刺激骨髓中性粒细胞由储存池向外周血释放的功能服用泼尼松后外周血中性粒细胞应有明显增高。 肾上腺素刺激试验：白细胞(主要是中性粒细胞)进入血流后，约半数粘附于血管壁，在外周白细胞计数中不能被反应出来。注射肾上腺素后，血管收缩，粘附于血管壁上的白细胞脱落重新进入血流，致外周血细胞数增高。,3中性粒细胞功能检测,(2)中性粒细胞功能检测 粒细胞趋化、吞噬与杀菌功能试验： 趋化功能可用滤膜法检测；吞噬与杀菌功能可用白色念珠菌法检测；杀菌功能还能用溶细胞法，通过计数琼脂乎板上生长的菌落数计算杀菌率。 白细胞粘附试验： 白细胞在体外具有粘附于玻璃及异物的功能，该功能与白细胞的杀菌和吞噬作用有关。,4血液细胞化学染色检测法,4血液细胞化学染色检测法 是在保存血液细胞形态的基础上，在细胞原位根据化学反应的原理，应用涂片染色的方法研究细胞化学成分的性质。这种方法能在形态学的基础上进一步鉴别各种类型的血液细胞，可作为血液毒性分析和鉴定的重要方法和手段。 过氧化物酶染色、苏丹黑染色、糖原染色、酯酶染色、碱性磷酸酶、酸性磷酸酶染色等有助于确定急性白血病的类型；铁染色有助于区别缺铁性贫血与非缺铁性贫血；碱性磷酸酶染色有助于鉴别慢性粒细胞白血病与类白血病反应，再生障碍性贫血与阵发性睡眠性血红蛋白尿症，真性红细胞增多症与继发性红细胞增多症等；糖原染色有助于区分红白血病与巨幼细胞贫血等。,急性淋巴细胞白血病(ALL); 急性粒细胞白血病，未分化(M1); 急性粒细胞白血病,伴成熟(M2); 急性早幼粒细胞白血病(M3); 急性粒单核细胞白血病(M4); 急性单核细胞白血病(M5); 红白血病(M6);急性(原)巨核细胞白血病(M7),5血液放射性核素检测法,(1)放射性核素功