药物性肝损精要课件

药物性肝损害 机制、诊断和防治 山西医科大学第一医院感染病科 李 红 一片思诺斯导致ALT升高超过1000U 干扰素诱发重度慢性肝炎 一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 “龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考 定义： 药物性肝病损害（drug induced liver injury, DILI），或称药物性肝损害，是指由于 药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发 生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾 病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝 脏损害。 目前引起损的药物千余种，其表现与人类各 种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆 汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化 等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人 的2，占暴发性肝功能衰竭中的1020。 1. 中、草药没有毒性作用； 2. 有毒的药物才会损害肝脏； 3. 药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比； 4. 药物都是在肝脏里代谢解毒的； 5. 药物可以损害肝脏，但并不严重； 6. 药物的毒性作用是可以预测的； 7. 药物性肝损害一定出现在用药后不久； 8. 药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。 对药物性肝损害认识上存在的误区 内 容 一、药物性肝损害的流行病学 二、肝脏如何处理化学物质 三、药物性肝损害的发生机制 四、药物性肝炎的诊断 五、药物性肝炎的预防 六、药物性肝炎的处理 一、药物性肝损害的流行病学 据报道900多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝病 药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% 全球所有药物不良反应中，药物性肝病的 总发生率达到3-9% Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000. 药物性肝病的发生率 每年14 /100,000位居民发生DILI 其中12% 需要住院，6 %死亡 发病率是每年上报DILI的16倍 但仍然可能低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455. 法国Sgro等19972000调查81301例居民 几种药物引起肝病的发生率 发生率（1/100,000例病人) 异烟肼、氯丙嗪200-2000 雌激素10-25 酮康唑5-50 双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠 、氯氟西林 1-10 阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥 因、特比萘酚、双氯西林 0.5-3 米诺环素0.1-1 姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514 药 物 药源性肝损 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药 物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损 害和药物热 其它肝炎 90 其它肝炎 60 一般人群中10的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40的肝炎为药物性肝损害 50% 死亡 药物性 25 美国1525的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50 因素影响举例 年龄60岁易患，病情重 儿童多见 异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊 酸、水杨酸类 性别女性多见 男性多见 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑 嘌呤 剂量血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 增加肝脏纤维化 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹 曲林 甲氨喋呤、维生素A 遗传家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷、家族史 氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸 其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬 药物性肝病的易患因素(1) Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003 因素影响举例 酗酒肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 饥饿增加发生率对乙酰氨基酚 肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤 HIV/艾滋 病 过敏反应增加磺胺药 肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤 合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚 肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安 药物性肝病的易患因素(2) Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003 降脂药有肝毒性吗? 有基础肝病并非他汀类药物禁忌 Lewis于2007年发表在肝脏病学上的一篇文献可能会减少医生的用药顾 虑。受试者中约2/3为非酒精性脂肪性肝病,24%为慢性丙肝。 结果显示,80 mg/d普伐他汀肝脏安全性良好，服药者ALT水平与对照组无 显著差异，甚至在数值上略低；同时显示普伐他汀降脂效果确切，这提示 其可能在改善肝功能方面有潜在疗效(虽然此研究的目的并不是验证降脂对 肝脏脂肪变和丙肝的益处)。 二、肝脏如何处理化学物质 肝脏通过两相酶系对药物或化 学物质进行“处理” 为什么不是“灭活”或“解毒”，而 是“处理”？ 通过肝细胞光面通过肝细胞光面 内质网上微粒体内质网上微粒体 及胞浆内一系列及胞浆内一系列 的药物代谢酶的药物代谢酶 进行氧化还原和进行氧化还原和 水解反应。水解反应。 第一相：第一相： 氧化反应氧化反应 脂溶性脂溶性 水溶性水溶性 在第一阶段中形在第一阶段中形 成的代谢产物，成的代谢产物， 与极性配体如葡与极性配体如葡 糖糖醛酸、硫酸糖糖醛酸、硫酸 盐、谷胱甘肽和盐、谷胱甘肽和 氨基酸等氨基酸等 第二相： 结合反应 高水溶性化合物高水溶性化合物 通过肝细胞的转通过肝细胞的转 运机制将代谢物运机制将代谢物 排泄至胆汁中或排泄至胆汁中或 尿液中。尿液中。 第三相：第三相： 转运排泄转运排泄 微粒体细胞色素微粒体细胞色素P-450P-450、单氧化酶、细胞色素、单氧化酶、细胞色素C C还原酶及胞浆内还原型 还原酶及胞浆内还原型NADPHNADPH 药药 物物 在在 肝肝 内内 的的 生生 物物 转转 化化 过过 程程 胆汁排泄或胆汁排泄或 肾脏排泄肾脏排泄 药物性肝病的发病机制药物性肝病的发病机制 药物 水溶性水溶性 原型原型 CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和 “线 粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质 参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A 对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等 P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化， 羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素 1相药酶细胞色素P450(CYP450) CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质 CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 影响P450活性的因素： 食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素 CYP450具有遗传多态性 1相药酶细胞色素P450(CYP450) 2相药酶的主要作用为结合反应 参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等 2相药酶结合反应酶 三、药物性肝损害的发生机制 直接毒性作用 不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜） 、 斑蝥 无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市 可预测性 剂量依赖性 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化 碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷 直接毒性作用特点 “间接”毒性作 用 药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, 或者相反 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积 免疫“毒性”作用（1 ） 特点： 1.不可预测预测 性； 2.仅发仅发 生在某些人或人群（特异体质质），或有家 族 集聚现现象； 3.与用药剂药剂 量和疗疗程无关； 4.在实验动实验动 物模型上常无法复制； 5.具有免疫异常的指征； 6.可有肝外组织组织 器官损损害的表现现。 免疫“毒性”作用（2 ） 依据： 1.使用过过某种药药物后，出现发热现发热 、关节节痛、皮疹 等 “肝外表现现”； 2.血液学检查发现检查发现 嗜酸性细细胞增多、循环环免疫复 合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞； 3.肝组织组织 学检查检查 表现为现为 嗜酸性细细胞浸润润、肉芽肿肿 形 成等。 免疫“毒性”作用（3 ） 典型药物性肝炎氟烷烷肝炎 ： 1.可为轻为轻 度肝损损，也可为为暴发发性肝炎； 2.肝损损出现现在多次用药药之后，首次接触极少发发生肝炎。一般 在用药药后的28天内出现现肝损损， 3.女性和过过度肥胖者易发发； 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细细胞增高、 肝脏脏嗜酸性细细胞浸润润、循环环免疫复合物阳性、抗体可与多 种 肝脏脏蛋白抗原结结合，包括细细胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在动动物模型，发现发现 了氟烷烷肝炎家兔的血清中存在一种特异 性 抗体，与氟烷烷修饰饰的肝细细胞决定基结结合，而对对照组组家兔没 有 这这种抗体。 两种药物性肝损伤的特征比较 特征特征直接直接肝肝损伤损伤损伤损伤特特发发发发性肝性肝损伤损伤损伤损伤 机制机制 发发发发生率生率 毒性代毒性代谢产谢产谢产谢产 物物 高高 激激发发发发免疫反免疫反应应应应 低低 可可预预预预知性知性是是否否 剂剂剂剂量依量依赖赖赖赖性性是是否否 动动动动物的重物的重现现现现性性是是否否 宿主依宿主依赖赖赖赖性性否否是是 形形态态态态学表学表现现现现多多为为为为坏死坏死代代谢谢谢谢或免疫异常或免疫异常 常常见药见药见药见药 物物 异烟异烟肼肼肼肼、对对对对乙乙酰酰酰酰氨基氨基 酚、溴苯、四酚、溴苯、四氯氯氯氯化碳化碳 、氟、氟烷烷烷烷 磺胺磺胺类类类类、氟、氟烷类烷类烷类烷类 麻醉麻醉 剂剂剂剂、替尼酸和双、替尼酸和双肼肼肼肼苯苯 哒嗪哒嗪哒嗪哒嗪 药物药物 进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等） 代谢激活（第代谢激活（第 一相反应）一相反应） 活性中间体活性中间体 CYP450 遗传因素遗传因素 细胞坏死细胞坏死 环境因素环境因素 脂质过氧化脂质过氧化 共价结合共价结合 蛋白质蛋白质 膜功能损害 酶功能损害 灭活解毒（第灭活解毒（第 二相反应）二相反应） 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化水解酶 稳定代谢产物 获得抗原性获得抗原性 基因突变基因突变 变态反应变态反应 癌变，致畸癌变，致畸 从肾脏，皮肤，乳汁排出体外 非免疫机制非免疫机制 免疫机制免疫机制 细胞细胞 坏死坏死 凋亡凋亡 重症重症 肝炎肝炎 半抗原半抗原 T T淋巴细胞淋巴细胞 直接肝损伤 特发性肝损伤 四、药物性肝损害的诊断 急性肝细胞损伤 胆汁淤积型 慢性肝炎 肝血管病变 脂肪肝 肝磷脂病 肉芽肿性肝炎 肝脏肿瘤 特发性门脉高压 药物性肝损伤的临床类型 病史： 用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径 等。用药史的定位时间不得小于6个月 过去史，尤其是药物过敏史 其他变态反应性疾病史（过敏体质者） 临床表现： 肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸，等 可有发热 可有皮疹：典型和非典型的药物疹 重型肝炎的表现 其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应 辅助检查： 肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、 GGT、ALP，其他 外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 血清中非特异性抗体阳性 肝活组织检查： 肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物 性肝炎的诊断。 关于药物激发试验 基本条件 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特 异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、 数月，长则1年以上 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于 23周后开始逐步下降，并于30天内不再上升， 其他血清肝功能指标亦应有所改善 参考条件 “肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴 结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断 血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%) 免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑 制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性 药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的 区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯 性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉 芽肿性肝炎等 偶尔因再次给药，迅速激发病变复发 1、药物治疗与发生肝损伤的时间关系 初次治疗90d后续治疗15d 初次治疗d或90d，后续治疗15d 停药时间15d 、撒药反应 停药后d内ALT从峰值下降50% 停药后30d内ALT峰值下降0% 停药30d后，ALT从峰值下降50% 0 停药30d后，ALT峰值下降50% - 、危险因素 饮酒或妊娠 +1 无饮酒或妊振 0 年龄55岁 +1 年龄55岁 0 、伴随用药 伴随用药肝毒性不明但发病时间符合 - 已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 - 有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）- 、除外其他非药物因素 、主要因素：甲、乙或丙型病毒性肝炎；胆道阻塞、乙醇性肝 病、近期有血压急刷下降史。 其他因素；本身疾病并发症；CMV、EBV或Herpes病毒感染 除外以上所有因素 +2 除外个主要因素 +1 可陈外个主要因素 0 除外主要因素个 -2 高度可能为非药物因素 -3 、药物肝毒性的已知情况 在说明书中已注明 2 曾有报道但未在说明书中注明 1 无相关报告 0 、再用药反应 阳性（再用药后ALT升高倍正常值上限） 可疑阳性（再用药后ALT升高倍正常值上限，但同时合 并使用其他药物） +1 阴性（再用药后ALT升高倍正常值上限） -2 RUCAMRUCAM简化评分系统表简化评分系统表 指标指标 评分评分 指标指标 评分评分 注：最后判断：分，极有可能；分，很可能有关；注：最后判断：分，极有可能；分，很可能有关； 分，可能有关；，可能无关；分，可能有关；，可能无关；0 0分，无关。分，无关。 N Engl J Med 2006, 354: 731 1687起药物性肝病起因药分类 抗生素 371(21.99%） 解热镇痛剂 200(11.86%) 消化病药物 124(7.35%) 化疗药 122(7.23%) 心血管用药 109(6.46%) 精神科用药 101(5.99%) 一般市售药 97(5.75%) 中药 80(4.74%) 激素制剂 78(4.62%) 抗过敏剂 63( 3.73%) 其它 68(4.03%) 抗凝药 61(3.62%) 抗癌剂 48(2.85%) 糖尿病用药 47(2.79%) 神经科用药 30(1.78%) 维生素制剂 13(0.77%) 抗真菌剂 13(0.77%) 保健药 12(0.71%) 痛风用药 12(0.71%) 降血脂药 11(0.65%) 非治疗药 9(0.53%) 呼吸病用药 6(0.36%) 免疫抑制剂 6(0.36%) 泌尿生殖系用药 4(0.24%) 骨代谢改善药 2(0.12%) 引起肝损伤的化学药物 n雷公藤 n昆明山海棠 n千里光 n苍耳子 n艾叶 n蓖麻子 n一叶秋 n油桐子 n黑面叶 n相思子 n望江南子 n野百合 n鱼藤 n合欢皮 n猪屎豆 n苦楝子 n苦楝皮 n贯众 n钩吻 n及己 n黄药子 n藤黄 n大风子 n常山 n薄荷 n棉花子 n喜树 n马桑叶 n冬青叶 n地榆 小柴胡汤 麻黄 大白屈菜 石蚕属植物 金不换 阔叶灌丛叶 鼠李糖 番泻叶 芫花 土荆芥 萱草根 丁香 天花粉 2000年版中国药典 常见损害肝脏的中草药（部分） 诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴 露史，包括服用药物起止日期、剂量等。 然后进行全面分析，综合判断，符合上述 基本条件者可以作出初步诊断，如再加上 参考条件中任何2项者可以确诊。 几个需要重视的临床问题 1. 关于药物性肝炎“潜伏期”的问题； 2. 药物性肝炎在“不明原因肝损害”中的比例 ； 3. 药物引起的重型肝炎； 4. “药物熱”与药物性肝炎的发热表现； 5. 肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等； 6. 滥用药物的现状与后果； 7. 药物配置过程中的外泄与药