课件：B细胞靶向治疗类风湿关节炎.ppt

1,B细胞靶向治疗类风湿关节炎,B细胞与RA病理机制 B细胞与CD20抗原 利妥昔单抗(美罗华/MabThera/Rituxan),内容,3,B细胞与RA病理机制,B 细胞 - RA病理生理学中的重要角色,过去20年内，RA一直被认为是一种T细胞介导的疾病 最近发现，B细胞在RA的病理生理学中发挥着重要作用 这一新发现引发了RA治疗理念的突破,(Drner & Burmester, 2003),受累关节滑膜内有大量B细胞 这些淋巴细胞可形成淋巴样结构 B细胞在RA发病机制中的3大关键作用 抗原递呈和T细胞活化 产生自身抗体 生成细胞因子,(Panayi Silverman & Carson, 2003),B 细胞 - RA病理生理学中的重要角色(续),B细胞在RA的3大发病机制: (1)抗原递呈引起T细胞活化,B 细胞是高效的抗原递呈细胞 (APCs) 抗原递呈引起T细胞活化 活化的T细胞生成细胞因子, 激活巨噬细胞生成促炎细胞因子 导致炎症和关节破坏,(Lanzavecchia, 1990; Lund et al, 2005; ONeill et al, 2005; Roosnek Silverman & Carson, 2003),B细胞在RA的3大发病机制: (2)产生自身抗体,B 细胞产生自身抗体,包括类风湿 因子(RF) 滑膜内类风湿因子(RF) 通过 补体激活 巨噬细胞激活 生成促炎细胞因子 导致炎症和关节破坏,(Abrahams et al, 2000; Silverman Sutton et al, 2000),B细胞在RA的3大发病机制: (3)生成细胞因子,B细胞产生细胞因子,如 TNF-,白介素-6 (IL-6 ),淋巴毒素 ,导致炎症和关节破坏 淋巴毒素促进滑膜内形成新的淋巴样结构, 使自身免疫反应循环不止,(Duddy et al, 2004; Lund et al, 2005),B 细胞与CD20抗原,B细胞发育,(Roitt et al, 2002; Silverman & Weisman, 2003),Stem cell,Bone Marrow,Pro-B cell,Pre-B cell,Immature B cell,Mature B cell,CD20抗原仅在某些阶段的B细胞表达,(Roitt et al, 2002; Sell Silverman & Weisman, 2003),CD20抗原 - 清除B细胞的理想靶抗原,(Roitt et al, 2002; Sell Silverman & Weisman, 2003),仅在前B和成熟B细胞的表面表达，而干细胞和浆细胞不表达 抗原无突变或变异 CD20与抗体结合后抗原不会脱落,隐匿或修饰 外周血中没有游离的CD20抗原，不会发生”游离抗原”与抗体竞争 结合的情况,利妥昔单抗(美罗华/MabThera/Rituxan) 第一个/唯一的B细胞靶向单抗,鼠可变区Fab段, 与CD20抗原结合,利妥昔单抗(美罗华) - 人鼠嵌合的“新一代”单抗,(Rybak et al, 1992; Shaw et al, 2003; Silverman & Weisman, 2003),人Kappa/IgG恒定区,介导人体效应机制,利妥昔单抗(美罗华) - 耗竭B细胞的3种机制,补体依赖的细胞毒 (CDC) 抗体依赖细胞介导的细胞毒(ADCC) 诱导细胞凋亡,利妥昔单抗(美罗华)作用机制 (1)补体依赖的细胞毒 (CDC),利妥昔单抗和C1q 相互作用,(Cartron et al, 2004; Reff et al, 1994),激活补体系统,释放蛋白水解素,细胞融解,利妥昔单抗(美罗华)作用机制 (2)抗体依赖细胞介导的细胞毒(ADCC),(Cartron et al, 2004; Clynes et al, 2000),利妥昔单抗介导效应细胞 如：巨噬细胞、 自然杀伤（NK）细胞,效应细胞释放穿孔素,细胞融解,利妥昔单抗(美罗华)作用机制 (3)诱导细胞凋亡,(Cartron et al, 2004; Demidem et al, 1995; Shan et al, 1998),利妥昔单抗诱导凋亡的 机制尚待明确,DANCER研究,利妥昔单抗(美罗华)治疗类风湿关节炎的剂量探索研究,(WA17043/U2644g) IIb期 接受过DMARDs治疗的活动性RA患者,所有患者均接受MTX 1025 mg/周 (口服或胃肠外给药) A甲强龙 100 mg i.v. 第1、第15天; b甲强龙 100 mg i.v. 第1、第15天口服强的松60 mg/天 第27天+口服强的松30 mg/天 第814天,所有组别患者均为间隔2周给药,24 周,基线,DANCER研究: 设计,(Emery et al, 2006),安慰剂 (n=149),美罗华 1000 mg x 2 (n=192),美罗华 500 mg x 2 (n=124),+ no glucocorticoids,+ i.v. premedication onlya,+ i.v. premedication plus oralb,+ no glucocorticoids,+ i.v. premedication onlya,+ i.v. premedication plus oralb,+ no glucocorticoids,+ i.v. premedication onlya,+ i.v. premedication plus oralb,随访至2年,主要终点: 第24周时达到ACR20的患者比例 (%),随 机 (n=465),DANCER研究: 入组患者,主要入组条件: 15种DMARDs (包括生物反应调节剂，除外MTX)治疗失败的RA患者 筛选和基线期关节肿胀数(SJC) 和关节压痛数(TJC) 8 红细胞沉降率(ESR）升高28 mm/h或C-反应蛋白(CRP）升高1.5 mg/dL 主要终点: 第24周时达到ACR20的RF阳性患者比例 (%),(Emery et al, 2006),DANCER研究: 第1个疗程结束24周时的ACR 反应,Patients (%),RF阳性患者, ITT人群 (n=367),(Emery et al, 2006),2019/9/1,23,可编辑,DANCER研究: 剂量效应关系 24周时的优效性指标,(Emery et al, 2006; Roche, data on file),ACR70,ACRn,Good EULAR response,DAS remission,DAS low disease,Patients/change (%),DANCER研究: 糖皮质激素对长期疗效无明显作用,获得ACR20的可能性依赖于美罗华治疗(p0.001)而非糖皮质激素,(Emery et al, 2006; Roche, data on file),DF= degree of freedom 自由度,DANCER研究: 24周内生理功能的持续改善,Weeks,(Emery et al, 2006; Roche, data on file),-0.5,-0.3,-0.1,Mean change in HAQ-DI,Minimum clinically important difference (MCID),RF阳性患者, ITT人群 (n=367),0,DANCER研究: 疗效总结,治疗后24周，美罗华（仅2次输注；间隔2周）联合MTX比单用MTX明显改善RA的症状和体征， 在优效性指标上，存在剂量效应关系。 美罗华1000mg iv. 2次推荐为最佳治疗剂量， 美罗华500mg iv. 2次同样有效,(Emery et al, 2006; Fleischmann et al, 2005),REFLEX研究,利妥昔单抗(美罗华)治疗类风湿关节炎长期疗效研究,(WA17042/IDEC 102-20) III期 TNF抑制剂治疗失败的活动性RA患者,Screen/TNF,and/or DMARD,Randomization,t,随机,治疗期,B组: 美罗华 + MTX,A组: 常规治疗,Wk 24,筛选,安慰剂 + MTX (B组) n = 209,挽救治疗 (16周),MTX 3月,Wks 4, 8, 12, 16, 20,Wk 2,Day 1,美罗华 + MTX (A组) n = 308,REFLEX研究: 设计,长期随访,24周后，SJC和TJC下降 20%的患者可能继续接受下个疗程美罗华治疗,Wk 56,(Cohen et al, in press),REFLEX研究: 主要入组标准,TNF抑制剂治疗反应不佳（IR）的RA患者 SJC和TJC均 8 (基于6668个关节数) 急性期反应物升高 C-反应蛋白（CRP） 1.5 mg/dL, 或 红细胞沉降率（ESR） 28 mm/h 由于RA而导致至少1个关节明显破坏的放射影像学证据,(Cohen et al, in press),Mean change from baseline,p=0.0043,p=0.0007,p=0.0106,(Keystone et al, 2006),56周时显著抑制放射影像学进展*,*患者至少接受过初始治疗和1次随访，以进行数据线性外推,24周内DAS28 持续改善,Weeks,Mean change in DAS28,*,*,*,*,*,(Cohen et al, in press),* p=0.0001,明显改善24周时的ACR反应,p0.0001,p0.0001,p0.0001,(Cohen et al, in press),Patients (%),明显提高24周时的EULAR反应,(Cohen et al, in press; Roche, data on file),24周时的ACR20反应 对于TNF抑制剂治疗失败或不能耐受患者同样有效,Patients (%),n=180,n=273,n=42,n=56,第1个疗程治疗后疗效持续48周,(Cohen et al, 2006),Patients (%),Completing Week 48 安慰剂 + MTX (n=24) (11%) 美罗华 + MTX (n=114) (37%),Observed data,REFLEX研究:安全性 急性输注反应是最常见症状*,(Cohen et al, in press),*第1次输注期间或输注后任何一组发生率2%的事件,REFLEX研究：安全性 血清Ig水平 24周内维持在正常水平,(Roche, data on file),SD = standard deviation 标准差,REFLEX研究: 总结,疗效最长能维持到治疗后48周，大多数患者在治疗24周后时仍保持缓解状态 对于TNF抑制剂反应不佳或不耐受的RA患者，影像学证实美罗华治疗能显著抑制RA患者关节软骨的破坏 长期患病、对TNF抑制剂治疗不佳或不耐受的RA患者，采用美罗华治疗 治疗后48周即出现疗效 24周时的ACR反应和DAS28评分明显改改善，反映了具统计学意义和临床意义的RA症状和体征的改善 使用美罗华治疗安全良好，治疗前使用激素可减少输注反应的发生,(Cohen et al, in press),结 论,疗效总结： 利妥昔单抗（美罗华）疗效明显持久,第一个也是唯一的B细胞靶向性治疗 美罗华1000mg iv. 2次（间隔2次）推荐为最佳治