药理学教学课件37肾上腺皮质激素类药物

第三十七章 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormone Agents 1 Adrenocortical Hormones 垂体、下丘脑、内分泌器官 2 Adrenocortical Hormones 肾上腺皮质激素是 肾上腺皮质所分泌的激 素的总称。 肾上腺分为两部分 ：外周部分为皮质，占 大部分；中心部分为髓 质，占小部分。 3 Adrenocortical Hormones 肾上腺皮质 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids, MC) 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带：性激素 (sex hormones) 4 肾上腺皮质激素 n肾上腺皮质分泌的所有激素的总称。分为： n糖皮质激素(glucocorticoids, GC)：由皮质束状带 合成分泌，包括氢化可的松、可的松等，受 ACTH的调节，主要影响糖代谢，对水盐代谢 影响较小。 n盐皮质激素：由皮质球状带合成分泌，包括 醛固酮、去氧皮质酮等，它主要受RAAS系统 的调节，主要影响水盐代谢，对糖代谢影响 较小。 n性激素，由皮质网状带分泌。通常所指的肾 上腺皮质激素，不包括性激素。 5 n爱德华卡尔文肯德尔（Edward Calvin Kendall ，1886年3月8日1972年3月4日），美国化学家 。 n塔德乌什赖希施泰因（Tadeus Reichstein， 1897年7月20日1996年8月1日)，波兰出生的瑞 士化学家。 n菲利普肖瓦特亨奇（Philip Showalter Hench， 1896年2月28日1965年3月30日），美国医生 n由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应 ，他们共同获得了1950年诺贝尔生理学或医学奖 。 6 Adrenocortical Hormones 【化学结构及构效关系】 1、共同的结构特点 C3有酮基， C4-5有双键， C17上的二碳侧 链(即C20羰基和C21 羟基)为生理活性所 必需。 7 2、盐皮质激素的结构特点： C17上无羟基 C11无氧（如11-去氧皮质酮） 或有氧但与C18醛基形成内脂环（如醛固酮 ） 3、糖皮质激素的结构特点： C17上有羟基 C11位有酮基或羟基 8 经过结构改造，合成的糖皮质 激素的结构特点： C1-2为双键以及C6 引入-CH3则抗炎作用 增强，水盐代谢作用 减弱； C9引入-F，C16引 入-CH3或-OH则抗炎 作用更强，水盐代谢 作用更弱。但C6、C9 位同时引入氟，则抗 炎作用和钠水潴留作 用都明显增强。 9 糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺 皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa)的调节。 CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌， 由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分 泌。 10 肾 上 腺 皮 质 激 素 的 调 节 11 肾上腺皮质激素节律性分泌 n正常人的GC呈脉冲式分泌，有一定的昼夜节律性 。 n正常人在一般情况下氢化可的松每天分泌10mg ； n每天上午8时血浆浓度约为16mg/100ml； n下午4时则只约有4mg/100ml。 n了解GC分泌昼夜节律对制订GC给药方案有指导 意义。 12 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时 血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律 性变化受ACTH影响。 0108124162024t（h） CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL 应激状态下,最大分泌量可达日分泌量的10倍左右. 13 14 第一节 糖皮质激素类药物 天然品：可的松、氢化可的松短效 中效 长效 泼尼松 、泼尼松龙 曲安西龙、氟泼尼松龙 地塞米松、倍他米松 合成品 15 16 【体内过程】 脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化学结构 微小变化，显著影响吸收率； 可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用 ； 氢化可的松：p.o. 12h 高峰，维持8 10h，蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运蛋 白（CBG）结合），肝病时CBG，作用； 肾病时，蛋白排出，CBG，游离型，作 用。 严重肝功能不全者用氢化可的松或泼尼松 龙。 17 【药物作用】 生理剂量：影响正常的物质、水盐代谢。 应激状态：分泌大量的激素，机体适应内外 环境变化所产生的刺激。 药理剂量：除影响物质、水盐代谢外，还有 抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。 18 1）糖代谢（carbohydrate metabolism） 肝糖原、肌糖原、血糖 机制： 促进糖原异生（gluconeogenesis）； 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程； 减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用。 诱发、加重糖尿病 1、对代谢的影响 19 2）蛋白质代谢（protein metabolism） 促进分解 抑制合成（大剂量）（减少氨基酸向细胞内 转运）。 大量长期使用： 负氮平衡，胸腺、肌肉萎缩，骨质疏 松，生长发育缓慢，伤口、骨折愈合缓慢 。 n高蛋白饮食 n必要时合用蛋白质同化激素 20 3）脂质代谢（fat metabolism） 促进分解 抑制合成 大量长用：胆固醇，脂肪重新分布 向心性肥胖 四肢皮下脂肪减少（糖皮质 激素作用） 满月脸、水牛背、颈部、上 胸、臀部皮下脂肪增多（胰 岛素增多所致） 21 向心性肥胖 22 脂肪重新分 布，形成向 心性肥胖 23 4）核酸代谢（nucleic acid） 诱导特殊的mRNA合成特殊蛋白质 合成抑制细胞膜转运功能 促进肝细胞多种RNA及酶蛋白合成 24 5）水和电解质代谢 （water and salt metabolism） 保钠排钾 钙离子：减少小肠吸收 抑制肾小管重吸收 大量长用： 浮肿、高血压、低血钾、低血钙 25 2、允许作用（permissive action） 对某些组织细胞无直接效应， 可增强其他物质的作用。 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强胰高血糖素的升高血糖作用 26 3、抗炎作用 特点: 1）强大 2）非特异性: 对抗各种因素引起的炎症反应 3）抑制炎症反应的全过程: 炎症早期:(-)毛细血管扩张，渗出，浸润 红、肿、热、痛 炎症后期:(-)毛细血管和成纤维细胞增生延缓肉 芽 形成防止疤痕和粘连，后遗症 4）抗炎不抗菌，且抗炎同时：机体抵抗力感染扩 散 （Anti-inflammatory actionAnti-inflammatory action） 27 抗炎作用 二重性: 多种原因 物理 化学 免疫 感染 多因素所致炎症均有效 早期:红、肿、热、痛 后期:后遗症的产生 有利方面 炎症各期 28 抗炎作用 二重性: 不利方 面 防御机能， 易致感染扩散 影响创伤愈合 29 糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效 应。糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮 质激素受体（glucocorticoids receptors，GR ）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而 产生抗炎效应。 抗炎作用 机制： 30 COOH H2N Zn2 调节区， 活化基因转录 DNA结合区 铰链区，与 进入核内， 活化转录基 因，形成二 聚体有关。 激素结合区，与进 入核内，形成二聚 体有关。 糖皮质激素受体示意图 31 mRNA mRNA GRE GRE 细胞因子合 成减少 炎症 脂皮素1合 成增加 抑制磷脂酶A2 GCS GR Hsp90 32 抗炎作用 机制内容 1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 诱导脂皮素1生成抑制磷脂酶A2花生四烯 酸炎性介质PG、LT、PAF 。 抑制诱导型NO合成酶和COX-2的表达，阻断 相关介质的产生（NO、PG） 33 2）对细胞因子及粘附因子的影响 细胞因子：TNF、IL-1、2、6、8减少 粘附因子：抑制E-选择素及ICAM-1的表达 3）诱导炎性细胞凋亡 由GR介导基因转录变化，引起C-myc、C -myb基因表达下降，激活某些酶（caspase ，核酸内切酶）而导致细胞凋亡。 34 4、免疫抑制与抗过敏作用 1）免疫抑制（Immunosuppression） 具有种属差异性 干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂与增殖 抑制淋巴细胞的DNA和蛋白质合成 阻断T细胞诱发的巨噬细胞和单核细胞聚集 35 n免疫抑制作用：对免疫过程的许多环节均 抑制。 n首先抑制巨噬c对抗原的吞噬和处理。 n其次，对敏感动物由于淋巴c的破坏和解体， 血中淋巴c迅速；大剂量GC可使人淋巴c移行 至血液以外的组织（如骨髓、肝、淋巴结等 ），也使血中淋巴c。 n治疗量抑制细胞免疫抑制迟发性过敏反应 和异体器官移植的排斥反应，并能减轻一些 自身免疫性疾病的症状； n大剂量干扰体液免疫抗体生成，其原因可 能与其选择性作用于T cell亚群有关。已知， 辅助T cell(TH)能促进B cell增殖，抑制T cell(TS) 能抑制B cell分化，而后者的作用可被GC所增 强。 36 目前认为抑制免疫的机制： 1、诱导淋巴细胞DNA降解（淋巴组织，特异性） 2、影响淋巴细胞的物质代谢 抑制GS、Aa及核苷的跨膜转运 减少DNA、RNA和Pr合成 RNA聚合酶活性，ATP生成 3、诱导淋巴细胞凋亡 4、抑制核转录因子NF-B活性 与NF-B的p65亚基结合，抑制其与DNA结合 增加NF-B抑制蛋白IB基因转录 37 ）抗过敏作用 GCS能减少过敏介质的产生 （抗原-抗体反应肥大细胞脱颗粒 释放组胺、5-HT、缓激肽和慢反应物质等） 38 、抗毒作用（Anti-endotoxin） -对内毒素的耐受力，中毒反应症状减轻 -不能中和内毒素，对外毒素无效 6、抗休克作用（Anti-shock） 抗炎、免疫抑制及抗毒作用等的综合作用。 1）抑制某些炎性因子的产生，改善微循环。 2）稳定溶酶体膜，减少MDF生成。 3）扩张痉挛血管（降低血管对某些缩血管物质的敏 感性）。兴奋心脏。 4）提高机体对细菌内毒素的耐受力。 39 7、其他作用 1）退热作用 稳定溶酶体膜、内热原释放、体温中枢对 内热原反应 2）血液与造血系统：（刺激骨髓造血） 血中RBC、Hb；血小板、纤维蛋白原；中性粒细 胞增多（浸润与吞噬），血中淋巴细胞减少 3）中枢神经系统： 减少脑中氨基丁酸的浓浓度，提高兴奋性（欣快、激 动、失眠），偶可诱发精神失常 降低电兴奋阈，促使癫痫发作。精神病、癫痫病人禁 用 40 4）消化系统 胃酸、胃蛋白酶，促进消化；胃粘液 诱发或加重溃疡 5）骨骼 抑制成骨细胞，减少胶原合成，促进胶原 及骨质分解，排钙骨质疏松，易骨折。 6）心血管系统 对活性物质的反应性增强，增加血管壁肾 上腺受体的表达，可致高血压。 41 【生理作用】 1、糖代谢 2、蛋白质代谢 3、脂肪代谢 4、对水盐代谢的影响 5、对血细胞生成与破 坏的影响 6、对血管反应的影响 7、在应激反应中的作 用 【药理作用】 1、抗炎作用 2、免疫抑制作用 3、抗毒作用 4、抗休克作用 5、对血液成分的影 响 6、中枢作用 7、其它作用 42 【临床应用】 1、严重感染或炎症 2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应 和过敏性疾病 3、抗休克治疗 4、血液病 5、局部应用 6、替代疗法 43 1、严重感染或炎症 （1）严重急性感染 细菌性感染 提高耐受性，减轻中毒反应 应用有效抗菌药物激素 病毒性感染（少用） （2 2）抗炎治疗及防止某些炎症后遗症：）抗炎治疗及防止某些炎症后遗症： 结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎等结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎等 ，可减少炎性渗出，减少纤维组织增生及粘连。，可减少炎性渗出，减少纤维组织增生及粘连。 非特异性眼部炎症，可迅速消炎止痛，防止角膜浑非特异性眼部炎症，可迅速消炎止痛，防止角膜浑 浊和疤痕粘连。浊和疤痕粘连。 44 2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应 和过敏性疾病 （1）自身免疫性疾病： 首选，综合治疗，不易单用。 （2）过敏性疾病： 主要应用肾上腺素受体激动剂、抗组胺 药 严重或无效时,合用激素。 （3）器官移植排斥反应（合用免疫抑制剂） 45 过敏性疾病剥脱性皮炎 46 红斑狼疮 47 3、抗休克治疗 （1）感染中毒性休克： 及早、短时间、大剂量突击使用。 （2）过敏性休克： 首选AD，严重者，加用大剂量激素。 （3）低血容量性休克： 补充血容量后效果不佳者加用大剂量激素 48 4、血液病 急淋、再生障碍性贫血、粒细胞减少症， 血小板减少症、过敏性紫癜。 5、局部应用 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣有效。 肌肉韧带或关节劳损（普鲁卡因醋酸羟化 可的松） 6、替代疗法 急慢性肾上腺皮质功能减退症 脑垂体前叶功能减退 肾上腺次全切术后 49 【不良反应】二大类：久用所致，停药所致 一、长期大量应用： 1、医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）： 肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾 、糖尿病等；严重时，自发性骨折、缺血性 骨坏死，应补充钙及维生素D。 禁用于：高血压，动脉硬化，水肿，心、 肾功能不全，糖尿病患者。 50 2、诱发、加重感染：（免疫抑制） 3、消化系统并发症 诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔。 4、心血管系统并发症： 高血压、动脉粥样硬化 5、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 6、糖尿病：糖耐量受损、类固醇性糖尿病 （降低组织利用，抑制肾小管重吸收） 7、其他：欣快、失眠等。 精神病，癫痫病禁用或慎用。 51 长期应用糖皮质激素后的不良反应长期应用糖皮质激素后的不良反应 满月脸 水牛背 向心性肥胖 皮肤变薄 高血压 (有时有) 上下肢消瘦 欣快 (有时出现抑郁或情绪不 稳定及其它精神症状) 易于感染 创伤不易愈合 还有：负氮平衡 ,骨质疏松,食欲 增加,低血钾,高 血压倾向,消化 性溃疡等。 52 二、停药反应： 1、医源性皮质功能不全： 原因：负反馈，ACTH 皮质萎缩 症状：恶心，呕吐，低血糖，低血压，休克等 。 防治：（1）缓慢停药 （2）停药后连续应用ACTH 7天 （3）停药1年内遇应激情况应及时补足 2、反跳、停药症状： 久用减量太快或突停致原病复发或恶化 加大剂量再行治疗 53 【用法与疗程】 1、大剂量冲击疗法： 危重者，氢可：200300mg/人/次，静脉给药 一日量可超过1g，后逐渐减量，不超过35天。 宜并用氢氧化铝凝胶等防止消化道出血。 2、一般剂量长期疗法： 慢性病，如结缔组织病、肾病综合征。 泼尼松1030mg，p.o.，tid，渐减至最小维持 量 1）每日晨给药法：短效激素，如氢可 2）隔晨给药法：中效激素，如泼尼松（龙） 3、小剂量替代疗法： 一般维持量 补充疗法 如氢可1020mg/日 54 隔日疗法药动学特性比较 血浆17-羟类固醇 ug/100ml 正常 分泌 外源激素使用 后 2 0 1 5 1 0 5 0 8AM4PM12Mid. d a y night 8AM4PM12Mid.8AM d a y night 24 Hour Day“ON“ period 24 Hour Day“OFF“ period 中效激素泼尼 松 55 隔日疗法药动学特性比较 长效激素地塞米松 2 0 1 5 1 0 5 0 8AM4PM12Mid. d a y night 8AM4PM12Mid.8AM d a y night 24 Hour perio d 24 Hour perio d 56 病例 某女，52岁，患支气管哮喘20余年。依赖糖皮 质激素10余年。泼尼松用量最多时为15mg，每日 4次；最少时为10mg，每日两次。 就诊时仍按此量服用。患者自述年轻时身材苗 条，得病以后逐渐发胖。 体重110kg ，血压160/110mmHg，满月脸，面、 背部及上唇毛发粗厚，腹、臀及双大腿有紫纹， 双肺可闻及哮鸣音，尿常规有微量蛋白。 57 诊断：支气管哮喘；类Cushing综合征。 治疗：二丙酸氯地米松气雾吸入：400g，gd。 泼尼松：15mg， gd。 治疗二个月，哮喘基本控制，体重下降15kg。 将泼尼松用量降至10mg，每日一次，二丙酸氯地米 松继续按原量吸入。又经一月，体重降至90kg ，哮 喘偶有发作，于发作时加服泼尼松5mg 即可控制症 状。后将泼尼松改为15mg ，隔日一次，二丙酸氯地 米松继续吸入。 一个月后，到某医院就诊，该院医生不了解将泼 尼松改为隔日疗法用意，认为集中给药不利于保持血 中药物有效浓度，将泼尼松改为10mg，每日3次。 58 患者第三次就诊时体重增至100kg以上，建议 隔日用药，但没有被接受。 第四次就诊时因严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合 征住院，泼尼松用量为每日40mg左右，必要时加 服5mg ，血糖明显升高，精神状态不佳，于一日 夜间突然死亡。 尸检 全身脏器满布大小不等的脓肿，脓肿内 细菌培养为白色念珠菌感染。 诊断 1. 白色念珠菌败血症 2. 双恻肾上腺皮质萎缩 3. 类cushing综合征 分析？ 59 分析 1. 机体免疫功能下降，抵抗力降低，并发 真菌感染 白色念珠菌败血症。 2. 肾上腺皮质萎缩 3. 明显出现类肾上腺皮质亢进症状 60 第二节 盐皮质激素类药物 61 作用：保Na+、排K+。 用途：替代疗法 用于慢性皮质功能减退症，纠正 水、电解质紊乱，恢复水、电解质平 衡。 62 第三节 促皮质素及皮质激素抑制药 一、促皮质素（ACTH） n 维持肾上腺正常形态和功能，促进肾上腺皮质 激素的分泌（皮质功能完好时）。 （ACTH缺乏时，肾上腺皮质萎缩，分泌） 用途： 1、诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能 2、停糖皮质激素前后使用，防止发生肾上腺皮质 功能不全。 63 二、皮质激素抑制药 米托坦(mitotan) 1、选择性使束状带、网状带萎缩坏死。 2、用于