原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤 洪小南课件

原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤 复旦大学附属肿瘤医院化疗科 洪小南 原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤 原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL） 属结外病变 指原发在中枢神经系统的恶性淋巴瘤，包括脑、 脑膜、脊髓 、眼 原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤 眼是脑的直接延伸。 原发在眼，50%-80% 数年后发展为脑淋巴瘤 PCNSL 20%发生眼球侵犯。主要球内：玻璃 体，视网膜，脉络膜，眼神经，可单侧起病 ，发展成双侧病变。 原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤 PCNSL以往少见 从1973年到1984年增加了3倍 1995到1999年发病统计，PCNSL占所有脑肿 瘤的2.7% 近年来发病率趋于平稳或略有下降 原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤 1。发病率的明显增加与人类HIV感染增加呈正 相关。HIV感染者的PCNSL发生率的危险较 正常人群高3600倍。随着HIV感染的有效治 疗，PCNSL的发病率已明显下降。 2。HIV阴性的PCNSL患者的增加，可能存在其 他因素，例如65岁老年人在人群中的比例 的增加等。 AIDS相关的NHL（ARL） 40% HIV感染者最终患恶性肿瘤。 AIDS 发生NHL的危险性是正常人群 100倍。 ARL病因不明。 HIV感染相关。与其他免疫 缺陷相关的NHL相似。 其他免疫缺陷病：先天性免疫缺陷病 自身免疫紊乱 脏器移植后免疫抑制剂 AIDS相关的NHL（ARL） HIV感染：CD4+ T细胞功能和量改变。 EB，HIV病毒，有丝分裂素对B淋巴细胞慢性刺 激， B淋巴细胞持续扩增。淋巴组织过度增生。 ARL免疫球蛋白基因重排和过度表达。 AIDS相关伯基特 基因易位t(8;14),t(8;22),t(8;2) AIDS相关弥漫大B 分子学改变Bcl-6突变。小无 裂伯基特 P53突变或缺失。伯基特 有ras突变。 AIDS相关的NHL（ARL） ARL 80%-90%中高度B细胞NHL。（免疫母， 大细胞，伯基特） WHO： 非免疫缺陷：伯基特，弥漫大B，MALT结外边缘 区B细胞，外周T，经典HL。 免疫缺陷：B细胞 HIV感染特有：原发渗出性NHL，口腔浆母细胞 性NHL。 AIDS相关的NHL（ARL） ARL临床特点 “B”症状多，80%-90% 结外病变， 就诊时CNS，胃肠道，骨髓，肝 强调腰穿，CSF检查 AIDS相关的NHL（ARL） ARL预后因素 KPS35岁 AIDS相关的NHL（ARL） 近年来疗效提高 初治：减量M-BACOD 不良反应小 HAART（highly active antiretroviral therapy) + 化疗增加生存，免疫功能改善，CD4+细胞数增加 。 支持治疗，护理 复发耐药：大剂量+PBPCT提高疗效 PCNSL的病理学 确诊有赖于病理组织学，大体标本可通过针芯穿 刺活检、切开活检或切除活检取得。 影响诊断的可靠性因素： 细针穿刺或脑脊液脱落细胞检查即细胞病理学诊 断，因细胞量少，无组织结构，诊断有局限性。 PCNSL常有颅压增高表现，确诊前已应用肾上腺 皮质激素，使肿瘤细胞调亡，肿瘤细胞结构改变 ，增加诊断的困难性。 PCNSL的病理学 主要病理亚型：弥漫性大B细胞淋巴瘤（ diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL），约 占90%。 PCNSL的弥漫性大B细胞淋巴瘤常由免疫母 细胞或中心母细胞组成，典型表现是肿瘤细 胞集聚在脑血管的周围。 其他亚型有低度恶性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤 以及T细胞淋巴瘤。 PCNSL的病理学 PCNSL表现为异质性，有不同病理类型，不 同累及部位，不同临床表现，不同预后。 B细胞来源的PCNSL的CD20和CD79a阳性， 有单株免疫球蛋白（IgM）升高。 HIV阳性和器官移植后发生的PCNSL：EB病 毒膜蛋白或EB核抗原阳性。 BCL-6过度表达的预后较BCL-6阴性好，中位 生存分别为101.0个月和14.7个月。 临床表现 根据PCNSL患者是否有免疫缺陷分为有免 疫活性和免疫缺陷，此二类表现不同： 男女比例：有免疫活性组为1.351 免疫缺陷组为7.381 发病高峰：有免疫活性组为57岁 免疫缺陷组为3135岁 典型的PCNSL常首先有神经系统的症状和体征 B症状（发热，盗汗，体重减轻）较少见 临床表现 Bataille等分析248例有免疫活性的PCNSL的临 床表现：神经系统的缺失70% 神经精神症状43% 颅压增高33% 癫痫14% 诊断时41%有脑膜病变者，大部分无症状。 临床表现 Bataille等分析248例有免疫活性的PCNSL的临 床表现：眼部症状4%。 诊断时有眼部病变者，大多数双眼病变。 有飞蚊症，视力模糊，视力急剧下降，红眼 ，疼痛等。 诊断 （一）常规检查项目： 血常规 生化检查， 增强CT：胸，腹，盆腔（约有8%的 PCNSL发现有隐匿的中枢神经系统外的病变 ） 骨髓涂片+活检 有条件的患者做PET/CT 男性患者应体检和睪丸B超检查 诊断 （二）神经系统检查： 脑脊液（CSF）：常规生化，LDH，脱落 细胞，有条件应做流式细胞仪，PCR 免疫球蛋白基因重组 脑增强CT 脊髓MRI 整套眼部检查，包括裂隙灯检查 诊断 （三）对特殊检查的评价 .MRI：增强MRI是最好的影象学检查方法。既可作 为诊断的手段，亦可有助于手术方案的选择。 不同类型表现： 有免疫反应，大部分表现为单个的实质性占位。少数 为多发的小占位或弥漫浸润性病变。病变位于大脑 半球，特别是脑室周围的灰质区和胼胝体较多见。 免疫缺陷大多表现为多发病灶，坏死，环形增强，外 周有明显水肿，Virchow Robin隙增强是高度特异 性的征象。 诊断 .脑脊液：疑有PCNSL时应先做腰穿，颅压增高是腰 穿的相对禁忌症。 CSF常规：细胞计数，蛋白质，糖， 细胞学检查；有条件应行流式细胞仪检查 PCR： EBV-DNA 免疫球蛋白基因重排。 PCNSL的CSF常有细胞数增加，蛋白增高，LDH增高 ，糖降低。在有免疫反应的病人中细胞学检查正常 占-，CSF中见核大，染色质粗的多形 性细胞。多次行细胞学检查可增加阳性率。 预后因素 国际结外淋巴瘤研究组（International Extranodal Lymphoma Study Group, IELSG） 预后差的因素为：年龄60岁 ECOG1 LDH升高 CSF中蛋白增高 肿瘤位于脑深部 预后差的因素： 0-1, 2-3, 4-5 PCNSL2年生存率：80%、48%、15% 治疗 手术：疑PCNSL的病人应活检，但手术范围不宜大， PCNSL常常是多发病灶，病灶深，彻底手术切除较 困难，往往损伤眼，脑膜，脑实质。 单纯手术活检后的生存约14个月。 放疗：应全颅放疗，单纯放疗有效率90%，中位生存 期12.2个月。61%的复发发生在放射野中，有放射 相关的延迟性神经系统损伤。 治疗 化疗： 常用的药物：MTX，Ara-c，IFO，CTX，Pred， VCR 最有效的药物：大剂量MTX。单药 8g/m2,有效率 30%-100%，CR52%，无进展生存12.8个月，中位生 存55.4个月，毒性能耐受。 与其他药物联合，有效率70%-94%。65例未经放疗 PCNSL，用大剂量MTX，联合Ara-c，CTX, Pred, 长春碱，有效率71%，其中CR 61%，中位TTP 21个 月，中位生存50个月， 9%治疗相关死亡。不良反应发生率联合化疗比单药 MTX高。 治疗 多学科综合治疗 PCNSL的综合治疗主要是放疗加化疗。 目的：提高有效率，减少不良反应，延长生存。 早期研究采用的化疗方案对其他类型NHL有效，但 PCNSL未见同样的结果，主要是脑中浓度不高。 含MTX的方案加全颅放疗有效率50%，2年生存率 43%-73%。 治疗 （1） 国外最常用的综合治疗方案： MTX 2.5g/m2，VCR，PCB，IV MTX 12mg脑室内注射 全颅照45GY，照射后大剂量Ara-c 98例，总有效率94%，其中CR 58%， 中位PFS 24个月，中位生存36.9个月， 15%神经毒性，8例死亡。 治疗 (2) MBVP方案： MTX 3g/m2，d1,15， VM26,100mg/m2，d2,3， BCNU 100mg/m2，d4， 甲强龙60mg/m2,d1-5, MTX鞘内15mg, Ara-c鞘内40mg, 全颅照40GY 总有效率81%，中位生存46个月，治疗相关死亡10% 。 治疗 (3) 大剂量化疗加造血干细胞移植 目前资料未见益处 大剂量化疗加造血干细胞移植作为挽救治疗， 10例病人全部有效，复发后中位生存24个月 ，治疗相