白癜风的研究进展

白癜风的研究进展白癜风的研究进展 郭俊瑞郭俊瑞 皮肤病研究所皮肤病研究所 . 白白 癜癜 风风 白癜风白癜风 一一 白癜风的几个临床问题白癜风的几个临床问题 二白癜风发病机制的研究进展二白癜风发病机制的研究进展 三三 白癜风的治疗及进展白癜风的治疗及进展 内外科疗法内外科疗法 自体表皮移植自体表皮移植 黑素细胞培养及异体移植展望黑素细胞培养及异体移植展望 白癜风的几个临床问题白癜风的几个临床问题 n n 特特 点点 n n 1 1 后天获得性后天获得性-区别于先天病区别于先天病, ,白化病白化病, ,斑驳病斑驳病 n n 2 2 原发性原发性-区别于其它皮肤病遗留的脱色素病区别于其它皮肤病遗留的脱色素病, ,花斑花斑 癣癣, ,炎症后色素减退炎症后色素减退, ,花斑癣花斑癣 n n 3 3 色素脱失色素脱失 n n 遗传：国内遗传：国内3-17.2%3-17.2%有阳性家族史有阳性家族史 n n 遗传方式遗传方式- -常染色体显性遗传伴不同外显率常染色体显性遗传伴不同外显率. . 发病诱因发病诱因 n n 1 1 精神因素精神因素: :精神创伤、紧张、情绪波动精神创伤、紧张、情绪波动 n n 2 2局部因素局部因素: :外伤外伤( (机械伤、烧伤、冻伤）机械伤、烧伤、冻伤） n n 皮炎、局部感染、固定药疹皮炎、局部感染、固定药疹 n n 一般外伤或炎症后一般外伤或炎症后1-21-2月或数年局部出现月或数年局部出现 白斑白斑-同形反应开始的白癜风同形反应开始的白癜风 n n 3 3日晒：短期暴晒，夏日海滨游泳日晒：短期暴晒，夏日海滨游泳 n n 4 4其它：产后、手术后（应激）其它：产后、手术后（应激） n n 接触甲苯后接触甲苯后 好好 发发 部部 位位 n n 易受易受摩擦摩擦及阳光照晒的及阳光照晒的暴露暴露部位部位 n n 颜面、颈、手指背、腰腹部颜面、颈、手指背、腰腹部 及骶尾部及骶尾部 临临 床床 表表 现现 1 1 白癜风可发生于任何年龄白癜风可发生于任何年龄( (生后白癜风生后白癜风 ), ), 任何部位，表现为大小不一、形状不任何部位，表现为大小不一、形状不 定、常对称分布、一般无自觉症状的色定、常对称分布、一般无自觉症状的色 素脱失斑，。素脱失斑，。 2 2 进展期病人可有同形反应阳性。进展期病人可有同形反应阳性。 3 3 病情反复迁延，有时可自行好转或消病情反复迁延，有时可自行好转或消 退，有的病人可长期限局在某些部位，退，有的病人可长期限局在某些部位， 部分病人有明显季节性加重，一般春末部分病人有明显季节性加重，一般春末 夏初病情发展迅速，冬季缓慢。夏初病情发展迅速，冬季缓慢。 临床分型临床分型 寻常型寻常型 限局限局: : 白斑局限于某一部位白斑局限于某一部位 散发散发: : 散在多发性白斑，多对称分布，总面积散在多发性白斑，多对称分布，总面积 不超过体表面积不超过体表面积50%50% 泛发泛发: : 白斑泛发全身，累及体表面积白斑泛发全身，累及体表面积50%50%以上以上 肢端肢端: : 白斑主要分布于肢端、面部白斑主要分布于肢端、面部 节段型节段型 泛发性白癜风泛发性白癜风 分分 期期 根据病情活动与否可分为根据病情活动与否可分为两期两期： n n 进展期进展期，皮损仍在不断发展扩大，有新皮损仍在不断发展扩大，有新 发皮损发皮损, , 同形反应可阳性。同形反应可阳性。 n n 稳定期稳定期，皮损不再扩大，无有新发皮损皮损不再扩大，无有新发皮损, , 同形反应一般为阴性。同形反应一般为阴性。 鉴别诊断鉴别诊断 一一 先天性先天性 1 1 白化病白化病: : 先天性遗传缺陷先天性遗传缺陷, , 酪氨酸酶活性缺乏。酪氨酸酶活性缺乏。 毛发、皮肤毛发、皮肤 、眼均脱色素、眼均脱色素 2 2 贫血痣贫血痣：先天减色斑：先天减色斑, , 血管功能异常血管功能异常, , 对儿茶酚对儿茶酚 胺敏感性增强胺敏感性增强, , 血管处长期收缩状态血管处长期收缩状态, , 造成局造成局 部色素减退。摩擦实验、玻片压迫实验部色素减退。摩擦实验、玻片压迫实验 3 3 无色素痣无色素痣: : 黑素体聚集和输送障碍所致。减色斑黑素体聚集和输送障碍所致。减色斑 、单侧、沿神经分布、形状终身不变、单侧、沿神经分布、形状终身不变 4 4 斑驳病斑驳病: : 三角形白色额发、头皮脱色素斑、无三角形白色额发、头皮脱色素斑、无 色素沉着晕色素沉着晕, , 四肢、胸腹也可见色素减退斑四肢、胸腹也可见色素减退斑, , 中中 央有色素岛央有色素岛, , 正常皮肤也可有色素沉着斑点但正常皮肤也可有色素沉着斑点但 手足及背部皮肤正常。手足及背部皮肤正常。 鉴别诊断鉴别诊断 n n 二二 后天性后天性 n n 1 1花斑癣花斑癣: : n n 2 2脂溢性皮炎脂溢性皮炎: :消退时色减消退时色减, , 界限不清界限不清, , 有鳞有鳞 屑屑 n n 3 3 单纯糠疹单纯糠疹: :减色斑减色斑, , 表面鳞屑表面鳞屑 n n 目前认为以上三病都与目前认为以上三病都与糠秕孢子菌糠秕孢子菌有关有关 n n n n 4 4 黏膜白斑黏膜白斑: :外阴处多见。角化、肥厚、浸润外阴处多见。角化、肥厚、浸润 , ,瘙痒重瘙痒重 n n 5 5 硬萎硬萎: : 三期三期: : 肿、硬、萎缩肿、硬、萎缩, , 非单纯颜色改非单纯颜色改 变变, , 须触摸。须触摸。 n n 6 6 女阴皮炎（女阴皮炎（湿疹、神经性皮炎湿疹、神经性皮炎) ) n n 7 7 老年性白斑老年性白斑: : 圆形、稍凹陷、躯干及下肢圆形、稍凹陷、躯干及下肢 多。常伴老年疣、白发、血管瘤多。常伴老年疣、白发、血管瘤 n n 8 8 特发性点状色素减少症特发性点状色素减少症: : 中年人中年人, , 暴露部位暴露部位 多多, , 无明显萎缩无明显萎缩 9 9 Vogt-Vogt-小柳综合征小柳综合征: : 脑、眼、耳、皮肤等多系统损脑、眼、耳、皮肤等多系统损 害害 前驱症状前驱症状: : 类似感冒类似感冒, , 重者伴脑炎或脑膜炎重者伴脑炎或脑膜炎 症状症状, 1-2, 1-2周后周后 眼病期眼病期: : 双眼急性弥漫性葡萄膜炎双眼急性弥漫性葡萄膜炎 恢复期：恢复期：发病发病2 2月后月后, , 上述症状开始消退上述症状开始消退, , 皮肤出现皮肤出现 白斑白斑, , 对称、散在对称、散在, ,可伴脱发可伴脱发 10 10 硬皮病硬皮病的色素异常的色素异常 11 11 炎症后色素减退炎症后色素减退: : 皮炎、银屑病等皮炎、银屑病等 白癜风发病机制的研究进展白癜风发病机制的研究进展 n n 基础基础-黑素细胞培养的成功黑素细胞培养的成功 n n 了解黑素细胞的性质了解黑素细胞的性质, , 白癜风的发病机制白癜风的发病机制 等。等。 n n 现在已知黑素细胞不仅能产生黑色素现在已知黑素细胞不仅能产生黑色素, , 还还 能合成很多生物活性物质能合成很多生物活性物质, , 如激素、生长因如激素、生长因 子及其它细胞因子。子及其它细胞因子。 四大学说四大学说 n n 自自 身身 免免 疫疫 学学 说说 n n 黑黑 素素 细细 胞胞 自自 身身 破破 坏坏 学学 说说 n n 神神 经经 化化 学学 因因 子子 学学 说说 n n 遗遗 传传 因因 素素 一一自自 身身 免免 疫疫 学学 说说 1 1白白 癜癜 风风 患患 者者 发发 生生 其其 他他 自自 身身 免免 疫疫 病病 以以 及其及其 他他 自自 身身 免免 疫疫 病病 病病 人发人发 生生 白白 癜癜 风风 较较 一一 般般 人人 明明 显显 增增 高高. . 2 2患患 者者 血血 清清 中中 可可 测测 到到 多多 种种 自自 身身 抗抗 体，以体，以 及及 抗抗 黑黑 素素 细细 胞胞 抗抗 体，体， 阳阳 性性 率率 达达50509393， 且且 与与 病病 情情 严严 重重 度度 相相 关。关。 3 3恶恶 性性 黑黑 素素 瘤瘤 患患 者者 白白 癜癜 风风 发发 生生 率率 明明 显显 高高 于于 正正 常常 人，人， 国国 外外 有有 一一 组组450 450 例例 黑黑 素素 瘤瘤 病病 人，人， 29 29 例例 (6.4%) (6.4%) 有有 白白 癜癜 风。风。 4 4白白 癜癜 风风 病病 人人 存存 在在 着着 细细 胞胞 免免 疫疫 及及 体体 液液 免免 疫疫 异异 常，常， 如如 T T 细细 胞胞 亚亚 群群 的的 变变 化化, ,可可 溶溶 性性 白白 介介 素素2 2 受受 体体 以以 及及 一一 些些 细细 胞胞 因因 子子 的的 变变 化。化。 5 5 本本 病病 病病 程程 迁迁 延延 慢慢 性，性， 符符 合一合一 般般 自自 身身 免免 疫疫 病病 规规 律。律。 6 6 本本 病病 不不 仅仅 影影 响响 皮皮 肤肤 黑黑 素素 细细 胞，胞， 也也 影影 响响 眼、眼、 耳耳 等等 处处 色色 素素 细细 胞胞. . 7 7 部部 分分 病病 人人 同同 形形 反反 应应 阳阳 性。性。 8 8 病病 理理 变变 化化 进进 行行 期期 白白 斑斑 边边 缘缘 有有 单单 核核 细细 胞胞 聚聚 集，集， 符符 合合 迟迟 发发 型型 超超 敏敏 反反 应。应。 白白 斑斑 边边 缘缘 部部 表表 皮皮 郎郎 格格 罕罕 细细 胞胞 数数 目目 增增 多。多。 9 9 皮皮 质质 类类 固固 醇醇 激激 素素 及及 免免 疫疫 抑抑 制制 剂剂 治治 疗疗 有有 效。效。 二、二、 黑黑 素素 细细 胞胞 自自 身身 破破 坏坏 学学 说说 在在 黑黑 素素 合合 成成 过过 程程 中，中， 其其 中中 间间 产产 物物 如如 多多 巴巴 多多 巴巴 醌醌 多多 巴巴 色色 素素 5 56 6 二二 羟羟 吲吲 哚哚 等，等， 都都 是是 属属 于于 单单 酚酚 或或 多多 酚酚 类类 化化 合合 物，酚物，酚 类类 物物 质质 的的 积积 聚聚 或或 产产 生生 过过 多多 都都 对对 黑黑 素素 细细 胞胞 有有 选选 择择 性性 细细 胞胞 毒毒 性，性， 能能 损损 伤伤 黑黑 素素 细细 胞。胞。 三、三、神神 经经 化化 学学 因因 子子 学学 说说 神神 经经 末末 梢梢 释释 放放 的 的 化化 学学 介介 质质 如如 去去 甲甲 基基 肾肾 上上 腺腺 素素 乙乙 酰酰 胆胆 硷硷 或或 其其 他他 物物 质质 可可 能能 对对 黑黑 素素 细细 胞胞 有有 损损 害害 作作 用。用。 四四 遗遗 传传 因因 素素 遗遗 传传 因因 素素 的的 本本 病病 的的 发发 生生 起起 着着 一一 定定 的的 作作 用。用。 据据 国国 内内 外外 报报 道道3 34040 患患 者者 有有 阳阳 性性 家家 族族 史。史。 五大新学说五大新学说 n n 1 1 白癜风患者黑素细胞粗面内质网结构和功白癜风患者黑素细胞粗面内质网结构和功 能固有缺陷学说能固有缺陷学说 n n 2 2 黑素细胞生长因子缺乏学说黑素细胞生长因子缺乏学说 n n 3 3 白癜风是对称性皮肤淋巴瘤的良性变异学白癜风是对称性皮肤淋巴瘤的良性变异学 说说 n n 4 4 褪黑激素受体学说褪黑激素受体学说 n n 5 5 自由基损害学说自由基损害学说 白癜风患者黑素细胞粗面内质网白癜风患者黑素细胞粗面内质网 结构和功能固有缺陷学说结构和功能固有缺陷学说 n n 研究表明研究表明: : 长期培养白癜风白斑周围临床正长期培养白癜风白斑周围临床正 常皮肤常皮肤, , 发现超微结构有多种异常发现超微结构有多种异常, , 主要有粗主要有粗 面内质网扩张面内质网扩张, , 出现环状粗面内质网出现环状粗面内质网, , 黑素小黑素小 体分隔成室体分隔成室, , 粗面内质网扩张不仅见于进行粗面内质网扩张不仅见于进行 期期, ,还见于稳定期及恢复期。还见于稳定期及恢复期。 n n 研究提示研究提示: : 患者黑素细胞存在内在缺陷患者黑素细胞存在内在缺陷, , 粗面粗面 内质网扩张内质网扩张 细胞因子或黏附因子改变周细胞因子或黏附因子改变周 围环境围环境 诱发免疫反应诱发免疫反应 黑素细胞选择性黑素细胞选择性 破坏破坏 黑素细胞生长因子缺乏学说黑素细胞生长因子缺乏学说 n n 基于以下实验基于以下实验: : n n 1KC1KC分泌多种细胞因子分泌多种细胞因子: ET-1: ET-1、bFGFbFGF、神经肽、神经肽, , 对黑素细胞对黑素细胞 生长起重要作用生长起重要作用 n n 2 2黑素细胞、黑素细胞、KCKC混合培养能明显促进黑素细胞生长混合培养能明显促进黑素细胞生长 n n 3 3 培养白癜风皮损周围皮肤的黑素细胞大多数不能传代培养白癜风皮损周围皮肤的黑素细胞大多数不能传代, , 加加 入入bFGFbFGF后可使之传代后可使之传代 n n 4 4与未经治疗的患者血清相比与未经治疗的患者血清相比, , 加入恢复期及正常人血清后加入恢复期及正常人血清后, , 能促进黑素细胞的生长能促进黑素细胞的生长, , 提示白癜风血液中可能缺乏某些提示白癜风血液中可能缺乏某些 成分近成分近 年年 研研 究究 发发 现，现， 角角 朊朊 细细 胞胞 能能 分分 泌泌 多多 种种 细细 胞胞 因因 子，子， 对对 黑黑 素素 细细 胞胞 生生 长长 起起 重重 要要 作作 用，用， 如如 碱碱 性性 成成 纤纤 维维 细细 胞胞 生生 长长 因因 子子(BFGF)(BFGF) 、内、内 皮皮 素素1 (ET-1)1 (ET-1) 、神、神 经经 生生 长长 因因 子子(NGF)(NGF) 、前、前 列列 腺腺 素素E-2(PGE-2) E-2(PGE-2) 等。等。 有有 推推 测测 白白 癜癜 风风 的的 发发 病病 可可 能能 和和 黑黑 素素 细细 胞胞 生生 长长 因因 子子 缺缺 乏乏 有有 关。关。 白癜风是对称性皮肤淋巴瘤的良性白癜风是对称性皮肤淋巴瘤的良性 变异学说变异学说 n n 有人提出白癜风可能源于有人提出白癜风可能源于T T淋巴细胞的异常淋巴细胞的异常, , 认为是良性认为是良性T T淋巴细胞增生所致淋巴细胞增生所致, , 这些细胞这些细胞 选择性在身体解剖对应部位定居或繁殖选择性在身体解剖对应部位定居或繁殖, , 进进 而引起黑素细胞的损伤而引起黑素细胞的损伤-尚需实验支持。尚需实验支持。 褪黑激素受体学说褪黑激素受体学说 n n 在无酪氨酸酶的作用下在无酪氨酸酶的作用下, , 褪黑激素可以抑制褪黑激素可以抑制 黑素的产生黑素的产生, ,推测黑素细胞的破坏是由于褪推测黑素细胞的破坏是由于褪 黑激素受体的活化黑激素受体的活化, , 引起连锁反应引起连锁反应, , 导致黑色导致黑色 素合成障碍素合成障碍, , 引起针对黑素细胞内外抗原成引起针对黑素细胞内外抗原成 分的自身免疫反应分的自身免疫反应-推测推测 n n 人体褪黑激素对黑素细胞的作用及正常人人体褪黑激素对黑素细胞的作用及正常人 黑素细胞褪黑激素受体表达的情况尚有待黑素细胞褪黑激素受体表达的情况尚有待 研究研究 自由基损害学说自由基损害学说 n n 白癜风患者白癜风患者KCKC摄取钙离子能力有障碍摄取钙离子能力有障碍 n n 细胞外钙离子浓度增加细胞外钙离子浓度增加 n n 硫氧还蛋白还原酶硫氧还蛋白还原酶(TR)(TR)活性降低活性降低 n n TRTR降低自由基的能力下降降低自由基的能力下降, ,自由基堆积自由基堆积 n n KCKC、MCMC损伤损伤 小结小结 n n 1 1 五种理论均为假设五种理论均为假设, , 任一理论都不能解释任一理论都不能解释 白癜风的发生白癜风的发生, , 目前认为白癜风表皮和毛囊目前认为白癜风表皮和毛囊 黑素细胞的缺失可能是不同发病机制的综黑素细胞的缺失可能是不同发病机制的综 合结果。合结果。 n n 2 2 白癜风国外简单分为两型白癜风国外简单分为两型: : n n 寻常型寻常型-自身免疫相关自身免疫相关 n n 节段型节段型-局部交感神经功能紊乱局部交感神经功能紊乱, , 引起引起 MCMC损坏损坏 治治 疗疗 白癜风的治疗，目前仍比较困难。白癜风的治疗，目前仍比较困难。 要争取早期治疗，要坚持较长时间要争取早期治疗，要坚持较长时间 ，一个疗程至少，一个疗程至少3 3月，最好采用综合月，最好采用综合 疗法。疗法。 白癜风的治疗 n 原则：.根据临床分型及病人的具体情 况选择治疗方法 n 综合疗法：内外，中西医， 药物和理疗，内外科 n 非手术治疗：光敏剂（补骨脂素），皮 脂类固醇激素，PUVA,其它 n 外科治疗：分层皮片移植，微型移植， 自体表皮移植，自源培养黑素细胞移植 内科疗法 n n一 补骨脂素及其衍生物 n特点：疗效肯定，可引起色素产生白斑 边缘，毛囊口 n机理：.紫外线作用后，可将还原黑素氧 化成黑素 n 使皮肤产生炎症反应，激活络 氨酸酶，促黑素生成 甲氧补骨脂（MOP） n大阿美果实分离提取的补骨脂素衍生物 n内服，外用，光化学疗法(PUVA) n泛发型：照射前.小时口服按.mg/kg. 3-3- 甲基补骨酯素甲基补骨酯素trimethylpsoralen(TMP)trimethylpsoralen(TMP)，0.6-0.9mg/kg0.6-0.9mg/kg， n 照射时间：轻度红斑，亚红斑为宜 n 方法：每周次，连续月。无改变停用 n 同时可加用强的松mg日 n n 局限型局限型：照射前：照射前. .小时外用小时外用. . . MOP 酒精溶液酒精溶液 甲氧补骨脂（MOP） n付作用：胃肠倒反应，白细胞减少，血色素下降， 肝功异常定期化验 n禁忌症：糖尿病，肝功异常，皮肤肿瘤，白内障， 妊娠，光敏患着 n注意：眼睛保护。照射中及服药小时内戴太阳 镜 n敏白灵,补骨脂酊,中药补骨脂(消白灵酊) n2. 3-甲氧补骨脂（3-MOP） n 人工合成药，副作用比8-MOP小 n激素 n 可口服，局部外用，皮损内注射。也可以与补骨脂合用 n 机理：可调节机体免疫作用 n n 内服疗法：（！）适于泛发型进展期患者 n （2）5 mg tid 或15 mg 晨8AM 服，见效后（约 2-3月）每月递减5mg .维持半年 n (3)用药两月无效即停药 n （4）激素禁忌症及付作用 n n 外用疗法 n01%去炎松霜，肤轻松，适确得，0。1%去万， n02%倍它米松霜，0。025%地塞米松霜 n副作用：座疮样皮损，毛囊炎，毛细血管扩张，皮肤萎缩 n n 局部注射 n少数限局型 n去炎松混悬液，强的松龙混悬液，醋酸氢化可的松混悬液 n用1%普鲁卡因稀释1：1，4次一疗程 n付作用：皮肤萎缩 三中医中药 根据中医对本病的认识，采取辨证施治的原根据中医对本病的认识，采取辨证施治的原 则，对本病采用调和气血、舒肝理气、活血祛风则，对本病采用调和气血、舒肝理气、活血祛风 、扶正固本的治则：常用药物有何首乌、白蒺藜、扶正固本的治则：常用药物有何首乌、白蒺藜 、茯苓、紫草、鸡血藤、当归、丹参、桃仁、红、茯苓、紫草、鸡血藤、当归、丹参、桃仁、红 花、赤芍、苍术、补骨酯、旱莲草、黄芪等药物花、赤芍、苍术、补骨酯、旱莲草、黄芪等药物 。并根据临床分型进行加减，常能取得较好效果。并根据临床分型进行加减，常能取得较好效果 。目前市场巳有一些成药，如白驳丸。目前市场巳有一些成药，如白驳丸, , 白灵片，白 癜风冲剂（本院），白癜风胶囊（不含补骨脂） 等，也可选用。中药外用如等，也可选用。中药外用如25-50%25-50%补骨酯酊，也补骨酯酊，也 有一定效果。有一定效果。 n四其它 n n 1 1氮芥酒精 n盐酸氮芥10ml +95%酒精50ml ， 现配，放冰箱，一周 n刺激性大 n n 2 2硫汞白癜风药水 n n 3 3免疫调节剂 n 转移因子，左旋咪唑，环孢素 n n 4 4抗胆硷药 n654-2，阿托品，口服或皮内注射节段型 n n 5 5反治法 n皮损70-80%，治疗无效，氢醌霜外涂非白斑区 n n 6 6遮盖化妆品 n国外常用，主要外露部位 n n 7 7UVB 311nm ，每周2 次，共4个月 n与PUUA 相比（1）不须口服补骨脂素， n （2）无光过敏， n （3）照射剂量小 n （4）疗效高 非手术治疗的注意事项 n n 避免暴晒，精神紧张及创伤， n n 积极治疗原发皮肤病-部分病人同形反应 开始 n n 长期坚持服药及外用药，3-6月或更长 n n 定期复查血象，肝功 n n 早诊断，早治疗 n n 局部副作用：刺激，周围色素加深及激素 副作用 自体表皮移植自体表皮移植 autoepidermal graftingautoepidermal grafting 一般用负压或液氮冷冻起疱法，在皮损和正常皮肤一般用负压或液氮冷冻起疱法，在皮损和正常皮肤 部位部位同时起疱，同时起疱，去除白斑区白皮，然后将正常皮肤疱然后将正常皮肤疱 顶移植于皮损部。顶移植于皮损部。然后创可贴加压包扎，10天左右祛 除创可贴。治疗后两周左右可产生色素，3-6月后色斑 可扩大，颜色接近正常皮肤。 n 自体表皮移植术简单易行，术后不留瘢痕。 n n 适用于局限型、节段型的适用于局限型、节段型的静止期静止期病人。病人。 自体表皮移植的几点体会及注意事项 n n 疗效肯定，方法简便，复发极少， n 随访8年 n n 温度：简易加温，特殊部位 n n 特殊处理：前额，颈，有毛发处 n n 特殊吸盘：长椭圆型，间隙小 n n 同形反应问题 n n 严格掌握适应症 n n 综合治疗 n n 注意美容效果 n 体外培养的黑素细胞移植体外培养的黑素细胞