再谈硝酸酯类药物的临床应用

再谈硝酸酯类药物的临床应用 哈医大二院 袁 杰 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 古老 的心 血管 药物 之一 百余 年的 历史 1847年合成硝酸甘油用于合成炸药 1876年首次应用亚硝酸异戊酯吸入缓解心 绞痛急 性发作(Lander Brunton ) 1879年首次应用GNT缓解心绞 痛急性发作 （William Murrell） 1950年ISDN合成新的硝酸酯分子结构 n 用于预防心绞痛发作 1970年新适应症：心力衰竭、心肌梗塞 1980年发现新的硝酸酯药理作用：抑制血 小板聚 集；改善血粘度；改善缺血所致 的心肌代 谢异常；抑制血管平滑肌增生等 。 1982年5ISMN口服制剂在德国上市 1987年发现硝酸酯细胞水平的作用机理： NO的前 体药物，EDRFNO 1999年德国柏林举行 “硝酸酯120年”大 会 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 古老 的心 血管 药物 之一 百余 年的 历史 临床应用广泛 缺血性心脏病 急性冠脉综合征 稳定性心绞痛 心力衰竭 高血压 抗血小板作用 改善心室重构。 安全有效，广泛应用前景 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 临 床 应 用 存 在 的 问 题 如何发挥硝酸酯类药物 最大药效作用 ，减少硝 酸酯类药物的副作用 硝酸酯类药物耐药性问 题 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 硝 酸 酯 药 物 作 用 机 制 硝酸酯剂量血管效应关系 静脉 (容量血管) 动脉 (传导血管) 小动脉 (阻力血管) 基线 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 硝 酸 酯 药 物 代 谢 |硝酸酯实质是一种原药 或前体药，最终生成NO |NO是 内皮细胞源性舒 张衍生因子 |NO在硝酸酯类药物作用 机制中发挥重要作用 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 药物治疗的目的 扩张动脉扩张动脉 降低降低 动脉阻力动脉阻力 降低后负荷降低后负荷 左心室右心室 舒张舒张 冠状动脉冠状动脉 改善改善 冠脉血供冠脉血供 扩张静脉扩张静脉 降低降低 静脉回流静脉回流 降低前负荷降低前负荷 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 抗心 肌缺 血治 疗 硝酸 酯 ESC 急性心力衰竭指南 2005年 在ACS导致的急性心衰的治疗中，硝酸 酯优于硝普纳，由于硝普纳会导致冠脉 窃血 ACC/AHA 慢性心力衰竭指南 2005年 I I IIa IIb IIII I IIa IIb IIII I IIa IIb IIIIIa IIb III I I I IIaIIa IIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIa IIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIa IIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 硝酸酯类的代表药物 硝酸甘油（Nitroglycerin， NTG） 二硝酸异山梨醇酯（消心痛、异舒吉） （Isosorbide Dinitrate，ISDN） 单硝酸异山梨醇酯（异乐定） （Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN） 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 硝酸 酯药 物的 常用 制剂 作用机制相同 不同的药代动力学 不同的剂型 不同的给药途径 不同的临床效应 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 硝酸 酯药 物的 给药 途径 |舌下含服 |口腔喷雾 |口服 |静脉 |皮肤贴剂 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 清除半衰期 NTG ISDN ISMN 1-3 min 1 hours 4 - 5 hours 硝酸 酯药 物药 代动 力学 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 起 效 时 间 NTG ISDN ISMN 1-3 min. 舌 下 1-5 min. sublin. 10-15 min. oral 15-30 min. oral 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 脂 溶 性 连续静脉用药不宜超 过48h或采用高低剂量的方 式给药 口服给药应采用偏心 给药的方式 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 异乐定 50 安全有效 30%速释70%缓释小丸 独特的药物释放 系统 15-20min迅速起效 16-18h的保护,避免耐药性发生 符合心血管事件发生的昼夜节律 一日一次服用方便，提高患者的生活质 量 50mg 单硝为大多数病人的安全有效剂 量 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 异 乐 定 50 颗 粒 结 构 30% 30% 速释层速释层 释放控制膜释放控制膜 70% 70% 缓释层缓释层 无药核心无药核心 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 异乐定异乐定 50 50 30%迅速释放 实际体内血药浓度显示：实际体内血药浓度显示：10101515分钟内达到分钟内达到100ng/ml 中华新药与临床杂志 2001年20(1):50-52 0min10min20min30min45min60min 0 50 100 150 200 250 300 350 异乐定 欣康40mg 依姆多 体内血药浓度 ng/ml 时间 有 效 血 药 浓 度 区 域 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 中华新药与临床杂志 2001年20(1):50-52 异乐定 50 7070缓释缓释 血药浓度稳定，维持血药浓度稳定，维持1818小时左右小时左右, ,保证每天保证每天6 6小时左右的硝酸酯空白期小时左右的硝酸酯空白期 0h1h2h3h4h5h6h8h12h16h24h 0 100 200 300 400 500 异乐定 欣康 40mg 依姆多 体内血药浓度 ng/ml 时 间 有 效 血 药 浓 度 区 域 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 5-单硝:口服与静脉有相同的生物利用度, 静脉 4mg/h起效落后于一次性口服 10mg Concentration (ng ml-l) 16 T. TAYLOR etal. Biopharmaceutics& Drug Disposition VOL.2,255-263 (1981) 2468101214 200 100 50 20 Time (h) Infusion oral infusion 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 |静脉制剂直接作用于血 管内皮，渗透浓度高的静 脉制剂不宜应用。 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 异舒吉鲁南欣康 三种静脉注射剂渗透压比较 中国新药与临床杂志，中国新药与临床杂志，20022002；2121：595598595598 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 异舒吉 爱爱倍鲁鲁南欣康 渗透压压 (mOsm/kg) 28931912930 助溶剂剂 (丙二醇) 未检检出 24-28%17-22% 中国新药与临床杂志，中国新药与临床杂志，20022002；2121：595598595598 渗透压与助溶剂比较渗透压与助溶剂比较 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 高渗透压高渗透压 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 中枢神经系统抑制中枢神经系统抑制 溶血溶血 降低肝素的活性降低肝素的活性 丙二醇的不良反应丙二醇的不良反应 哈医大二院心血管病医院哈医大二院心血管病医院 |具理想的半衰期（20-30分钟）， 静滴后约2小时达到稳态血浓度。 |3-5分钟后即刻起效。 |良好的调量效应关系，易于调控剂量， 无需采用负荷剂量注射。 |唯一不含丙二醇的硝酸酯静脉制剂, 更安全 异舒吉针剂 理想的硝酸酯静脉制剂 哈医大二院心血管病医