药物代谢动力学 第十四章群体药物动力学课件

第十四章 群体药物动力学 苏州大学附属第一医院 临床药理 本章要点 o 了解群体药物动力学的定义、基本概念、估 计群体药物动力学参数的方法。 o 了解NONMEM法的基本原理及研究步骤。 o 了解群体药物动力学在个体化给药中的临床 应用。 药物动力学回顾经典 药物动力学 体内药物浓度随时间变化的规律 群体药物动力学 经典药物动力学统计学方法 药物体内过程规律 患者群体药动学参数 个体化给药 群体药物动力学概 述 群体药物动力学的定义、研究目的、基本概 念及参数测定方法 群体药动学的定义 o 群体药物动力学（population pharmacokinetics,PPK）是将经典药物动力学基 本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过 程的群体规律，研究药物动力学参数的统计分 布及影响因素的药物动力学分支学科。 个体化给药 群体药动学的研究目 的 患者群体 分析、定量描述、解释 变异、反馈数据 制定、优化 群体药物动力学的基 本概念 o群体药物动力学差异描述 n 固定效应（fixed effects） n 随机效应(random effects) o 固定效应：指年龄、体重、身高、性别、种族、肝 肾功等对药物的体内过程产生影响的相对固定因素 。 o 用参数来表示：在回归方程中用以估算药物动力 学参数均值。 o随机效应 n 个体间变异（intersubject variability ），表示，其方差2。 n 个体自身变异（residual error，残余误 差），表示，其方差2。 群体药物动力学参数 估计方法 o 单纯集聚数据分析法（naive pooled data analysis,NPD） o 两步法（two-stage method,TS） o 非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model,NONMEM） 非线性混合效 应模型法 NONMEM法 NONMEM软件介绍 NONMEM法原理 NONMEM法的数据分析 NONMEM软件介绍 o NONMEM软件组成 nNONMEM基础模块 nPREDPP子模块 nNM-TRAN高级模块 o 由美国加州大学NONMEM组使用ANSI FORTRAN 77程序语言编制，版权所有及技术服务支持由 GloboMax LLC与美国加州大学NONMEM开发组共 同承担。 o 运行环境：16MB内存，200MB以上的硬盘，浮点 处理器，UNIX操作系统，FORTRAN编译库等。 NONMEM软件运行- DataInput NONMEM软件运行- DataManage NONMEM软件运行 EXPLORATORY STATISTICS NONMEM软件运行 REAL-TIME MONITOR NONMEM软件运行 REPORT GENERATOR NONMEM软件基本 原理 建立基本模型 合适 NONMEN 列表及散点图 不合适 修正错误 合适 NONMEN观察 列表观察散点 图及估算参数 不合适 按照一定方法 增加结构特征 数据检查建立结构模型 NONMEM软件基本 原理 合适 NONMEN观察 列表观察散点 图及估算参数 不合适 按照一定方法 增加统计学模型 建立统计学模型 NONMEN观察 列表观察散点图及 估算参数计算协变量 不合适 删除/改变 可疑特征 优化模型 合适 合适 NONMEM软件基本 原理 合 适 NONMEN 重新估算参数 检验主要特征： 逐步递减法 正 确 完 成！ 参数检验 NONMEM的实验设 计和研究步骤 o 实验设计要点： n 数据的完整性（回顾性收集和前瞻性分析） n 取样点数及时间 n 样本数 n 准确性与长期性 n 合理分组 n 建立数据库 NONMEM的实验设 计和研究步骤 o 研究步骤： 数据检查 建立结构模型 建立统计学模型 优化模型 参数检验 群体药物动力学的应 用-临床应用 群体药物动力学 特殊人群 个体化给药 新药开发 生物利用度 PK/PD 药物相互作用 群体药物动力学的应 用-应用范例 群体药物动力学的应 用-应用范例 群体药物动力学的应 用-应用范例