医学课件白血病

昆明医学院附三院血液科 何明生 副教授 Leukemia 1 自我介绍 P从事内科26年,从事血液病专科17年 P99年获华中科技大学血液病博士学位 P99年晋升为副主任医师、副教授 P2000年聘为硕士研究生导师,培养硕士20人 P2000年1月组建云南省血液学研究所 P2005年组建昆医附三院血液科，已开展二十余项新技术 P发表血液病和肿瘤相关论文80余篇 P2008年获2项涉及白血病治疗的国家发明专利 P参加国家省市部厅及自选课题20余项 P出版主编专著1部、参编专著3部 P待出版主编专著3部 白血病的重要意义 P发病率高 儿童 青年 老龄化 社会 P取材最容易 容易诊断 方便 研究 P临床科研和研究价值大 血常 规 细胞和体液免疫缺陷 药物 研究(如紫衫醇) 肿瘤发病机理 PubMed , US PSunday, July 22, 2007 PLeukemia 200,664 items P/ PubMed , US PThriday, August 21, 2009 PLeukemia 220,893 items P/ 白血病(1eukemia) 原发于造血系统的恶性肿瘤 造血干细胞受损，失去分化和成熟的能力 白血病细胞失控地增生并浸润人体的组织器官 和进入周围的血液 病人出现骨及关节疼痛、肝脾淋巴结肿大和贫 血、出血、感染、发热等临床表现 造血干细胞 P是我国十大高发恶性肿瘤之一 P我国白血病发病率为2.7610万 P男性略高于女性 P在全国各年龄组恶性肿瘤死亡率中，白血病 占第6位（男性）和第8位（女性） P在儿童和35岁以下成人中则居第1位 流 行 病 学 急性白血病 慢性白血病 分化停滞阶段 早期 晚期 异常细胞 原始、早幼 较晚幼 、成熟 进展 迅速 缓慢 自然病程 数月 数年 分 类 根据病程及白血病细胞成熟程度分类 根据异常增生的细胞类型 v淋巴细胞白血病 v髓细胞白血病 粒细胞白血病 单核细胞白血病 红白血病 巨核细胞白血病 染色体断裂、易位 癌基因激活 病因和发病机制 毒 病 学 化 理 物 传 遗 病因和发病机制 vC型RNA病毒-动物白血病 v成人T细胞白血病(ATL)-人类T 淋巴细胞病毒- (HTLV- )引 起 毒 病 学 化 理 物 传 遗 毒 病 学 化 理 物 传 遗 电离幅射 v原子弹 v放疗 病因和发病机制 v苯 v抗肿瘤药：烷化剂 v乙双吗啉 v氯霉素、保泰松 毒 病 学 化 理 物 传 遗 病因和发病机制 v家族白血病 v同卵双生儿 vFanconi贫血 Down综合征 毒 病 学 化 理 物 传 遗 病因和发病机制 染色体断裂、移位 癌基因激活 毒 病 学 化 理 物 传 遗 病因和发病机制 Acute leukemiaAcute leukemia 17 v白血病细胞为原始细胞 和/或早期幼稚细胞 浸润组织器官 正常骨髓造血受抑制 主要特征 起 病 急骤（多）:高热、出血、进行性 贫血、骨关节疼痛 缓慢（少）：乏力、虚弱、苍白 、体重减轻 少数：抽搐、失明、面神经麻痹 、牙龈肿胀、截瘫等 骨髓白血病细胞大量增生 骨髓造血功能受抑制全身各组织、器官 RBC PltWBC 贫血感染出血浸润 临床表现 贫血感染出血浸润 原因： v幼红细胞的代谢被异常增生的白血 病细胞所干扰 v红细胞无效生存、隐性溶血现象、 v化疗药物对骨髓的抑制 表现： 苍白、乏力、心悸、气促及水肿等 部位 v最多见：皮肤瘀点、瘀斑、牙龈出 血、鼻衄、月经过多 v眼底出血、耳内出血 v颅内、消化道或呼吸道大出血：常 见的致死原因 vAPL易并发DIC出现全身广泛性出血 临床表现 贫血感染出血浸润 原因 v主要是血小板明显减少 v其它的原因包括DIC v白血病细胞在血管内的淤滞 v感染以及凝血因子如II、V、 VII、X及XIII减低 临床表现 贫血感染出血浸润 部位 v常见是呼吸道：口腔炎、咽 峡炎、肺炎等 v其次为肛周、皮肤、泌尿生 殖道、胃肠道等 v严重可致败血症 v常有发热而无明显感染灶 临床表现 贫血感染出血浸润 病原体 v主要为细菌：绿脓杆菌、大肠杆 菌、 肺炎克雷白杆菌、金葡菌等 v其次为真菌感染：白色念珠菌、 曲菌、隐球菌等 v此外巨细胞病毒、带状疱疹、卡 氏肺囊虫等 临床表现 贫血感染出血浸润 原因 v主要是成熟粒细胞减少及质量异常 v白血病细胞广泛浸润、组织出血及 皮肤粘膜损伤 v细胞和体液免疫功能低下 v化疗对免疫的进一步抑制 临床表现 贫血感染出血浸润 v 肝、脾肿大 v 淋巴结肿大 v 骨骼和关节疼痛 胸骨中下段压痛最为常见 v 绿色瘤 v 皮肤斑丘疹、结节、肿块 v 齿龈增生肿胀 v 睾丸 v中枢神经系统白血病 贫血感染出血浸润 v 肝、脾肿大 v 淋巴结肿大 v 骨骼和关节疼痛 v 胸骨中下段压痛最为常见 v 绿色瘤 v 皮肤斑丘疹、结节、肿块 v 齿龈增生肿胀 v中枢神经系统白血病 v睾丸 贫血感染出血浸润 中枢神经系统白血病 ALL多见 侵犯脑膜：颅内压增高 头痛、呕吐、视乳头水肿 脑脊液：压力 WBC Pro Glu 侵犯颅神经 如视力障碍、瞳孔改变及 面神经瘫痪 贫血感染出血浸润 v 肝、脾肿大 v 淋巴结肿大 v 骨骼和关节疼痛 胸骨中下段压痛最为常见 v 绿色瘤 v 皮肤斑丘疹、结节、肿块 v 齿龈增生肿胀 v中枢神经系统白血病 v睾丸 贫血感染出血浸润 骨髓白血病细胞大量增生 骨髓造血功能受抑制全身各组织、器官 RBC PltWBC 贫血感染出血浸润 遗传学 实验室检查 血象 骨髓象细胞化学染色免疫学 白细胞 总数增高、正常或减低， 出现原始和（或）幼稚细胞 高白细胞性白血病 非白血性白血病 红细胞 正细胞正色素性贫血 血小板 下降 遗传学 实验室检查 血象 骨髓象 细胞化学染色免疫学 骨髓象具有确诊价值 P骨髓多为增生明显至极度活跃 一部分增生减低 v原始或幼稚细胞30%（NEC） P骨髓活检病理（干抽患者） P有时需做多部位穿刺 遗传学 实验室检查 血象骨髓象 细胞化学染色 免疫学 过氧化物酶（POX） 非特异性酯酶（NSE） 糖原染色（PAS） 遗传学 实验室检查 血象骨髓象 细胞化学染色 免疫学 常用细胞化学染色鉴别意义 - 类型 POX NSE PAS - 急淋 （-） （-） （+） 急粒 （+） （-）（+） （-）（+） 急单 （+） （+ ） （-）（+） - 遗传学 实验室检查 血象骨髓象细胞化学染色 免疫学 常用白血病免疫表型 CD10 CD19 CD22 CD3 CD7 CD13 CD33 MPO B-急淋 + + + - - - - - T-急淋 - - - + + - - - 急非淋 - - - - - + + + 遗传学 实验室检查 血象骨髓象细胞化学染色免疫学 白血病常见的染色体和基因特异改变 类型 染色体改变 基因改变 M2 t（ 8；21）（q22；q22） AML1/ETO M3 t（15；17）（q22；q21） PML/RAR M4Eo inv/del（16）（q22） CBFB/MYH11 ALL(5%20%) t（9；22）（q34；q11） BCR/ABL M2b M3 FAB分型 v急性髓性白血病（AML）分七型 M1M3 急性粒细胞白血病 M4 急性粒单细胞白血病 M5 急性单核细胞白血病 M6 红白血病 M7 巨核细胞白血病 v急性淋巴细胞白血病（ALL）分三型 L1、L2、L3 M7 M2 M3 M4 M5 M6 M1 AML分型 AML-M1:急性粒细胞白血病未分化型 骨髓中原始粒细胞90% （NEC） AML-M2:急性粒细胞白血病部分分化型 原始粒细胞 3089% （NEC） AML-M3:急性早幼粒细胞白血病 异常早幼粒细胞 30% （NEC） M7 M2 M3 M4 M5 M6 M1 AML-M4:急性粒-单核细胞白血病 原始细胞30% （NEC） 以原粒增生为主，各阶段单核细胞20% 以原幼单细胞为主，原粒和早幼粒20% M4Eo 嗜酸细胞5% AML-M5:急性单核细胞白血病 各阶段单核 细胞 80%, 原始单核细胞+幼单30% （ NEC） M7 M2 M3 M4 M5 M6 M1 AML-M6:红白血病 红系细胞 50% 非红系中原粒细胞（或原幼单） 30% 。 AML-M7:巨核细胞白血病 原始巨核细胞 30% BM:骨髓有核细胞增生明显活跃 异常早幼粒细胞占25% 红系占20%。 ALL 分型 PL1：原始或幼稚淋巴细胞以小细胞为主 PL2：原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主 ， 大小不等 PL3：原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致 急性白血病MIC(M)分型 白血病细胞形态 Morphology 细胞免疫学 Immunology 细胞遗传学 Cytogenetics 分子生物学 Molecular biology 贫 血 出 血 感 染 浸 润 血常规 骨髓象 化学染色 遗传学检查 免疫学检查 诊断：临床症状、体征、实验室检查 类白血病反应 再生障碍性贫血 传染性单核细胞增多症 骨髓增生异常综合征 鉴别诊断 病因 继发于感染、恶性肿瘤、 大出血、急性溶血等 特征 WBC，出现幼稚细胞 原幼细胞比例不高 Hb与Plt一般正常 中毒 颗粒，NAP 去除病因血象恢复 类白血病反应 再生障碍性贫血 传染性单核细胞增多症 骨髓增生异常综合征 鉴别诊断 肝、脾、淋巴结不大 血象全血细胞减少 骨髓增生减低，巨核细胞 无异常幼稚细胞 类白血病反应 再生障碍性贫血 传染性单核细胞增多症 骨髓增生异常综合征 鉴别诊断 血象有异型淋巴细胞 但无原始和幼稚淋巴细胞 骨髓象正常 嗜异性抗体升高 病程短，可自愈 类白血病反应 再生障碍性贫血 传染性单核细胞增多症 骨髓增生异常综合征 鉴别诊断 该病RAEB及RAEB-T型 有原始及幼稚细胞 但骨髓中原始细胞30% 例1、男性，18岁。20天前发现颈部结节，1周后牙龈 出血、下肢皮肤瘀点，面色苍白、乏力，近5天低热 、盗汗。查体：T：37.5，皮肤散在出血点，颈部 及腹股沟可触及多个淋巴结。肝脾轻度肿大。血常 规：Hb 64g/L，RBC 2.6109/L，WBC 52109/L ，原幼淋细胞51%，Plt 19109/L。 骨髓象：增生极度活跃，原淋巴细胞21%，幼淋巴细 胞50%，淋巴细胞18%。 例2、男性，24岁。面色苍白、心慌半个月，鼻衄、皮 肤出血点10多天。查体：T：37.5，皮肤散在出血 点，左颈及右腹股沟可触及多个淋巴结。肝脾无肿 大。血常规：Hb 80g/L，WBC 80109/L，原粒细胞 45%，早幼粒26%，Plt 32109/L。 骨髓象：增生明显活跃，原始细胞65%，早幼粒细胞 30%，原粒细胞POX（+），NAP活性减低。 例3、女，22岁，四肢紫癜、头晕2个月，阴道 出血10余天。T：38，皮肤瘀斑，浅表淋巴 结不大，肝脾未触及。血常规：Hb 80g/L， WBC 2.8109/L，幼粒3%，Plt 10109/L。 骨髓象：增生明显活跃，原粒细胞6%，早幼 粒细胞62%，形态异常。 治 疗 一般 化疗 防治感染 注意消毒隔离 及时有效的抗感染治疗 造血生长因子 纠正贫血 控制出血 减少化疗并发症 维持营养 移植 感 染 经验性治疗 氨基糖苷类抗生素 加-内酰胺类药物/ 氧氟沙星 万古霉素 第三代头孢菌素 真菌感染 氟康唑/两 性霉素B 病毒感染 阿昔洛韦或 -干扰素 治 疗 一般 化疗 防治感染 注意消毒隔离 及时有效的抗感染治疗 造血生长因子G-CSF GM-CSF 纠正贫血 控制出血 减少化疗并发症 维持营养 移植 化学治疗 v成人急性白血病 完全缓解 6080% 长期生存 2040 % v儿童急淋 完全缓解 90%以上 长期生存 7080% v可以说，白血病已经不是不治之症 一般 化疗 移植 目的 达到完全缓解、延长生存期 原则：早期、足量，短程、间歇， 联合，个体化 诱导缓解、巩固强化、维持 ALL的化疗 AML的化疗 CNS-L的化疗 白血病完全缓解的标准 v白血病的症状和体征消失 v血象：Hb100g/L(男)或90g/L(女及儿童) 中性粒细胞绝对值1.5109/L 血小板100109/L 外周血白细胞分类中无白血病细胞 v骨髓象：原粒细胞(原单+幼单或原淋+幼淋 )5%，红系和巨核系正常。 一般 化疗 目的 达到完全缓解、延长生存期 原则：早期、足量，短程、间歇， 联合，个体化 诱导缓解、巩固强化、维持 ALL的化疗 AML的化疗 CNS-L的化疗 移植 常用的白血病化疗药物 v烷化剂：CTX v抗代谢药：MTX、Ara-c v抗癌抗生素：DNR v有丝分裂抑制剂：VCR 细胞周期特异性药物 细胞周期非特异性药物 Vp VCR 、Pred ALL常用的诱导化疗方案 方案 药物 VLp VCR 、L-ASP、Pred VDLp VCR 、DNR、L-ASP、Pred VDp VCR 、DNR、Pred VDCpL VCR 、DNR、CTX、Pred L-ASP ALL缓解后治疗 v巩固强化：1/月 1、4疗程 ： 原诱导方案 2、5疗程 ：VP-16+Ara-c 3、6疗程 ：大剂量MTX 上述方案交替，逐渐延长间歇期，共3-5 年 v维持治疗：间歇期 6-MP、MTX、CTX 交替口服 治 疗 一般 化疗 目的 达到完全缓解、延长生存期 原则：早期、足量，短程、间 歇，联合，个体化 诱导缓解、巩固强化、维持 ALL的化疗 AML的化疗 CNS-L的化疗 移植 AML常用的诱导化疗方案 方案 药物 DA3+7 DNR Ara-c HA7+7 Har Ara-c IDA3+7 IDA Ara-c AML-M3治疗 v全反式维甲酸 维生素A衍生物（all -trans retinoic acid，ATRA） 诱导分化 v剂量 3060 mg/日，平均一个月 达缓解，无骨髓抑制，不促发DIC v副作用 皮肤、粘膜干燥、恶心、骨 痛、 肝功能异常、高白细胞综合征 AML-M3AML-M3 全反式 维甲酸 正常 细胞 化疗 药物 AS2O3 v治疗M3 ，诱导分化、凋亡 v无骨髓抑制和出血 vCR率65-80% AML-M3治疗 AML缓解后治疗 早期强化巩固 原诱导方案：DA 中大剂量Ara-c VP-16+Mit、VM-26+Ara-c 6个疗程或1-2年 M3 全反式维甲酸、联合化疗 、 AS2O3交替 CNSL的防治 v预防 MTX+Dex鞘内注射 诱导缓解后、每疗程一次 v治疗 鞘内注射 1/隔日 全颅+全脊髓放疗 v睾丸白血病的治疗 两侧放疗 放疗 化疗 患者 干细胞 造血重建 造血干细胞移植 （hemopoietic stem cell transplantation，HSCT） 一般 化疗 移植 异基因移植5年生存率 异基因移植 化疗组 AML 45%-70% 16%-27% ALL 44%- 51% 20%-27% 急性白血病的化疗策略 诱导缓解 完全缓解 未缓解 缓解后治疗 （巩固/强化） 按难治性白血病治疗复发 干细胞移植长期缓解治愈干细胞移植 预后 v类型 好 M3、M2b 差 M5、M6、M7、L3 v年龄 v白细胞数 v临床表现 v治疗反应 v染色体核型 t(8,21) 、t(15,17) 、 inv(16) 概 念 临床表现 诊断和分型 治 疗 Chronic myelocytic leukemia CML 造血干细胞的恶性增殖性疾病 84 v粒系显著增多，以中、晚幼粒细 胞为主 v有Ph染色体、bcr/abl融合基因 v病程缓慢，一般1-4年后急性变 临床特征 流行病学 v年发病率约为1/10万 v占白血病的20%-30%，居 白血病的第3位 v发病高峰40岁左右 v男性略多 发病机制 t (9;22)Bcr/abl P210 增殖 转化 Ph染色体 癌基因 临床表现 v起病缓慢、隐袭 v代谢亢进表现 v巨脾 v肝大 v胸骨中下段压痛 v白细胞淤滞症 实验室检查 白细胞 总数增多，常超过20109/L 原始与早幼粒之和不超过10% 红细胞 早期正常，晚期下降 血小板 早期正常或增多，晚期下降 象 血 象 髓