协和专家儿科讲座赵时敏小儿遗传代谢病课件

遗传性疾病 一、种类 1.单基因病 常染色体显性遗传病（AD）：7/1000 常染色体隐性遗传病（AR）：2.5/1000 X-连锁隐性（XR）显性（XD）：0.5/1000 2.多基因病 20/1000 3.染色体病 0.5/1000 遗传性疾病 二、遗传方式 1.常染色体显性 (1)患者为杂合子，亲代中一人患病 (2)子、女中一半为患者 (3)系谱多呈连续传代（垂直型） (4)没有携带者 (5)不完全显性：纯合子为重型，杂合子为轻型 (6)不规则显性：Aa不发病，受环境因素影响，可 出现隔代遗传 遗传性疾病 2.常染色体隐性： (1)患者为纯合子，双亲为携带者表型正常 (2)同胞中1/4患病，1/2为携带者 (3)系谱呈水平型，患者发生在同一代 (4)近亲婚配患病风险大大增高 遗传性疾病 3.X-连锁隐性： (1)患者为男性，所生儿子正常，女儿为携带者 (2)女性携带者，所生儿子1/2为患者，女儿1/2 为携带者 4.X-连锁显性 (1)女性患者，子女各1/2为患者 (2)男性患者，女儿都是患者，儿子正常 5.Y-连锁遗传：全男遗传 遗传性疾病 三、非典型遗传方式 1.单亲二体征（Uniparental Disomy UPD）：染色 体数目正常，但一对染色体来自父或母一方，如 X连锁应无父传子，但临床可见父传子，说明两 条染色体都来自父方。 2.基因印记（Genomic Printing）：表现型取决于 微小缺失是来自父还是母，如15q11-13缺失，来 自父为Prader Willi Syn，来自母为Angelman Syn。 遗传性疾病 3.线粒体遗传：线粒体，线粒体DNA（mtDNA）仅 从母系（卵细胞）遗传，精子无线粒体。如 Laber heriditaeyoptic neuropathy。 4.性腺嵌合体：基因突变可分两种，一为受精卵 突变，生患病小孩，下一胎再现率低；另一种 为母性腺突变，X连锁遗传病（如血友病）的 母亲不是携带者，而生出两例血友病患儿，说 明母亲带有多个突变合子，成为性腺嵌合体（ gonadal mosaicism）。 遗传性疾病 四、染色体畸变及染色体病 1.染色体数目异常 2.染色体结构异常：缺失、微小缺失、易位、倒位、环 状、重复、插入等臂等 3.脆性位点（Fragile Site）：脆X综合征 4.断裂或裂隙（Breakage）：Bloom Syn，色素失禁症 5.嵌合体 6.基因印记 7.单亲二替征 遗传性疾病 遗传性疾病 五、出生缺陷的原因 遗传性疾病 六、需遗传学评估的指征 1.多发异常，面容特殊 2.同样异常家族史 3.先天代谢异常表现（代酸、肝功异常、神经功能异常、低 血糖、高血糖、储积症） 4.新生儿筛查阳性 5.精神运动发育迟缓 6.运动性疾病（多动、注意力不集中、行为异常） 7.矮小或其他生长发育障碍 8.两性畸形，不正常性发育，习惯性流产，不育 9.制畸物接触史 10.家族肿瘤（视网膜母细胞瘤，肾胚瘤等） 11.家族性或已知的遗传病 遗传性疾病 七、染色体检查指征 1.染色体病面容 2.两性畸形 3.多发畸形+-智低 4.性功能低、隐睾、小睾丸 5.精神运动及/或生长迟滞 6.原发闭经，习流，不育 7.性连锁XL智低 8.平衡易位家族史 9.性连锁病XL发生在女性 10. 肿瘤组织细胞遗传分析 11.需产前诊断：高龄妊娠，阳性家族史，筛查，超声阳性 遗传性疾病 八、遗传病的基因诊断： 采用DNA分子技术对目的基因进行检测，对先证 者及其家系进行分析，确定与疾病相关的基因， 基因的突变类型或与致病基因相连锁的多态性标 记。基因分析的目的是确定诊断，尤其是症状前 诊断，检出家系中突变基因携带者，进行产前诊 断，避免有遗传病的患儿再出生。在进行基因诊 断以前，临床诊断一定要明确。 遗传性疾病 八、21-三体征（Trisomy 21 Syndrome）： 又名唐氏（DOWN）综合征或先天愚型，为最常见的 染色体病。1866年DOWN首先描述本病，1959年 Lejeune发现患儿21号染色体多了一条。主要表现为 特殊面容，智力低下，手足异常及器官畸形。典型 的面容为鼻梁低平，眼距宽，眼角外上斜，伸舌， 耳小，有通贯手，小指内弯，草鞋脚。部分患儿有 先天性心脏病及胃肠道畸形。根据临床症状及染色 体检查可作诊断。 遗传性疾病 染色体分为三种核型： 1.标准型：47XY(XX)+21。 2.易位型：主要为21号染色体与D组染色体易位， 核型为46XY(XX)-D+t(DQ,21Q) 3.嵌合型：47XY(XX)+21与46XY(XX)。本病发生与 母亲高年龄有关，易位型者多来自平衡易位携带 者父母。20-30%在一岁前死亡。治疗主要是加强 训练。可取孕妇血作甲胎蛋白进行筛查。对35岁 以上孕妇及有高危因素者应作产前诊断。 遗传性疾病 九、18三体征（Trisomy 18 Syndrome)： 又名Edward综合征。染色体核型为 47XY(XX)+18，少数为易位或嵌合型。发生率为 1:3500-8000。主要表现为严重多发畸形，小头 ，枕部突出，低位畸形耳，胸骨短，先天性心 脏病，肾畸形。屈曲畸形手，紧握拳，重叠手 指，摇椅状脚，外生殖器畸形等。根据临床及 染色体检查可作诊断。 遗传性疾病 十、13三体征（Trisomy 13 Syndrome)： 又名PATAU综合征，染色体核型为 47XY(XX)+13。临床表现为严重多发畸形，脑和 内脏畸形，全前脑畸形，小眼球，无眼或独眼 畸形，虹膜缺损，唇腭裂，耳位低，后倾，耳 轮发育不良，部分头皮缺损。手紧握，多指（ 趾），摇椅状脚。80%有先天性心脏病，胃肠道 、泌尿、生殖器畸形等。大多于生后不久死亡 。根据临床及染色体检查可作诊断。 脆性X综合征 男孩智低常见原因，Xq27.3脆性位点 一、主要临床表现： 智低、特殊面容（头大、长脸、下颌突出、大 耳）、行为异常、大睾丸 脆性X综合征 二、遗传特征： 分子机制：FMR-1基因内一段可遗传的(CGG)n重复 序列不稳定扩增，（COPY数增加，正常6-54，前 突变50-200，病儿200） 正常男性传递者（前突变）FMR-1基因传给女儿 患病外孙（全突变）FraX综合征，外孙女表型 正常 50%女携带者可为全突变，外显，智低，50%为前 突变，都可传给子女 脆性X综合征 三、诊断： 1.X染色体脆性位点：用特殊培基，阳性率低 2.PCR直接扩增(CGG)n重复序列，用于前突变 3.(CGG)n重复序列伴CpG岛甲基化：FMR-1上游 CpG岛C可被甲基化，正常人及携带者无甲基 化，甲基化后酶不能切割，患者扩增产物因 甲基化经酶解不被切开，扩增带仍出现，正 常人不出现。此法不能用于携带者。 脆性X综合征 四、治疗： 叶酸治疗对行为异常有一定疗效 n n 脆性X综合征 先天代谢异常 （IEM） 氨基酸代谢病氨基酸代谢病 有机酸代谢病有机酸代谢病 炭水化物代谢病炭水化物代谢病 脂质代谢病脂质代谢病 溶酶体病溶酶体病 过氧化酶体病过氧化酶体病 嘌呤代谢病嘌呤代谢病 氨基酸代谢病氨基酸代谢病 溶酶体病溶酶体病 有机酸代谢病有机酸代谢病 过氧化酶体病过氧化酶体病 碳水化物代谢病碳水化物代谢病 脂肪酸氧化障碍脂肪酸氧化障碍 脂质代谢病脂质代谢病 嘌呤代谢病嘌呤代谢病 先天代谢异常（IEM）是遗传性生化代 谢缺陷造成的疾病，出现惊厥及其他脑病 症状，也称代谢性脑病，急性主要发生在 围产及婴儿期。遗传方式有AR，XR及线粒 体DNA突变。 先天代谢异常 先天代谢异常 一、症状体征： 1.如感染、缺氧、心肺功能不全、中毒、外伤症状 2.出生正常，以后发病，感染、脱水，蛋白过量可 诱发，也可突然发病突然死亡 3.多先呕吐后抽风；重症：精神弱、呼吸暂停、昏 迷；轻症：症状有缓解后再现。 4.神经系症状： 5.体征：肝大、眼病、毛发异常、特殊气味、面容 特殊 二、化验检查： 血气、阴离子隙、乳酸、血氨、尿常规、 血糖、胆红素、肝功能、酮体、血常规、 EEG等 先天代谢异常 先天代谢异常 三、诊断：例如 高血氨，无低血糖及酸中毒UCD 高血氨 低血糖 酮酸 乳酸 有机酸代谢病 有REYE综合征症状但无酮酸 脂肪酸氧化障碍 血清总肉毒碱降低，脂化：总肉毒碱大于0.25 为全 身性肉毒碱缺乏 尿还原糖阳性 低血糖 代酸 乳酸，丙酮酸高 糖代谢异常或线粒体呼吸链功能缺陷 进一步作尿筛查，氨基酸分析，血、尿肉毒碱，脂化肉 毒碱，有机酸等，确诊需作细胞培养，生化，分子生物 学技术测定等 先天代谢异常 四、治疗： 1.开始治疗早晚是预后好坏的关键，尽快纠正酸碱及电解质 紊乱、低血糖，做血或腹膜透析治疗高血氨。 2.饮食治疗：急性脑病不用蛋白，限制特殊氨基酸，用葡萄 糖热卡供给，疑为脂肪酸氧化障碍应限制脂肪摄入。 3.改变生化途径：用精氨酸、苯乙酸或苯甲酸可加速过量氨 的排出，或合成氮复合物治疗某些尿素循环障碍。 4.维生素：药理剂量的维生素作为辅酶使残余的酶活性增加 至有效治疗水平如