血脂学与高脂血症概述ppt课件

血脂学与高脂血症 血脂与脂蛋白 血脂的组成 参与合成细胞膜、 胆汁酸、甾体激素 参与能量代谢 能量储存和产生 血 脂 中 性 脂 肪 类脂 甘油三酯胆固醇 细胞膜结构的基本原料 包括：磷脂、糖脂、(类)固醇 血脂的主要作用 能量储存 能量产生 细胞膜 甾体激素 胆 酸 甘油三酯 胆固醇 能 量 物 质 甘油三酯的分子结构及合成 CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C-O CH2-O- C-(CH2)14-CH3 O CH2-O- C-(CH2)16-CH3 O O glycerol fatty acid (3) fatty acid (1) fatty acid (2) 脂肪酸 脂肪酸 甘油 脂肪酸 CH + 3H2O R1COOH + R2COOH R3COOH LPL 甘油 三酯 LPL FFA 甘油 二酯 LPL 甘油 单酯 LPL 甘油 FFAFFA 甘油三酯的分解 LPL: lipoprotein lipase,脂蛋白脂肪酶 脂肪组织中 脂肪动员 cAMP 蛋白激酶 HSL磷酸化 释放 FFA 激活cAMP 依赖蛋白激酶 HSL CA: 腺苷酸环化酶 HSL:激素敏感脂肪酶(主要为脂蛋白脂肪酶) cAMP : 环磷酸腺苷 cAMPATP CA 肝细胞线粒体：脂肪酸的氧化生成ATP 脂肪酸的 活化 脂肪酸的 转运 脂肪酸 氧化 乙酰辅酶A 脂酰CoA 脂酰CoA 进入线粒体 碳被氧化 为酰基 脂肪酸 氧 化 合 成 线粒体 滑面 内质网 氧化 供能 磷脂 胆固醇 甘油三酯 氧化酶 三羧酸循环 脂肪酸在肝脏的合成 葡萄糖转化为乙酰CoA 内质网上乙酰CoA的羧化 脂肪酸链的合成 合成脂肪酸的 直接原料是 乙酰CoA 胞液 线粒体内膜 线粒体 葡萄糖 丙酮酸 草酰乙酸 乙酰CoA 柠檬酸 草酰乙酸 苹果酸 葡萄糖转化为FFA和胆固醇： 柠檬酸丙酮酸循环 乙酰CoA 丙酮酸 滑面内质网 FFA 胆固醇 三羧酸载体内膜载体 丙酮酸羧化酶 柠檬酸裂解酶 苹果酸 丙酮酸丙酮酸 柠檬酸 他汀作用机制：抑制肝脏合成LDL-C 羟甲基戊二酰辅酶A 乙酰CoA 乙酰乙酰CoA 甲羟戊酸5-焦硫酸 异戊烯焦硫酸 鲨烯 法呢焦硫酸法尼醇 辅酶Q10 羊毛酯固醇 MVA HMG-CoA HMG-CoA还原酶 胆固醇在肝细胞的合成 胆固醇 脂蛋白：血脂的存在形式 脂肪与蛋白的结合即脂蛋白 。 由于甘油三酯和胆固醇都是 疏水性物质，必须与血液中的 特殊蛋白质和极性类脂(如磷 脂)一起组成一个亲水性的球 状巨分子, 才能在血液中被运 输, 并进入组织细胞。 载脂蛋白 磷脂胆固醇 胆固醇酯 甘油三酯 载脂蛋白 脂蛋白的构成示意图 游离胆固醇 磷脂 载脂蛋白胆固醇酯 甘油三酯 载脂蛋白 C 载脂蛋白 脂蛋白的种类 乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL） 根据密度大小，脂蛋白分为4类 富含TG的脂蛋白 相对体积大、密度小 TGTG CECE FCFC ApoApo 9095%9095%5065%5065% 24%24%814%814% 26%26%1216%1216% 1%1%47%47% 12%12%610%610% 801000nm801000nm3080nm3080nm CMCMVLDLVLDL PLPL LDLLDLHDLHDL 56%56% 2226%2226% 3545%3545% 615%615% 2225%2225% 7%7% 1020%1020% 25%25% 5%5% 45%45% 2025nm2025nm813nm813nm 富含胆固醇的脂蛋白 相对体积小、密度大 TGTG CECE FCFC ApoApo PLPL 形状分类形状分类 饼形 新生HDL 球形 成熟HDL 大小分类 HDLHDL2b 2b HDLHDL2a 2a HDLHDL3a 3a HDLHDL3b 3b HDLHDL3c 3c HDL的亚分类 脂蛋白的化学修饰简表 脂蛋白的化学修饰： 凡通过化学基团的引入或除去 ，而使蛋白质或核酸共价结构发生改变的现象。 VLDLLDLHDLLp(a) Ox- Gly- uLDL化学修饰在颈动脉粥样硬化发生重要因素， 这个因素的作用强于TG、LDL和TC; u在所有化学修饰中，氧化修饰的作用(oxLDL) 危害和影响最大。 LDL化学修饰的形式 ox-LDL氧化修饰 Gly-LDL糖化修饰 Gly-ox-LDL糖氧化修饰 LDL-CIC免疫复合物修饰 LDL 化学修饰 载脂蛋白概述 血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白(Apo),主要有 apoA、B、C、D、E等五类，主要在肝脏和小肠黏 膜细胞中合成。 载脂蛋白的功能 1.脂类的运输载体 2.识别组织受体 3.修饰并影响脂蛋白代谢有关的酶活性 4.参与脂蛋白代谢过程 5.稳定脂蛋白颗粒的结构 不同类型载脂蛋白在各脂蛋白中的分布 LPLP ApoApo( (载脂蛋白载脂蛋白) ) AIAIAIIAIIAIVAIV B B 100100 B B 4848 CIICIICIIICIII E E CETPCETP(a)(a) CMCM VLDLVLDL IDLIDL LDLLDL HDLHDL LP(a)LP(a) 胆固醇酯转运蛋白（CETP）：主要介导胆固醇的逆转运过程 载脂蛋白A ApoA-II ApoA-I 单层PL和FC 亲水性外壳 HDL的结构 TG和CE 疏水性内核 ApoA主要存在于HDL中，由肝和小肠合成， 占其蛋白质总量的60-70。 ApoA的功能 1. 激活LCAT使游离胆固醇酯化, 参与胆固醇的逆转运过程。 SR-A 2.抑制LDL的氧化3. 调节炎症反应 可吸收结合到LDL上的氧化型物 质，阻止动脉管壁LDL沉积； apoA是淋巴 细胞和单核细胞 活化的天然抑制 剂，抑制他们产 生炎症因子。 排出动脉管壁细胞中氧化型物质 ； 直接抑制oxLDL中磷酸酯的活性 。 ApoA的功能 2.抗AS作用机制 载脂蛋白B100 apoB100是LDL受体 的配体，负责LDL在 体内的清理，向组织 运输脂类和胆固醇。 单层PL和FC 亲水性外壳 TG和CE 疏水性内核 ApoB100 LDL的结构 ApoB的分类，分布及生理功能 分类 ApoB48ApoB100 分布 CMLDL，一个LDL只有 一个ApoB100 生理 功能 是组装CM所必须 的Apo 合成、装配和分泌富 含TG的VLDL 对膳食脂肪在小肠 中的吸收起到决定 性作用 是LDL的结构蛋白， 作为LDL受体的配体 可调节LDL从血浆中 的清除率 包括B100、B48、B74、B26和B50，其中肝源性 apoB100和肠源性的apo48较为重要。 载脂蛋白的生理功能 Apo分类生 理 功 能 AICM，HDL结构蛋白，激活LCAT, 使FC酯化;参与RCT AII抑制LCAT活性;激活HL AIV 激活LCAT;参与RCT;介导HDL与肝细胞结合;辅助CII 激活LPL;调节食欲 B100介导LDL与LDL-R结合的配体 B48为CM合成和分泌所必需, 参与外源性脂代谢 CII激活LPL;激活LCAT CIII 抑制LPL活性;竞争性与肝细胞膜受体结合, 抑制肝脏 对HDL的摄取 E作为配体与LDL受体和Apo E受体结合 脂蛋白受体概述 脂蛋白受体 决定了： 脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上 存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。 血浆中各种脂蛋白的代谢去向； 血浆脂蛋白的水平； 该组织、细胞摄取脂蛋白的种类和量。 LDL受体(LDL-R) l约2/3的LDL经由LDL-R 途径清除，其中肝脏起主 要作用。 Hae-Ki Min et al. Cell Metabolism, 2012; 15(5):665674 lLDL-R主要功能: 通过内吞LDL、VLDL 等脂蛋白，将胆固醇摄入细 胞内，用于细胞增殖和固醇 类激素及胆汁酸盐的合成等 。 lLDL-R对于调节血浆和细胞 内胆固醇水平都有极重要意义 。 清道夫受体 清道夫受体(scavenger receptor，SR) 是巨噬细胞表面的一组 异质性分子 至少以6种不同的分子形 式存在 分为ABCDEFG类 1. 脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL） CM 产生并分布于多种组织; LPL活性因组织而异 LPL催化水解CM和VLDL 核心的TG分解为脂肪酸和 单酸甘油酯 脂蛋白代谢相关酶 2. 肝脂酶 主要作用于小颗粒脂蛋白，催化其中的 TG和PL水解； HL还参与HDL2转化为HDL3，使HDL2 中的TG含量减少 LPL和HL 同时发生缺陷，被命名为混合 型酯酶缺陷症 (Hepatic lipase, HL) 3. 卵磷脂胆固醇脂酰转移酶 (Lecithin-cholestreol acyltransferase, LCAT) 促使新生HDL即转变为成熟的HDL3 及HDL2 催化卵磷脂分子中不饱和脂肪酸转 移至脂蛋白分子表面的游离胆固醇 生成胆固醇酯及溶血卵磷脂。 4. 血浆脂质转运蛋白 （Lipid transfer protein，LTP） LTP是血浆中一类特殊蛋白质，促进PL、 CE及TG在脂蛋白之间相互转运及交换 胆固醇酯转运蛋白（CETP） 磷脂转运蛋白（PTP） 微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP） 胆固醇酯转运蛋白 (Cholesterol ester transport protein, CETP) CETP主要介导胆固醇的逆转运过程 脂蛋白代谢与 高脂血症 LDLLDLCMCMVLDLVLDLHDLHDL 脂蛋白代谢 饮食摄入的胆固醇和甘油 三酯在小肠中合成CM及其 代谢过程 LP代谢 外源性代谢内源性代谢 由肝脏合成VLDL, 后者 转变为IDL和LDL,LDL 被肝脏或其它器官代谢 的过程 HDL的代谢胆固醇 逆转运（RCT） 乳糜微粒CM 合成自身的甘油三酯和胆固醇酯 CM残粒 毛细血管毛细血管 外周组织 摄入脂质 小肠 肌肉脂肪肌肉脂肪 脂蛋白外源性代谢脂蛋白外源性代谢 CMCM残粒在肝脏的分解残粒在肝脏的分解 1 1 STEPSTEP 2 2 STEPSTEP 3 3 STEPSTEP CMCM在十二指肠和空肠的粘在十二指肠和空肠的粘 膜细胞内的合成膜细胞内的合成 CMCM在血液中的转运在血液中的转运 CMCM代谢代谢 TG,CETG,CE TG,FC,PL,FFATG,FC,PL,FFA ApoE-RApoE-R 肠壁肠壁 细胞细胞 FCFC HDLHDL CMCM CMCM 残粒残粒 LPLLPL 激活激活 FFAFFA VLDLVLDL、IDLIDL、LDLLDL代谢代谢 CMCM残粒残粒 GLUGLU 脂肪动员脂肪动员 肝脏合成肝脏合成 CMCM残粒残粒 LDLLDL转运转运 肝脏合成肝脏合成 CECE TGTG B B 100100 C C B B 100100 C C TGTG CECE C C CECE E E E E LPLLPL CETPCETP FFAFFA 激活激活 CECETGTG B B 100100 E E VLDL-RVLDL-R 脂肪组织脂肪组织 与肌肉与肌肉 B-RB-R E-RE-R 组装组装 CECE TGTG B B 100100 E E A A DD HDLHDL VLDLVLDL IDLIDL LDLLDL SR-ASR-A FFAFFA LPLLPL 肝外细胞肝外细胞 LDL-RLDL-R LDL-RLDL-R 肝外组织 VLDL IDL LDL CE LCAT 新生HDL 成熟 HDL 胆固醇逆转运(RCT) 内源性代谢 不同类型脂蛋白的生理功能 LDL 转运胆固醇 到肝外组织 细胞 HDL 将胆固醇从 周围组织转 运到肝脏 CM 将食物中的 TG从小肠 转运到肝脏 VLDL 转运内源性 TG到脂肪 及肌肉组织 ABCA1三磷酸腺苷结合盒转运体A1 ABCA1是一种跨膜糖蛋白,广泛分布于多种 组织中。尤其是早期脂质条纹的巨噬细胞。 ABCA1主要通过与apoA结合,促进细胞内 胆固醇流出并抑制血管壁炎症。在RCT中发 挥重要作用 ABCA1SR-A （ATP binding cassette transporterA1,ABCA1 高脂血症的定义 u高脂血症是指血浆中胆固醇或/ 和甘油三酯水平升高。 u实际上是血浆中某一类或某几 类脂蛋白水平升高的表现, 严格说 来应称为高脂蛋白血症。 高脂血症的分类 原发性高脂血症继发性高脂血症 在排除了由于全 身性疾病所致的 继发性高脂血症 后，所有的血脂 升高均统称为原 发性高脂血症 由于系统性疾病或 药物所引起的血脂 异常，如糖尿病、 肝病、甲状腺疾病 、肾脏疾病、胰腺 、肥胖症、痛风等 。 型别* 增加的 脂蛋白 血浆脂质血浆载脂蛋白原 因 型CM TC正常或 TG B48A C LPL活性降低 ApoC缺乏 a型LDL TC TG正常 B100 LDL受体缺陷或活性 降低；LDL异化障碍 b型 LDL VLDL TC TG BC C VLDL合成旺盛 VLDLLDL转换亢 进 型IDL TC TG CC E LDL异化速度降低 型VLDL TC正常或 TG CC VLDL合成亢进 VLDL处理速率变慢 型 CM VLDL TC TG C CE LPL活性低下 VLDL,CM处理速