弥漫性间质性肺疾病课件

弥漫性间质性肺疾病 吉林大学第一医院呼吸科 徐建国 弥漫性间质性肺疾病 一、概述 1、概念： 间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是一组主要累及 肺间质，肺泡和（或）细支气管的肺 部弥漫性疾病，通常亦称弥漫性肺实 质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease ,DPLD） 2、发病情况：ILD并非少见病，患病率尚无确 切统计 数字. 美国统计 2040/10万人 国内 十家医院对19902003年间DILD占同 期呼吸科和全院住院人数的比率统计结果:分别由 1990年的 1.98% 和0.11%，2003年上升到4.66%和 0.25% 。 发病率上升:致肺纤维化因素上升,认识提高, 诊断意识增强,HRCT提供依据，特别是胸腔镜和开 胸肺活检开展。 相关因素:职业与环境、吸烟、感染、药物、 胃、食管返流等 3、种类 不是一种独立的疾病，共200多 种。 4、共性（1）症状 （2）肺功能 （3）血气 （4）影像学 （5）预后 肺间质概念 肺实质 各级支气管和肺泡结构 肺间质 肺泡间、终未气道上皮以外的支持组织，包括 血管及淋巴管组织。 包括细胞及细胞外基质。 （一）细胞成分占75% 1、间叶细胞占30%40% （1）成纤维细胞（2）平滑肌细胞（3）血管周细胞 2、炎症及免疫活性细胞 （1）单核-巨噬细胞（占90%）在致病因子刺激下产生 多种炎症介质或细胞因子在ILD中发挥重要作用。 （2）淋巴细胞占10%，T、B细胞，自然杀伤细胞 （3）肥大细胞 （二）细胞外基质 基质及纤维 间质腔（肺泡间隔）：毛细血管、淋巴管 薄层腔：利于血液气体交换 厚层腔：利于贮存、调节 发病机制 有共同规律 炎症：肺间质，肺泡、小血管或末稍气道， 在炎症损伤和修复过程导致肺纤维化形成。 炎症分型（1）中性细胞型肺泡炎 （2）淋巴细胞型肺泡炎 去除治病因素治疗 发展、肺结构损坏增生 逆转 肺纤维化、蜂窝 肺 炎症介质和细胞因子 损伤与修复 分类 间质性肺疾病（ILD）或称 弥漫性实质性肺疾病弥漫性实质性肺疾病( (DPLDsDPLDs) )的分类的分类 ILD ，DPLDs 已知病因， 如药物性或 胶元血管病 的肺表现 特发性间 质性肺炎 IIP 肉芽肿性DPLDsDPLDs ，如，如结节病结节病 其他DPLDs，如 淋巴管肌瘤病， 郎格罕组织细胞 增生症 特发性肺纤维 化(IPF)IPF以外的IIP DIPRB-ILD AIPCOP NSIPLIP 诊断 （一）病史 职业接触史，用药史，发病 经过、伴发症状、治疗经过 （二）胸部影像学检查 1、双肺弥漫性阴影；网格条索状， 弥漫磨玻璃状、结节状，以中下肺野为主 2、多发片状或大片状 3、肺容积减少 4、区域性囊性改变（蜂窝肺） （三）肺功能 1、限制性通气障碍，肺活量，肺总量 降低，残气量减少 2、换气功能：弥散功能下降 单位肺泡弥散量下降 3、低氧血症，低碳酸血症 （四）支气管肺泡灌洗检查 细胞学，细菌学，生化，炎症介质检测 。 根据炎症免疫效应细胞分类 （1）淋巴细胞增多型 （2）中性细胞增多型 （五）肺活检； 支气管 外科 经皮 （六）全身系统检查 特发性间质性肺炎(idiophathic interstitial pnumonia IIP)的病理和临床分类 病理组织学类型临床-X线-病理诊断 寻常性间质性肺炎（ UIP） 特发性肺纤维化/隐源性致纤维化性 肺泡炎（IPF/CFA） 非特异性间质性肺炎 （NSIP） 非特异性间质性肺炎（NSIP） 机化性肺炎（OP）隐源性机化性肺炎（COP） 弥漫性肺泡损伤（DAD ） 急性间质性肺炎（AIP） 呼吸细支气管炎（RB ） 呼吸细支气管炎-间质性肺病（RB- ILD） 脱屑性间质性肺炎（ DIP） 脱屑性间质性肺炎（DIP） 淋巴性间质性肺炎（ LIP） 淋巴性间质性肺炎（LIP） 各型IIPs病理特征比较 病理特征 NSIP UIP DIP / RBILD AIP 时相(病理形态) 单一 变化多样 单一 单 一 间质炎症 明显 少 少 少 间质纤维化(胶原) 分散 斑片状 可弥漫 / 早 期无 纤维母细胞灶 偶有、灶性 通常有/明显 无 弥漫 蜂窝肺 很少 有 无 无 肺巨噬细胞聚集 偶有斑片状 偶有、灶性 有、弥漫 无 透明膜 无 无 无 有 特发性肺纤维化 （idiophathic pulmonary fibrosis, IPF） IIP中最常见一种占47%70%。 病变局限于肺部引起弥漫性肺纤维化，肺功能损 害，呼吸困难 曾用名很多 患病率随年龄增加男性多于女性 发病机制 可能因素 接触粉尘或金属，自身免疫，微量胃 内容物反复吸入，病毒感染，吸烟，遗传基因等。 肺泡上皮，基底膜损伤破坏，成纤维细胞作用，炎 症细胞及介质，纤维化。 病理 肺内病变分布不均一，间质炎症，纤维增生， 蜂窝肺。 临床表现 1、起病 2、症状 3、伴随 4、进展 辅助检查 1、X线双下肺和外周胸膜下弥漫的网格 状或网格小结节状浸润影，肺容积减少 磨玻璃样变化 多发性囊状透光影（蜂窝肺） 2、HRCT： IPF 影像学 IPF 影像学：A.65岁男性；B.20个月后 肺内不规线条网格样改变，小囊性气腔 ，胸膜下线 3、肺功能 进行性限制性通气功能障碍 ，弥散量减少 4、实验室 血沉、LDH、丙种球蛋白、 类风湿因子、抗核抗体 诊断标准 （一）确诊标准一 1、外科活检 2、同时具备 排除其他已知的可引起ILD的疾病，药物 中毒，职业环境性接触和结缔组织病 肺功能：限制性通气功能障碍伴弥散功能 的下降 常规X线胸片或HRCT示双下肺和胸膜下 分布为主的网格改变或伴蜂窝肺，可伴少量磨玻 璃样阴影 （二）确诊标准二：无外科活检需符合下列4 条主要标准和3条以上的次要标准 1、主要标准 除外已知病因的ILD，如药物毒性作用，职业 环境接触史和结缔组织病 肺功能：限制性通气功能障碍肺活量（VC） 减少而FEV1/FVC正常或增加和（或）气体交换障碍 静态/运动时P（A-a）O2增加或DLCO降低 胸部HRCT 双下肺和胸膜下网状改变或伴峰 窝肺或伴有极少量磨玻璃样阴影 TBLB或BALF检查不支持其他疾病的诊断 2、次要诊断标准 年龄50岁 隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难 病程3个月 双肺听诊可闻及吸气性Velcro啰音 IPF非创伤性诊断主要/次要条件 主要条件 次要条件 年龄50岁 隐袭起病,伴有无法 解释的呼吸困难 病程3个月 除外其他已知原因的ILD（感染、 药物、胶原血管病、职业） 肺功能异常，呈限制性通气障碍（ VC ，FEV 1.0/FVC 和气体交换障 碍（静态/运动时A-aDO2 或DLCO ） HRCT为双肺网状改变，晚期蜂窝 肺，小范围磨玻璃影 TBLB/BAL不支持其他疾病诊断 双肺基底部听到Velcro罗音 文献Am J Respir Crit Care Med,2000,161:646 *同时具备4项主要条件和3项次要条件可诊断 采用ATS&ERS非创伤性诊断标准 注意问题 特发性（非感染、非肿瘤、无环境、职业、 药物接触或过敏史） 肺功能出现非限制性通气功能障碍者，应评 估老年、吸烟、COPD等混杂因素 HRCT能显示间质、小叶间隔，（优于胸片 及CT）诊断UIP准确率达到90%。但应注意排 除混淆IPF的异常影像学所见。 TBLB/BAL对IPF诊断价值有限，但应发挥 此项检查在排除其他疾病诊断的潜在能力。 治疗 联合用药 1、糖皮质激素 作用机制 抗炎抗过敏，调节免疫反应。 抑制炎症免疫反应，减轻肺损伤。 抑制/减少炎症细胞活化与炎性介质的释放。 降低毛细血管通透性，减少肺渗出。 肺 未明抗原 免疫球蛋白 未明抗原 免疫复合物 + 细胞因子网络 肺纤维化 Fib增殖因子 活化增殖 分泌胶原增多 ECM沉积 PMN和 EOS （趋化因子 ） 损伤细胞外基质 和肺实质细胞 蛋白酶 (MMPS-TIMP) NCF TNF IL-1 糖皮质激素 氧自由基 剂量 0.5mg/kg.d p.o 4w,以后 0.25mg/kg.d p.o 8w ,以后0.125mg/kg.d或 0.25mg/kg隔日一次 2、环磷酰胺 2mg/kg.d 开始25- 50mg/d p.o 每7-14天增加25mg至150mg/d 3、硫唑嘌呤 2-3mg/kg 开始25-50mg/d 每7-14天增25mg至150mg/d 4、疗程至少6个月 5、其他 6、肺移植：肺功能不全，低氧血症恶化 ，心、肝、肾功能基本正常，年龄1cm结节影，少数有网状结节状影 CT/HRCT：90%肺泡实变，实变区空支气管征， 多位于胸膜下和支气管周围；50%支气管束周围有 小结节影，15%1cm，可有毛刺；60%磨玻璃影， 与实变区并存。须与肺泡癌、淋巴瘤、结节病、 肺炎等鉴别 COP 影像学 COP病理组织学改变 累及肺泡道和肺泡的机化性肺炎，细支气 管腔内可有息肉样疏松结缔组织阻塞(息肉 样阻塞性细支气管炎，PBO)，构成X线结节 影，肺结构基本保持，轻度间质炎细胞浸润 ，型上皮增生，巨噬细胞增多，泡沫化 急性间质性肺炎(AIP) 急性进展性、特殊类型的间质性肺炎，病理为机化型弥 漫性肺泡损伤(DAD)，临床酷似ARDS，即Hamman Rich综合 征 临床表现 v平均发病年龄50岁，与吸烟无关，往往先有病毒性上感 史 v畏寒、发热、肌痛、关节痛、乏力 v数日后进行性劳力性呼吸困难 v肺实变征及广泛湿罗音 v迅速出现低氧血症，呼衰，需MV维持 v多数病人符合ARDS诊断，病死率50%，12月内死亡 AIP的影像学所见 CXR：双肺实质性片影，伴空支气管征，两肋膈 角透明，阴影扩大至全肺实变 CT/HRCT:早期：多发片状磨玻璃影(地图影 )， 下肺和低垂部位；晚期：机化，支气管血管束扭 曲变形，牵拉性支扩，胸膜下网状影和蜂窝状影 AIP 影像学 AIP的病理组织学改变 弥漫性，轻重不一；急性期渗出为主 ，肺泡壁水肿增厚，透明膜形成(组织 学标志，与UIP、NSIP和COP鉴别)，间 质炎症；机化期肺泡隔纤维组织增生 ，肺小动脉血栓形成；终末期为蜂窝 肺 呼吸细支气管炎伴间质性肺病(RB-ILD) 本病与吸烟关系密切，特征：、级呼吸细支气管及 肺泡腔内充满含色素的巨噬细胞，即肺内呈广泛DIP表现 ，有认为RB-ILD是DIP早期阶段 临床表现 4050岁吸烟者，男女比21；症状轻，少数有呼吸困 难和低氧血症，咳嗽咳痰，无杵状指；戒烟后病情好转； 肺功能混合性通气功能减退，RV可增高；BALF中大量含棕 黄、黑色素颗粒的肺泡巨噬细胞，Neu可轻度增高 RB-ILD的影像学所见 CXR： 75%中央及外周支气管增粗及 60%磨玻璃影 CT/HRCT：除以上表现可见小叶中心 性小结节(呼吸细支气管慢性炎症及巨 噬细胞堵塞)，上肺气肿 RB-ILD 影像学 RB-ILD的病理组织学改变 片状分布，呼吸细支、肺泡道和邻近肺 泡含成堆黄褐色巨噬细胞，胞浆丰富，支管 粘膜下和细支旁淋巴细胞、组织细胞浸润， 轻度纤维化并向肺泡隔延伸，型上皮及细 支立方上皮增生，小叶中心性肺气肿 脱屑性间质性肺炎(DIP) Liebow等原认为肺泡腔充填脱落的肺泡 上皮细胞，定名DIP，现已证明是肺泡巨噬 细胞 临床表现 患者均吸烟，发病情况同RB-ILD，有渐 进性呼吸困难及干咳，数周至数月内加重， 半数有杵状指，肺功能及BALF所见同RB- ILD，预后较好，10年生率70% DIP影像学所见 CXR：不够敏感，3 % 22%正常 CT：全部有磨玻璃影，下肺野73%，周围 59%， 均一18%，线网状影59%，蜂窝状影60%有效 60% 平均存活时间 12年 2.5-3.5年 病变分布 弥漫 散在斑片状 部位 间质、肺泡腔 间质 病变一致性 一致 新老病灶并存 纤维化/纤维母细胞灶 仅少量纤维母细胞/不存在 胶原斑痕/存在 肺泡腔内巨噬细胞 大量弥漫分布 少量/局部 蜂窝肺 少数病例晚期可见 常见 淋巴细胞性间质性肺炎(LIP) LIP由Liebow和Carrington于1969年提出 ，不少学者视LIP为淋巴增殖性疾病，尽管 有争论，LIP仍归属于IIPs，表现为以间质 为主的肺弥漫性淋巴增生，仅极少数发生恶 性变 LIP影像学所见 肺下野或弥漫性片状磨玻璃影，血管周 围束状或蜂窝状影(特征性)，50%有网状影 ，偶见小结节或小片实变影 LIP病理组织学改变 肺间质和肺泡隔淋巴浸润，常见具有生 发中心的淋巴滤泡；型上皮增生，巨噬细 胞增多；可见蜂窝形成、非坏死性肉芽肿及 肺泡腔机化；难与淋巴瘤、胶原病鉴别，活 检后仍需再评价，排除其他 LIP 影像学 IIPs的治疗 皮质激素：对IPF仅少数有暂时进步，对 其他IIPs效果良好，泼尼松3040mg/d， 23个月，每次减5mg，维持23个月，直 至57mg/d，维持量可用12年 免疫抑制剂：多用于IPF；硫唑嘌呤， 口服25mg/d起始，渐加量，最大100mg/d ，最小有效量46个月；环磷酰胺，剂量 同硫唑嘌呤，3个月后方显疗效；环孢菌 素A，很少选用 抗纤维化药物：秋水仙碱 0.6mg/d,口服；大环内 酯类；N-乙酰半胱氨酸(NAC)0.6，3/d；干扰素 200mg皮下注射，3/周，1年； 吡啡尼酮 (pirfenidone)、抗凝剂、 PGE2、 ACEI、他汀类(洛 伐他汀)正临床观察之中 皮质激素+红霉素长期治疗COP 中药：复方鳖甲软苷片，川芎嗪、丹参、黄芪 辅助治疗：氧疗及止咳剂等对症治疗；戒烟对DIP、 RB-ILD有益 肺移植：50%60%可生存5年(IPF) 结节病(Sarcoidosis) 结节病是一种多系统器官受累的肉芽肿性疾病。 可侵犯肺、双侧肺门淋巴结及全身器官，可有自限性 ，预后好。 流行病学 发病率10-40/10万，寒冷地区，黑人，中青年多 见 病因和发病机制 可能病因：特殊病原体，自身免疫，吸入有机物 ，特殊金属。 发病机制 细胞免疫和体液免疫功能紊乱，致病因 素激活肺泡内巨噬细胞、T淋巴组织，释放细胞因子 ，炎症介质，单核细胞聚集，形成肺泡炎。在合成和 分泌的肉芽肿激发因子等作用下形成非干酪性结节病 肉芽肿，成纤维细胞增加。广泛肺纤维化。 病理 非干酪样坏死性类上皮肉芽肿 临床表现 因人而异，80%以上病例肺及胸 内淋巴结，50%病例无症状，于胸部X线检查发 现。早期特点是临床症状轻，胸部X线异常明显 ，后期，肺纤维化导致呼吸困难。 肺内:1、早期：似结核中毒症状。 2、病变广泛：胸闷、气急、发绀。可 闻及湿罗音或捻发音。 肺外:1、皮肤改变：结节性红斑，冻疮样狼 疮，斑疹，丘疹。 2、眼部改变：虹膜睫状体炎，急性色 素层炎，角膜一结膜炎 3、外周淋巴结：肝、脾、骨关节，肌 肉心脏，神经中枢，受累出现相应症状体征。 实验室和其他检查 一、血液检查 血沉：血清球蛋白（IgG）、C反应蛋白 活动期 淋巴细胞减少，血钙增高，血尿酸增加 ，血清碱性磷酸酶增多，SACE增加，IL-2R，SIL- 2R增高 二、结核菌素试验（PPD） 阴性或极弱反应 三、X线检查：首要发现90%有胸片改变，主 要表现肺门、气管旁、纵隔淋巴结肿大， 肺部浸润。 典型改变：双侧对称性肺门淋巴结肿大，呈 土豆状，边界清晰，密度均。肺部病变多为两侧弥 漫性网状，网结节状，小结节状或片状阴影。 后期 肺间质纤维化或蜂窝肺 CT 能准确估计结节病的类型，肺间质改 变的程度和淋巴结肿大情况。 分期：I、II期常见 0期：正常 I期：肺门和（或）纵隔淋巴结肿大， II期：肺门淋巴结肿大，伴肺浸润影 III期：肺部浸润影 IV期：肺纤维化，肿大泡和肺囊肿的改变 四、BALF TLC CD4/CD8 五、活体组织检查 阳性率高 皮肤 支气管镜 六、肺功能 诊断 必备条件： 临床表现，X线与结节病相符 活检证实，非干酪样坏死类上皮结节 除外其他原因引起的肉芽肿性病变 诊断：判断范围，分期，活动性 活动期：起病急，临床症状明显，病情 进展快，重要器官受累，血液生化指标异常。 结节病的诊断标准 胸片 活检 抗原实验 PPD 血液,BALF SACE 具备 , 或 , 可诊断 . , 参考 鉴别诊断 一、肺门淋巴结结核 年龄、中毒症状 PPD阳性 单侧肺门淋巴结肿大 有原发灶 CT见淋巴结中心区有坏死 二、淋巴瘤 发热、消瘦、贫血、胸腔积液 单侧或双侧不对称胸内淋巴结肿大，融合，常 累及上纵隔，隆突下 肿瘤侵犯邻近器官，上腔静脉阻塞综合征 活检 三、肺门转移性肿瘤 四、其他肉芽肿病 外源性过敏性肺泡炎、铍肺、硅沉着病，感 染性、化学性因素所致肉芽肿 治疗 1、无需立即治疗 胸内型结节病 病情稳定，无症状，肺功 能正常，I-III期 2、无需治疗 每3个月复查胸片，肺功能无 进展 3、需要治疗累及重要器官 高钙血症 葡萄膜炎 垂体病变 肌病 脾肿大或脾亢 乏力,体重下降,严重皮损,淋巴结肿大 糖皮质激素治疗 症状明显的II 、 III期，累及重要器官，高钙血症 累及重要器官 泼尼松40-60mg/d 4w 以后每天减10mg至20mg/d 缓慢减量，可隔日顿服，疗程1年 未累及重要器官或单纯胸内淋巴结 泼尼松30-40mg/d 2个月内减至20mg/d 缓慢减量同上 4、免疫抑制剂，细胞毒药物 5、禁用引起血钙、尿钙增高药物 V-D 预后 急性起病 好 慢性起病 差 死因：呼衰或心肌、脑受侵 外源性过敏性肺泡炎 extrinsic allergic alveolitis,EAA 概述： 特点： 1，吸入 2，抗体 3，病理 4，过程 一，病因： 1.有机抗原 微生物孢子，生长于植物如干草，稻草 ，谷粒，蘑菇肥料，树皮，蔗渣，空调 ，湿化器 动物蛋白，鸟（鸽子和鹦鹉等） 2.无机抗原 低分子量化合物，某些药品 3.易患因素 职业接触（农作、收获蔗糖，蘑菇，木工 ） 污染的中心供暖气和湿化器 嗜好（养鸟，鸽子） 粉尘抗原颗粒： 嗜热放线菌孢子：湿度35-50%，温度50- 600C 数量：霉干草1600106孢子/m3，吸入 7.5105/min 大小：两肺区，10处,两肺区不规则,可见肺纹 理 （三）二期尘肺 四肺区肺纹理部分或全 部消失 （四）三期尘肺 长 2cm，宽 1cm大阴 影 阴影面积总和右上肺区 六，鉴别诊断 粟粒肺结核 肺泡癌 肺含铁血黄素沉着症 七，治疗 脱离环境 一般治疗 特殊治疗 克矽平 药物性肺部疾病 (drug induced long disease) 发病机制： 毒性反应 与剂量成正比 过敏反应 与剂量及时间无关 分类 1，急性肺水肿 2，哮喘 3，弥漫性肺纤维化 4，肺浸潤伴嗜酸性粒细胞增多症 5，肺肉芽肿样反应 6，肺血管炎 7，肺动脉高压 诊断 病史及用药史，分析两者关系 治疗 关键 早期发现 及时诊断 立即停药 预防 合理用药 保持警惕 宣传教育 其他弥漫性间质性肺疾病 肺泡蛋白质沉积症 是肺泡和细支气管腔内充满不可溶性富磷脂蛋 白物质的疾病。 临床特征为隐袭性渐进性气促和双肺弥漫性阴 影可能病因为感染因素，肺表面活性物质清除异常 肺泡巨噬细胞功能缺陷或吸入气体或粉尘 病理 肺泡及细支气管充填有富磷脂蛋白物，吞噬细胞 增加 临床表现 1、发病隐袭