药物性肾损害的防治措施ppt课件

药物性肾损害及其药物性肾损害及其 防治策略防治策略 【主要内容】 药物性肾损害的药物性肾损害的概述概述 药物性肾损害的药物性肾损害的分类分类 药物性肾损害的药物性肾损害的机制机制 药物性肾损害的药物性肾损害的诊断诊断 药物性肾损害的药物性肾损害的主要表现类型主要表现类型 药物性肾损害的药物性肾损害的防治策略防治策略 免疫抑制剂免疫抑制剂与与肾损害肾损害 【药物性肾损害的概述药物性肾损害的概述】 药物性肾损害多由西药引起，但是中药也药物性肾损害多由西药引起，但是中药也 能发生；能发生； 肾损害部位主要为肾损害部位主要为肾小管肾小管或（和）或（和）肾间质肾间质 ，但也有少数仅损害，但也有少数仅损害肾小球肾小球或（和）或（和）肾血肾血 管管； 多数药物肾损害造成急性肾脏病变，诱发多数药物肾损害造成急性肾脏病变，诱发 AKI AKI / / ARFARF，但是少数也可导致，但是少数也可导致CKDCKD，并最，并最 终进入慢性肾衰竭。终进入慢性肾衰竭。 药物肾损害发生率并不低，在医院获得性药物肾损害发生率并不低，在医院获得性 急性肾损害（急性肾损害（AKIAKI）病例中约占）病例中约占8-60%8-60%；在；在 重症监护病房急性肾衰竭（重症监护病房急性肾衰竭（ARFARF）病例中）病例中 约占约占19-25%19-25%；在慢性肾脏病（；在慢性肾脏病（CKDCKD）基础）基础 上发生上发生ARFARF的病例中约占的病例中约占35%35%。 1. Dtug-induced acute kidney injury. Curr Opin Ctit Care. 2005 2. An overview of drug-induced acute kidney injury. Crit Care Med,2008 3. Acute renal fiilure in chronic kidney disease clinical and pathological analysis of 104 cases. Clip Nep6roL 2005 【药物性肾损害的分类药物性肾损害的分类】 从前，从前，抗生素抗生素、造影剂造影剂及及非甾体类抗炎药（非甾体类抗炎药（ NSIDANSIDA）是导致医院获得性是导致医院获得性ARFARF的前的前3 3位药物位药物 。 但是近来情况已有改变，据西方国家资料，抗但是近来情况已有改变，据西方国家资料，抗 生素所致生素所致ARFARF已明显减少，而已明显减少，而NSIDANSIDA、血管血管 紧张素转换酶抑制剂（紧张素转换酶抑制剂（ACEIACEI）、免疫抑制剂免疫抑制剂 、化疗药物化疗药物及及抗病毒药物抗病毒药物所致所致ARFARF却在增加。却在增加。 Acute kidney injury: changing lexicography, definitions, and epidemiology. Kidney Int. 2007 【药物性肾损害的机制药物性肾损害的机制】 1. 1. 直接肾毒性直接肾毒性 药物本身或其代谢产物经肾脏排出时产生的直接药物本身或其代谢产物经肾脏排出时产生的直接 毒性作用是药物导致肾损害的最主要机制。毒性作用是药物导致肾损害的最主要机制。 此类损害最易发生于代谢活跃且药物易蓄积的肾此类损害最易发生于代谢活跃且药物易蓄积的肾 小管处，损害细胞膜，改变膜的通透性和离子传小管处，损害细胞膜，改变膜的通透性和离子传 输功能，或破坏胞浆线粒体、抑制酶活性，损害输功能，或破坏胞浆线粒体、抑制酶活性，损害 溶酶体和蛋白的合成，损害程度与药物的剂量和溶酶体和蛋白的合成，损害程度与药物的剂量和 疗程有关。疗程有关。 如氨基糖苷类、顺铂、造影剂、重金属（铜、汞如氨基糖苷类、顺铂、造影剂、重金属（铜、汞 等）及含马兜铃酸中药（关木通、广防已）。等）及含马兜铃酸中药（关木通、广防已）。 2. 2. 血流动力学影响血流动力学影响 药物可以通过引起全身血容量降低或作用于肾血药物可以通过引起全身血容量降低或作用于肾血 管而导致肾脏血流量减少、肾小球滤过率降低，管而导致肾脏血流量减少、肾小球滤过率降低， 造成肾脏损害。造成肾脏损害。 青霉素、利尿剂等引起的过敏性休克、脱水或弥青霉素、利尿剂等引起的过敏性休克、脱水或弥 漫性血管内凝血等；漫性血管内凝血等； 非甾体抗炎药物（非甾体抗炎药物（NSAIDsNSAIDs）抑制有舒张肾血管）抑制有舒张肾血管 功能的前列腺素生成；功能的前列腺素生成； ACEIACEI、ARBARB阻断血管紧张素阻断血管紧张素效应，使出球小效应，使出球小 动脉扩张，导致肾小球滤过率下降。动脉扩张，导致肾小球滤过率下降。 3. 3. 肾内和肾外梗阻肾内和肾外梗阻 药物或其代谢产物和病理作用产物可能导致肾内药物或其代谢产物和病理作用产物可能导致肾内 和肾外梗阻性病变，造成肾损害。和肾外梗阻性病变，造成肾损害。 磺胺类药物、甲氨蝶吟（磺胺类药物、甲氨蝶吟（ MTXMTX）会在肾小管内析）会在肾小管内析 出结晶；出结晶； 血浆代用品（右旋糖酐、羟乙基淀粉等）以原形血浆代用品（右旋糖酐、羟乙基淀粉等）以原形 自肾脏排泄，在少尿状况下使用可能淤积并阻塞自肾脏排泄，在少尿状况下使用可能淤积并阻塞 肾小管。肾小管。 使用二甲麦角新碱可能引起腹膜后纤维化，导致使用二甲麦角新碱可能引起腹膜后纤维化，导致 输尿管阻塞，造成肾外梗阻。输尿管阻塞，造成肾外梗阻。 4. 4. 肾小管上皮细胞表型转化肾小管上皮细胞表型转化 在一定的药物或毒物的刺激下，肾小管上皮细胞在一定的药物或毒物的刺激下，肾小管上皮细胞 可转变为肌成纤维细胞，引起细胞表型转化称为可转变为肌成纤维细胞，引起细胞表型转化称为“ “ 转分化转分化” ” 。 实验证实，马兜铃酸可致肾小管上皮细胞转分化实验证实，马兜铃酸可致肾小管上皮细胞转分化 。 5. 5. 免疫反应免疫反应 作为半抗原，药物进入机体后可能引发超敏反应作为半抗原，药物进入机体后可能引发超敏反应 ； 也可能形成抗原也可能形成抗原- -抗体复合物沉积于肾小球基底膜抗体复合物沉积于肾小球基底膜 及血管，引起肾小球肾炎、间质性肾炎、膜性肾及血管，引起肾小球肾炎、间质性肾炎、膜性肾 病，导致肾损害。病，导致肾损害。 此类损害与药物的剂量无关。此类损害与药物的剂量无关。 6. 6. 代谢紊乱代谢紊乱 利尿剂等药物引起的水电解质紊乱；利尿剂等药物引起的水电解质紊乱； 抗肿瘤药物引起的肿瘤细胞溶解综合征致血尿酸抗肿瘤药物引起的肿瘤细胞溶解综合征致血尿酸 和血钙水平增加；和血钙水平增加； 糖皮质激素引起的糖和蛋白质代谢紊乱等；糖皮质激素引起的糖和蛋白质代谢紊乱等； 上述代谢紊乱因素均可能导致肾损害。上述代谢紊乱因素均可能导致肾损害。 【药物性肾损害的诊断药物性肾损害的诊断】 有长期服用有肾毒性的有长期服用有肾毒性的药物史药物史； 可可急性起病急性起病，用药后出现一过性血尿，无症状，用药后出现一过性血尿，无症状 的肾功能异常易被忽视而致的肾功能异常易被忽视而致ARFARF，也可表现肝，也可表现肝 、肾和心血管等多系统损害表现；、肾和心血管等多系统损害表现； 可有可有蛋白尿蛋白尿、尿中、尿中红细胞、白细胞红细胞、白细胞和和管型管型，严，严 重时可出现重时可出现少尿或无尿少尿或无尿、尿比重及尿渗透压降尿比重及尿渗透压降 低低、肾功能异常肾功能异常； 内生肌酐清除率内生肌酐清除率、氨基葡萄糖苷酶氨基葡萄糖苷酶和和肾脏损伤肾脏损伤 分子分子-1-1等异常有助于早期确诊。等异常有助于早期确诊。 【药物性肾损害的主要药物性肾损害的主要 表现类型表现类型】 急性肾衰竭（急性肾衰竭（acute renal failureacute renal failure，ARFARF） 最常见的原因为最常见的原因为急性肾小管坏死（急性肾小管坏死（ATNATN）。 药物可通过直接肾毒性引起药物可通过直接肾毒性引起ATNATN，病理上以近曲，病理上以近曲 小管损害（坏死及凋亡）和间质水肿为主。小管损害（坏死及凋亡）和间质水肿为主。 药物还可通过引起肾小球滤过率降低而造成肾前药物还可通过引起肾小球滤过率降低而造成肾前 性性ARFARF、阻塞肾小管，造成梗阻性、阻塞肾小管，造成梗阻性ARFARF，临床表，临床表 现为少尿型或无尿型，血肌酐和尿素氮水平迅速现为少尿型或无尿型，血肌酐和尿素氮水平迅速 升高、肾小球滤过率下降、尿比重和尿渗透压降升高、肾小球滤过率下降、尿比重和尿渗透压降 低，可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。低，可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。 急性间质性肾炎（急性间质性肾炎（AINAIN） 药物可通过免疫反应引起药物可通过免疫反应引起AINAIN，病理表现为肾间，病理表现为肾间 质广泛淋巴一单核细胞浸润，亦可有嗜酸和嗜碱质广泛淋巴一单核细胞浸润，亦可有嗜酸和嗜碱 粒细胞浸润。粒细胞浸润。 临床表现：全身过敏反应，主要是药物热、药疹临床表现：全身过敏反应，主要是药物热、药疹 、血嗜酸性粒细胞增多、淋巴结肿大等；、血嗜酸性粒细胞增多、淋巴结肿大等； 肾脏表现：出现程度不一的蛋白尿、血尿、白细肾脏表现：出现程度不一的蛋白尿、血尿、白细 胞尿、嗜酸细胞尿，若近曲小管受损还可出现尿胞尿、嗜酸细胞尿，若近曲小管受损还可出现尿 糖、肾小管性蛋白尿、肾功减退直至肾衰竭。糖、肾小管性蛋白尿、肾功减退直至肾衰竭。 肾炎综合征肾炎综合征 / / 肾病综合征肾病综合征 主要累及肾小球，病理表现为微小病变肾病、主要累及肾小球，病理表现为微小病变肾病、 局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾病或急进型局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾病或急进型 肾小球肾炎；肾小球肾炎； 临床上表现出蛋白尿、血尿、血压升高和水肿临床上表现出蛋白尿、血尿、血压升高和水肿 ，长病程中可发展至，长病程中可发展至CRFCRF。 肾小管功能损害肾小管功能损害 电解质紊乱（如低钾血症、低钠血症、低镁血电解质紊乱（如低钾血症、低钠血症、低镁血 症等）；症等）； 尿异常（如尿异常（如FanconiFanconi综合征、肾性尿崩症）；综合征、肾性尿崩症）； 肾小管性酸中毒等。肾小管性酸中毒等。 慢性肾衰竭（慢性肾衰竭（CRFCRF） 病理表现为肾间质纤维化、肾小管萎缩和局灶病理表现为肾间质纤维化、肾小管萎缩和局灶 性淋巴性淋巴- -单核细胞浸润，严重者可伴有局灶性单核细胞浸润，严重者可伴有局灶性 或完全性肾小球硬化。或完全性肾小球硬化。 CRFCRF的临床表现常缺乏特异性，往往在实验室的临床表现常缺乏特异性，往往在实验室 检查时才被发现，其中检查时才被发现，其中30%30%左右为肾乳头坏死左右为肾乳头坏死 。 其他其他 肾血管损害、狼疮样改变等。肾血管损害、狼疮样改变等。 【药物性肾损害的防治措施药物性肾损害的防治措施 】 避免和纠正各种避免和纠正各种危险因素危险因素，包括：老年人、肾，包括：老年人、肾 功能不全、心力衰竭、糖尿病、过敏以及各种可功能不全、心力衰竭、糖尿病、过敏以及各种可 能引起肾灌注不足（如脱水、休克）的因素等。能引起肾灌注不足（如脱水、休克）的因素等。 熟悉药物的代谢特点和药代动力学变化特点。熟悉药物的代谢特点和药代动力学变化特点。 选择疗效好、肾毒性作用小的药物。选择疗效好、肾毒性作用小的药物。 对肾脏有损害药物，要掌握用药方法、剂量、对肾脏有损害药物，要掌握用药方法、剂量、 疗程。疗程。 针对药物性肾损害不同类型，进行对症处理和针对药物性肾损害不同类型，进行对症处理和 病因治疗；过敏性急性间质肾炎可用激素治疗。病因治疗；过敏性急性间质肾炎可用激素治疗。 对某些药物可进行对某些药物可进行药物浓度监测药物浓度监测并根据结果调并根据结果调 整用药剂剂量整用药剂剂量（CsACsA、FK506 FK506 等）等）。 由药物引起急慢性肾功能衰竭及其并发症，要由药物引起急慢性肾功能衰竭及其并发症，要 积极进行综合治疗或抢救，必要时进行透析。积极进行综合治疗或抢救，必要时进行透析。 水化和碱化尿液水化和碱化尿液（将尿液（将尿液 pH pH 提高至提高至7.57.5）。 适当使用预防药物：适当使用预防药物：如如 N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸有利于预有利于预 防造影剂肾病；防造影剂肾病；硫代硫酸钠硫代硫酸钠和和还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽可防治可防治 顺铂和造影剂引起的肾损害；顺铂和造影剂引起的肾损害；美司那美司那能够有效预防能够有效预防 CTXCTX的泌尿系统毒性的泌尿系统毒性。 【免疫抑制剂与肾损害免疫抑制剂与肾损害】 属于属于钙调神经磷酸酶抑制剂钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIsCNIs）。）。CsACsA肾毒肾毒 性的性的肾活检肾活检发生率为发生率为19.7%19.7%，分急、慢性两类。，分急、慢性两类。 急性肾损伤急性肾损伤：病理生理为：病理生理为肾血流量减少肾血流量减少（选择性（选择性 收缩入球小动脉）。病变呈可逆性，可随药物浓收缩入球小动脉）。病变呈可逆性，可随药物浓 度降低或停用、肾血流动力学紊乱改善而恢复。度降低或停用、肾血流动力学紊乱改善而恢复。 慢性肾损害慢性肾损害：长期使用导致的反复持续的肾内微：长期使用导致的反复持续的肾内微 动脉收缩、血管内皮细胞损害、促进肾间质纤维动脉收缩、血管内皮细胞损害、促进肾间质纤维 化。主要表现为化。主要表现为肾小管肾小管、微动脉间质微动脉间质病变。病变。 其损害程度有个体差异，需检测体内血药浓度。其损害程度有个体差异，需检测体内血药浓度。 环孢素环孢素（CsACsA）与肾损害与肾损害 环孢素（环孢素（CsACsA）导致不可逆的慢性肾脏纤维化，导致不可逆的慢性肾脏纤维化， 其其肾小球病理肾小球病理改变表现为：改变表现为：血栓性微血管病引血栓性微血管病引 起的严重的血管和肾小球损害；起的严重的血管和肾小球损害；局灶性节段性局灶性节段性 肾小球硬化；肾小球硬化；肾小球缺血。肾小球缺血。 其其肾小管肾小管的病理改变表现为：的病理改变表现为：肾小管空泡变性肾小管空泡变性 ；肾小管坏死；肾小管坏死；肾小管微小钙化；肾小管微小钙化；远端小远端小 管毛细血管充血。管毛细血管充血。 其其肾小管肾小管- -间质病变间质病变的表现：常出现肾皮质区不规的表现：常出现肾皮质区不规 则的灶状或带状的小管萎缩，伴有纤维化。则的灶状或带状的小管萎缩，伴有纤维化。 属于属于钙调神经磷酸酶抑制剂钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIsCNIs）。）。FK506FK506肾肾 毒性的临床发生率为毒性的临床发生率为17.0-20.5%17.0-20.5%。 肾毒性主要表现在肾小球系膜细胞增生和基质增肾毒性主要表现在肾小球系膜细胞增生和基质增 加、肾血管阻力增高、肾小管钙质沉积、肾小管加、肾血管阻力增高、肾小管钙质沉积、肾小管 萎缩和变性、肾小动脉硬化和间质纤维化。萎缩和变性、肾小动脉硬化和间质纤维化。 FK506FK506引起的慢性肾损害较引起的慢性肾损害较CsACsA少见。少见。 他克莫司（他克莫司（FK506FK506）与肾损害与肾损害 钙调神经磷酸酶抑制剂（钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIsCNIs）肾损害的图示）肾损害的图示 CsACsA（环孢素）和（环孢素）和FK506FK506（他克莫司）的肾损害（他克莫司）的肾损害 和副作用发生情况和副作用发生情况 防治措施防治措施 监测血药浓度及肾功能改变；监测血药浓度及肾功能改变； 药物预防：药物预防： l l 钙拮抗剂（钙拮抗剂（CCBCCB）；）； l l ACEIACEI和和ARBARB； l l L-L-精氨酸精氨酸：NONO合成前体，拮抗合成前体，拮抗CsACsA缩血管效应缩血管效应； l l 中药及其提取物中药及其提取物：冬虫夏草、丹参等能改善肾冬虫夏草、丹参等能改善肾 皮质毛细血管血流动力学，人参总皂苷、汉防己甲皮质毛细血管血流动力学，人参总皂苷、汉防己甲 素能消除自由基。素能消除自由基。 避免合用增加肾毒性的药物避免合用增加肾毒性的药物：庆大霉素、两性霉：庆大霉素、两性霉 素、头孢霉素类素、头孢霉素类。 环磷酰胺（环磷酰胺（CTXCTX）可引起出血性膀胱炎，但严格）可引起出血性膀胱炎，但严格 地说很少引起肾损害。地说很少引起肾损害。 引起肾损害的主要机制是引起肾损害的主要机制是肾小管损害肾小管损害，即具有细，即具有细 胞毒性的药物在肾小管代谢时，或者经过肾小球胞毒性的药物在肾小管代谢时，或者经过肾小球 滤过的药物在管腔一侧损害了肾小管。滤过的药物在管腔一侧损害了肾小管。 治疗：推荐治疗：推荐充分补液充分补液的同时，合用的同时，合用美司那美司那（一种（一种 巯基化合物，与巯基化合物，与CTXCTX合用可使药物的代谢产物失合用可使药物的代谢产物失 活，从而减少出血性膀胱炎）。活，从而减少出血性膀胱炎）。 环磷酰胺环磷酰胺与肾损害与肾损害 其肾损害机制可能是药物对其肾损害机制可能是