抗菌药物的药学特征协和医院ppt课件

陈东生 华中科技大学附属协和医院药学部,抗菌药物相关概念,抗菌药,细 菌,人 体,耐药性,药效学,感染,抗感染（免疫）,不良反应,体内处置,抗菌药、细菌、人体相关示意图,抗菌药物治疗时需考虑的因素,临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 耐药产生,抗菌谱,基本概念,1. 抗菌谱 2. 抗菌机制 3.抗菌活性(MIC/MBC) 4. 抗生素后效应(PAE) 5. 抗生素联合,抗菌谱(Antimicrobial spectrum）,系泛指一种或一类抗生素（或抗菌药物）所能抑制（或杀灭）微生物的类、属、种范围。 窄谱 广谱 广谱好于窄谱？,抗菌谱 （SPECTRUM）,抗菌药物抗菌谱,抗菌药物抗菌谱,本表为概括性，由于抗菌药物使用导致细菌耐药发生,各国家/地区/医院间细菌耐药性差异巨大,本表所示抗菌谱主要指我国现阶段抗菌药物敏感性,并非各种抗菌药物上市之初的情况,临床用药最好根据各医疗机构细菌耐药情况选择。 此表主要依据国内近年来耐药监测结果(如Mohanrin),但由于监测药物、目标细菌所包括内容的限制，国内缺乏资料主要依据国外结果。 选定大于60%（而不是大于90%）作为敏感菌判定阈值以反应不同地区差异敏感菌的持续变化，若应用大于90%作为判定敏感菌的阈值将遗漏很多有效的药物。因此本表中：+：表示敏感菌超过60%；：表示敏感率30%-60%；0：敏感菌低于30%；空白为无资料。,抗菌药物作用机制,选择性毒性是抗菌药物作用的基础,beta-lactams,转肽酶,转肽酶,Linezolid, tetracyclin, aminoglycoside,抗菌活性 (MIC/MBC),杀菌剂与抑菌剂 存在作用程度与速度的区别 杀菌和抑菌是相对的 足量药物及其组织穿透力为维持杀菌效能的关键。,抗菌活性 (MIC/MBC),活性比较：头孢哌酮钠他唑巴坦钠与头孢哌酮舒巴坦钠？,抗生素后效应 (PAE),抗生素后效应 (Postantibiotic effect, PAE) 系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。,联合药敏指数（FIC） （Fractional inhibitory concentration index）,B 药,FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用 FIC0.5-1 相加效应 FIC1-2 无关效应 FIC2 拮抗效应,抗菌药物联合用药-联合杀菌曲线,联合用药的优点,1.取得协同抗菌作用 磺胺+TMP 青霉素+氨基甙类 两性霉素 B+氟胞密啶 2.处理混合性感染 3.减少耐药菌产生 4.严重感染的经验治疗,联合用药的缺点,1.不适当联合，可能产生拮抗作用 2.增加毒副反应发生的可能 3.增加医疗费用 4.不恰当使用可能增加耐药菌产生, 药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。 抗菌药物的药效学参数包括体内外MICs、MBCs、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC、MSW以及体内的ED50 与LD50/ED50（TI）等。,药效学 （Pharmacodynamic, PD）,药代动力学(Pharmacokinetics),Site concentrations Excretion,生物利用度临床疗效,抗菌药物给药方案融入 PK / PD的概念,研究抗菌药物在人体内动态变化中如何 发挥抗菌作用，并用PK与PD参数综合描述药物抗菌特征，以期优化给药方案，使抗菌疗效极大化、不良反应最小化、并避免细菌耐药性出现。,PK/PD药代条件下的药效 Parameters：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC （ MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range） PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC,抗菌药物药效学和药动学的结合点,抗菌药物药效学和药动学的结合点,MIC是体外药效学的量化参数，是体外抗菌作用的定量指标，将MIC与药动学参数（体内）Cmax结合起来，则Cmax/MIC，进一步表达了对于浓度依赖性抗菌药所要求的峰浓度与最小抑菌浓度的量化关系，动物模型与临床研究都证明浓度依赖性抗菌药其Cmax/MIC必须大于810倍，才能获得更好的疗效。,MIC与给药间隔相结合，则TMIC进一步表达了对时间依赖性抗菌药所要求的高于MIC的时间与MIC的量化关系。动物模型与临床研究都证明，时间依赖性抗菌药其TMIC必须大于40（给药间隔），才能获得更好的疗效。,抗菌药物药效学和药动学的结合点,PK/PD关系曲线,抗菌药物的PK/PD分类,杀菌曲线与抗菌药物分类,浓度依赖性抗菌作用（AUC/MIC）,时间依赖性抗菌作用（TMIC）,表 示 进 入 体 内 药 物 总 量,既 有 药 物 浓 度 的 概 念,也 有 药 物 持 续 时 间 概 念,AUC,浓度依赖性抗生素: 与时间关系不密切 PK/PD参数:Cmax/MIC AUC0-24/MIC也可,时间依赖性抗生素(无PAE): 与浓度关系不密切 PK/PD参数:TMIC 40% ,时间依赖性抗生素(有PAE): 与浓度关系不密切 与进入体内药量有关 PK/PD: AUC0-24/MIC,感 染 治 疗 效 果 与 抗 生 素 进 入 体 内 量 有 关， 多 成 正 比,PK/PD优化用药方案的临床意义,优良方案： 最有效地清除细菌 最大程度地减少不良反应 避免细菌发生耐药性 方便用药,MPC新概念,现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念。,MPC与MSW的概念,MPC概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗生素浓度。 在此浓度下，病原菌必须同时发生两种突变才能生长。 或者 在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度。 MSW概念：在MIC与MPC之间的浓度范围。,6.Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,耐药选择窗 ( Mutation selection window, MSW),MPC和耐药选择窗,药效学理论的延伸。 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义。 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实。,特殊人群抗菌药物应用原则,肾功能减退患者 肝功能减退患者 老年患者 新生儿患者,小儿患者 妊娠期 哺乳期患者 透析患者,参考国外文献为主，如新生儿、小儿、妊娠期（FDA）,肾功能减退时抗菌药物的应用,肾功能减退的感染者接受抗菌药物治疗时，主要经肾排泄的抗菌药物及代谢产物可在体内积聚，以致发生毒性反应，一些肾毒性抗菌素尤易发生此种情况；因此肾功能减退时根据患者情况调整给药方案是使抗菌治疗有效而安全的重要措施。,肾功减退时抗菌药物剂量调整的依据,肾功能损害程度 抗菌药物对肾毒性的大小 药物的体内过程，即药动学特点 药物经血液透析或腹膜透析后可清除的程度 药物半衰期是调整用药的重要依据 因个体差异，肾功严重受损者最好进行血药浓度监测，设计个体化给药方案。,肾功能损伤者感染抗菌药物选用,根据抗菌药物体内代谢过程和排泄途径，对肾脏和其他重要脏器毒性的大小，可将抗菌药分为： 原剂量或剂量略减者 剂量适当调整者 剂量必须减少者 不宜应用者,原剂量或剂量略减的抗菌药物,这类药物由肝脏代谢或主要自肝胆系统排泄，可用原剂量；包括大环内酯类、利福平、多西环素、青霉素和头孢菌素的部分品种。 肾功轻度损伤时可用原剂量，中度损伤时应略减量的品种有氨苄西林、哌拉西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟。 氯霉素、两性霉素B虽然t1/2变化不大，但因两药对血液和肾脏毒性，因此应根据病情权衡利弊后再予以减量应用。,剂量需适当调整的抗菌药物,这类药物无明显肾毒性或轻度肾毒性，但由于排泄途径主要为肾脏，肾功能减退时药物可在体内积聚，t1/2延长，因此在肾功减退时均需根据肾功能减退情况适当调整剂量。 如: 青霉素血药浓度超过100mg/l或脑脊液浓度超过8mg/l 时则有出现“青霉素脑病”的可能；在青霉素每日剂量超过1000万U ，而患者的内生肌酐清除率低于0.334 ml/s 时，则很易发生。梭苄西林治疗严重铜绿假单孢菌感染时剂量大，肾功减退者除有发生“脑病”外，还可导致电解质紊乱。,2019/5/12,46,剂量必须减少的抗菌药物,这类药物均有明显肾毒性，且主要经肾排泄。氨基糖苷类和万古霉素均应在调整剂量时监测血药浓度以防耳肾毒性的发生；血液透析可清除大部分氨基糖苷类，因此透析后可加用全量或半量；腹膜透析后也需补给剂量。多粘菌素类肾毒性大，尽量避免应用。,不宜应用的抗菌药物,这类药物有四环素类（多西环素除外）呋喃类、奈啶酸等。四环素、土霉素的应用可加重氮质血症；呋喃类和奈啶酸可在体内明显积聚，产生对神经系统的毒性反应。,肾功能减退时给药方案的调整,根据肾功试验调整剂量 根据内生肌酐清除率调整剂量和给药间隔 根据血药浓度监测结果制定个体化给药方案,肾功能衰竭者透析治疗时 抗菌药物剂量的调整,某些抗菌药物可通过透析从体内清除，使血药浓度降低而影响疗效，此时需补给剂量，而有些药物则不受透析影响或影响甚小，此时剂量则不需调整。 氨基糖苷类、多数-内酰胺类可通过透析清除，需补给剂量。 氯唑西林、头孢克肟、红霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、酮康唑、多西环素、多粘菌素和两性霉素B等不受影响，无需补充剂量。,2019/5/12,50,肝功能减退时应用抗菌药物的依据,目前常用的肝功能实验并不能反映肝脏对药物的代谢清除能力，因此不能作为调整给药方案的依据。 肝病时抗菌药物选用及其给药方案制定的参考： 肝功能减退对该类药物的药动学影响 肝病时该类药物发生毒性反应的可能性,肝功能减退时抗菌药物的应用,抗菌药物,肝功能减退时应用,青霉素 头孢唑啉 头孢他啶,庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星等,氨基糖苷类,万古霉素 去甲万古霉素 多粘菌素,氧氟沙星 左氧氟沙星 环丙沙星,诺氟沙星,按原治疗量应用,甲硝唑 氟罗沙星 氟胞嘧啶 伊曲康唑,哌拉西林 阿洛西林 美洛西林 羧苄西林 林可霉素 红霉素酯化,物 四环素类 氯霉素,头孢噻吩 头孢噻肟 头孢曲松 头孢哌酮 培氟沙星 两性霉素B,酮康唑 咪康唑 特比萘芬,红霉素 克林霉素 异烟肼* 磺胺药,严重肝病时减量慎用 肝病时减量慎用 肝病时避免应用,利福平 主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但并 无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必 要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。红霉素等大 环内酯类（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素属此类。,抗菌药物 氯霉素 磺胺药 喹诺酮类,不良反应 灰婴综合征 脑性核黄疸 软骨损害(动物),发生机制 肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排 泄功能差，使血游离氯霉素浓度升高 磺胺药替代胆红素与蛋白的结合位置 不明,四环素类,齿及骨骼发育不良，牙齿 药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中 黄染,氨基糖苷类 万古霉素 磺胺药及呋 喃类,肾、耳毒性 肾、耳毒性 溶血性贫血,肾清除能力差，药物浓度个体差异大， 致血药浓度升高 同氨基糖苷类 新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢 酶,新生儿应用可能发生不良反应的抗菌药物,药物不良反应 & 分类,药物不良反应:指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。,量效关系