慢性乙肝抗病毒治疗 ppt课件

慢性乙肝抗病毒治疗慢性乙肝抗病毒治疗 同济大学附属东方医院消化内科同济大学附属东方医院消化内科 熊伍军熊伍军 主要内容主要内容 l l 认识乙肝病毒认识乙肝病毒 l l 乙肝的危害乙肝的危害 l l 抗乙肝病毒治疗指征抗乙肝病毒治疗指征 l l 抗乙肝病毒治疗药物及选择抗乙肝病毒治疗药物及选择 病原学病原学 HBV病毒结构示意图 电镜下HBV颗粒 乙肝病毒发现历史乙肝病毒发现历史 l澳抗：美国科学家Blumberg于1964年从澳大 利亚土著人血中发现一种特殊的抗原， 叫 做澳大利亚抗原 l肝炎相关抗原：澳抗是一个与肝炎相关的抗 原，英文缩写是HAA l两对半：肝炎相关抗原进一步区分为乙型肝 炎表面抗原（简称表抗或写作HBsAg）、表 面抗体、核心抗体、e 抗原与e抗体 乙肝病毒感染呈世界性流行乙肝病毒感染呈世界性流行 l l 全球约全球约2020亿人受到感染，其中亿人受到感染，其中3.53.5亿为乙肝病亿为乙肝病 毒慢性感染，每年约毒慢性感染，每年约100100万人死于乙肝病毒感万人死于乙肝病毒感 染引起的严重肝病染引起的严重肝病 慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定 不同地区乙肝病毒感染不同地区乙肝病毒感染 流行强度差异很大流行强度差异很大 l l 中国属高流行区、乙肝表面抗原（中国属高流行区、乙肝表面抗原（ HBsAgHBsAg）阳性率）阳性率9.09%9.09%，慢性乙肝病人，慢性乙肝病人 30003000万人。万人。 慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定 著名画家、导演陈逸飞著名画家、导演陈逸飞 l l 肝硬化、肝硬化、 上消化道上消化道 大出血抢大出血抢 救未成功救未成功 著名电影电视名星付彪著名电影电视名星付彪 l l 肝癌二次肝移植术无果肝癌二次肝移植术无果 乙型肝炎主要传播方式乙型肝炎主要传播方式 l l 经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性 接触传播。但日常工作和生活等无血液暴露的接触传播。但日常工作和生活等无血液暴露的 接触无传染性接触无传染性。 慢性乙肝感染的自然史慢性乙肝感染的自然史 急性感染 慢性携带者慢性携带者 痊愈痊愈 3050 年 慢性肝炎 病情稳定病情稳定 病情进展病情进展 肝硬化 代偿性肝硬化代偿性肝硬化 肝癌死亡 Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994 失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化 ( (死亡死亡) ) 发生肝硬化高危因素发生肝硬化高危因素 l l 病毒高载量病毒高载量 l l HBeAgHBeAg持续阳性持续阳性 l l 谷丙转氨酶高或反复波动谷丙转氨酶高或反复波动 l l 嗜酒嗜酒 l l 合并丙肝合并丙肝(HCV)(HCV)、丁肝（、丁肝（HDVHDV）、艾滋病毒（）、艾滋病毒（ HIVHIV）感染）感染 l l 乙肝或乙肝或HBsAgHBsAg阳性史超过阳性史超过6 6个月，现个月，现HBsAgHBsAg和和/ /或或HBV DNAHBV DNA仍阳仍阳 性者，可诊断为慢性性者，可诊断为慢性HBVHBV感染感染 临床诊断临床诊断 慢性 乙型肝炎 隐匿性 慢性乙肝 乙型肝炎 肝硬化 携带者 慢性HBV携带(耐受) 非活动性HBsAg携带 HBeAg(+) HBeAg(-) 慢性 HBV 感染 代偿期 失代偿期 HBsAg(-)，HBV NDA(+) 根据肝功能损害程度 分为轻度/中度/重度 分为活动期/静止期 ALT正常 治疗目标治疗目标 l l 理想目标：理想目标：清除或永久性抑制乙肝病毒清除或永久性抑制乙肝病毒 l l 临床治疗目标：临床治疗目标： 短期短期 - - 保持保持HBV HBV DNA DNA 阴性和丙氨酸氨基转移酶阴性和丙氨酸氨基转移酶 ( (ALT)ALT)的正常的正常 - - 中止或减少肝脏的坏死炎症中止或减少肝脏的坏死炎症, ,预防肝脏纤维预防肝脏纤维 化和化和/ /或肝脏失代偿的发生或肝脏失代偿的发生 长期长期 - - 避免避免ALTALT的再活动及导致的肝脏失代偿的再活动及导致的肝脏失代偿 - - 防止肝硬化和防止肝硬化和/ /或肝细胞肝癌（或肝细胞肝癌（HCCHCC）的发生的发生 ，最终延长生存期，最终延长生存期 l l HBeAgHBeAg( (+) HBV DNA10+) HBV DNA10 5 5 拷贝拷贝/ /mlml；HBeAgHBeAg(-)(-)者者HBV HBV DNA10DNA10 4 4 拷贝拷贝/ /mlml ALT2ULNALT2ULN；如如IFNIFN治疗，治疗，ALTALT1010ULNULN，TBILTBIL 2ULN2ULN ALTALT2ULN2ULN但肝组织学但肝组织学Knodell HAI4Knodell HAI4或或G2G2炎症炎症 坏死坏死 l l 具有具有并有并有或或患者应进行抗病毒治疗；达不到上患者应进行抗病毒治疗；达不到上 述标准者应监测病情变化，如持续述标准者应监测病情变化，如持续HBV DNAHBV DNA阳性且阳性且ALTALT 异常也应考虑抗病毒治疗异常也应考虑抗病毒治疗 抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证 l l -干扰素干扰素 l l 核苷类似物核苷类似物 拉米夫定拉米夫定 阿德福韦和恩替卡韦阿德福韦和恩替卡韦 其他核苷类似物其他核苷类似物 l l 胸腺肽胸腺肽 1 1 和其他免疫调节剂和其他免疫调节剂 l l 传统中药和其它草药传统中药和其它草药 当前治疗当前治疗 l l 慢性慢性HBVHBV携带者和非活动性携带者和非活动性HBsAgHBsAg携带者携带者 - - 慢性慢性 HBV HBV 携带者：如肝组织学携带者：如肝组织学Knodell HAI4Knodell HAI4或或 G2G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗；如肝炎病炎症坏死者，需进行抗病毒治疗；如肝炎病 变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不治疗变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不治疗 - - 非活动性非活动性HBsAgHBsAg携带者：一般不需治疗携带者：一般不需治疗 抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见 慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定 l l HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者 - - 对于对于HBV DNAHBV DNA1 11010 5 5 拷贝拷贝/ /mlml，ALTALT22ULNULN者，者， 或或ALTALT2ULN2ULN但肝组织学显示但肝组织学显示Knodell HAI4Knodell HAI4， 或或G2G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可选用炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可选用 IFNIFN ( (应应ALTALT1010ULN)ULN)或核苷或核苷( (酸酸) )类似物治疗类似物治疗 - - 对对HBV DNAHBV DNA阳性但低于阳性但低于110110 5 5 拷贝拷贝/ /mlml者，经监测者，经监测 病情病情 3 3 个月，个月，HBV DNAHBV DNA仍未转阴且仍未转阴且ALTALT异常，则应异常，则应 抗病毒治疗抗病毒治疗 抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见 慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定 l l HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者 - - 普通普通IFNIFN ：5 5MUMU，每周每周3 3次或隔日次或隔日1 1次，皮下或肌次，皮下或肌 肉内注射，一般疗程为肉内注射，一般疗程为6 6个月。如有应答，为提个月。如有应答，为提 高疗效亦可延长疗程至高疗效亦可延长疗程至1 1年或更长，应注意剂量年或更长，应注意剂量 及疗程的个体化；如治疗及疗程的个体化；如治疗6 6个月无应答者，可改个月无应答者，可改 用其他抗病毒药物用其他抗病毒药物 - - PegIFNPegIFN -2a-2a：180180 g g，每周每周1 1次，皮下注射，疗程次，皮下注射，疗程 1 1年年。剂量应根据患者耐受性等因素决定剂量应根据患者耐受性等因素决定 抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见 慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定 l l HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者 - - 拉米夫定：拉米夫定：100100mgmg，每日每日1 1次口服。治疗次口服。治疗1 1年时如年时如 HBV DNAHBV DNA检测不到检测不到( (PCRPCR法法) )或低于检测下限，或低于检测下限，ALTALT 复常，复常，HBeAgHBeAg转阴但未出现抗转阴但未出现抗- -HBeHBe者，建议继续者，建议继续 用药，直至用药，直至HBeAgHBeAg血清学转换，经监测血清学转换，经监测2 2次次( (每次每次 至少间隔至少间隔6 6个月个月) )仍保持不变者可以停药仍保持不变者可以停药 - - 阿德福韦酯阿德福韦酯：10mg10mg，每日每日1 1次口服。疗程参照次口服。疗程参照LAMLAM - - 恩替卡韦恩替卡韦：0.5mg0.5mg，每日每日1 1次口服。疗程参照次口服。疗程参照LAMLAM 抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见 慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定 l l HBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎患者阴性慢性乙型肝炎患者 - - 对于对于HBV DNAHBV DNA110110 4 4 拷贝拷贝/ /mlml，ALTALT22ULNULN者，者， 或或ALTALT2ULN2ULN但肝组织学显示但肝组织学显示Knodell HAI4Knodell HAI4， 或或G2G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。治疗至炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。治疗至 检测不出检测不出HBV DNA(PCRHBV DNA(PCR法法) )，ALTALT复常。此类患者复复常。此类患者复 发率高，疗程宜长，至少为发率高，疗程宜长，至少为1 1年年 抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见 慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定 l l HBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎患者阴性慢性乙型肝炎患者 - - 普通普通IFNIFN ：5 5 MUMU，每周每周3 3次或隔日次或隔日1 1次，皮下或肌次，皮下或肌 肉内注射，疗程至少肉内注射，疗程至少1 1年年 - - PegIFNPegIFN -2a-2a：180180 g g，每周每周1 1次，皮下注射，疗程次，皮下注射，疗程 至少至少1 1年年 - - 阿德福韦酯阿德福韦酯：10mg10mg，每日每日1 1次口服。疗程至少次口服。疗程至少1 1年年 - - 拉米夫定：拉米夫定：100100mgmg，每日每日1 1次口服。疗程至少次口服。疗程至少1 1年年 - - 恩替卡韦恩替卡韦：0.5mg(0.5mg(对拉米夫定耐药患者为对拉米夫定耐药患者为1 1mg)mg)， 每日每日1 1次口服。次口服。 抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见 慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定 l l 代偿期乙型肝炎肝硬化患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者 - - HBeAgHBeAg阳性者治疗指征为阳性者治疗指征为HBV DNAHBV DNA10105 5 拷贝 拷贝/ /mlml， HBeAg HBeAg阴性者为阴性者为HBV DNAHBV DNA10104 4 拷贝 拷贝/ /mlml，ALT ALT 正常正常 或升高。目标是延缓和降低肝功能失代偿和或升高。目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCCHCC - - 拉米夫定：拉米夫定：100mg100mg，每日每日1 1次口服。无固定疗程次口服。无固定疗程 - - 阿德福韦酯阿德福韦酯：10mg10mg，每日每日1 1次口服。无固定疗程次口服。无固定疗程 - - 干扰素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可干扰素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可 能，应十分慎重。如认为有必要宜从小剂量开始能，应十分慎重。如认为有必要宜从小剂量开始 抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见 慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定 l l 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 - - 治疗指征为治疗指征为HBV DNAHBV DNA阳性，阳性，ALTALT正常或升高正常或升高 - - 干扰素治疗肝硬化可导致肝衰竭，因此属禁忌证干扰素治疗肝硬化可导致肝衰竭，因此属禁忌证 抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见 慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定 l l 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 - - 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 ( ( 特别特别 是肾上腺糖皮质激素是肾上腺糖皮质激素) )治疗的治疗的HBsAgHBsAg阳性者，即使阳性者，即使 HBV DNAHBV DNA阴性和阴性和ALTALT正常也应在治疗前正常也应在治疗前 1 1 周开始服周开始服 用拉米夫定，每日用拉米夫定，每日100100mgmg，化疗和免疫抑制剂治疗化疗和免疫抑制剂治疗 停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 - - 对拉米夫定耐药者，可改用对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗其他已批准的能治疗 耐药变异的核苷耐药变异的核苷( (酸酸) )类似物类似物。 抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见 抗病毒治疗的药物选择和流程抗病毒治疗的药物选择和流程 ALT2ULN HBV DNA1105拷贝/ml ALT2ULN ALT2ULN HBV DNA1104拷贝/ml 普通IFN或PegIFN-2a 或拉米夫定 或阿德福韦酯 或恩替卡韦 观察 ALT升高或 肝活检有中重度炎症者可 考虑治疗 普通IFN或PegIFN-2a 或拉米夫定 或阿德福韦酯 或恩替卡韦 HBeAg阳性HBeAg阴性 代偿性肝病 失代偿性肝病、肝移 植、免疫抑制患者 拉米夫定，但对拉米夫定 耐药患者可用其他已批准 的核苷(酸)类似物 慢性乙型肝炎 l l 核苷核苷( (酸酸) )类似物：类似物： 替比夫定替比夫定( (TelbivudineTelbivudine，L-dTL-dT，L-dCL-dC，L-dA)L-dA) 克拉夫定克拉夫定( (ClevudineClevudine，L-FMAU)L-FMAU) 替诺福韦替诺福韦( (TenofovirTenofovir，TDF)TDF) 恩曲他滨恩曲他滨( (EntricitabineEntricitabine，FTC)FTC) 瑞莫福韦瑞莫福韦( (Remofovir)Remofovir) l l 治疗性乙肝疫苗：治疗性乙肝疫苗： 合成肽疫苗、基因合成肽疫苗、基因( (核酸核酸) )疫苗、抗病毒多肽疫苗疫苗、抗病毒多肽疫苗 介绍：在研的慢性乙型肝炎治疗药物 EASLEASL指南建指南建议议的治的治疗终疗终 点点 vv理想的治理想的治疗终疗终疗终疗终 点点: (HBeAg: (HBeAg阳性及阳性及HBeAgHBeAg阴性患者阴性患者) ) 持持续续续续的的HBsAgHBsAg消失伴消失伴/ /不伴不伴HBsAgHBsAg血清血清转换转换转换转换 , ,标标标标志炎症完全志炎症完全 缓缓缓缓解解, ,长长长长期期预预预预后改善后改善 满满满满意的治意的治疗终疗终疗终疗终 点点: : (HBeAg(HBeAg阳性患者阳性患者) ) l l 持持续续续续的的HBeAgHBeAg血清血清转换转换转换转换 , , 能改善能改善预预预预后后 l l 其次期望的治其次期望的治疗终疗终疗终疗终 点点: (HBeAg: (HBeAg阳性及阳性及HBeAgHBeAg阴性患者阴性患者) ) NRTINRTI治治疗维疗维疗维疗维 持的持的HBV DNA HBV DNA 检测检测检测检测 不到不到 或或IFN IFN 治治疗疗疗疗后后 持持续续续续的的HBV DNAHBV DNA检测检测检测检测 不到不到 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology. 指南提示: 若要达到治疗目标, HBV DNA抑制 和 HBeAg 血清学转换对患者非常重要 l l 乙型肝炎疫苗预防乙型肝炎疫苗预防 - - 自自20052005年年6 6月，我国新生儿月，我国新生儿HBVHBV疫苗接种完全免费疫苗接种完全免费 - - 乙肝疫苗接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿乙肝疫苗接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿 和高危人群。全程共和高危人群。全程共3 3针，按照针，按照0 0、1 1、6 6个月程序个月程序 - - 新生儿要求在出生后新生儿要求在出生后2424hrhr内接种。单用疫苗阻断内接种。单用疫苗阻断 母婴传播保护率母婴传播保护率87.8%87.8%，联合，联合 HBIG HBIG 保护率保护率95-97%95-97% - - 接种后有抗体应答者保护效果一般至少持续接种后有抗体应答者保护效果一般至少持续1212年年 预防预防 l l 传播途径预防传播途径预防 pp大力推广安全注射大力推广安全注射( (包括针刺的针具包括针刺的针具) )，对牙科，对牙科 器械、内镜等医疗器具应严格消毒，严格防止器械、内镜等医疗器具应严格消毒，严格防止 医源性传播医源性传播 pp理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具应严格理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具应严格 消毒消毒 pp注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品 pp进行正确性教育进行正确性教育 pp对对HBsAgHBs