胃癌治疗新进展

胃癌治疗新进展胃癌治疗新进展 胃癌是一个全球性的疾病，在癌症相关死亡中列第二位，近年 来全球新增患者约 80 万例，死亡人数超过 63 万例。在我国也是 最常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均居首位。.对胃癌患者进行术 前评估.不同分期町选择相应的治疗方案。Ia、Ib 期胃癌.手术效果 好，部分胃黏膜癌因其淋巴结转移率极低.可行局部切除术： 、a 期胃癌.淋巴结转移的可能性较大，行根治性手术的效果较 好；对于b、期胃癌.单纯手术难以达到根治目的，不能明显改 善预后，这部分病例有必要行新辅助化疗后再考虑手术，H 前期 临床试验已取得较好的效果。胃癌外科治疗已经从一般的胃大部切 除术进入以清除淋巴结为目的的根治术：从解剖学为基础的手术走 向以解剖学、肿瘤生物学及免疫学为基础的手术：从只重视手术的 安全性到根治性、安全性及功能性统一：从只重视切除肿瘤到以切 除原发肿瘤及受侵器官，彻底清除区域淋巴结及杀火腹腔脱落癌细 胞的外科治疗：从单一的手术进入以罔术期治疗加规范化手术的新 的治疗模式。本文就胃癌的外科治疗新进展进行综述。1 胃癌的微 创治疗日前以腹腔镜为代表的微创手术已作为常规治疗方法.用于早 期胃癌及部分进展期胃癌。其中，包括经内镜下黏膜切除术 (ellOOS：0plcmucosaIresettion，EMR)、腹腔镜下楔型切除术 (1a【taroscopicwedgeresectlon，LwR)和腹腔镜下胃内黏膜切除术 (mlragasthen1IJf0saIresecti0 玎，IGMR)、腹腔镜下胃癌根治 术等。大量长期随访结果表明.只要手术指征掌握适当，微创手术并 未增加术后癌肿的复发率；且术后患者疼痛轻.胃肠功能恢复快、腹 壁瘢痕小以及对机体免疫功能影响小、并发症发生率较低.内镜下 黏膜切除术(EMR.)据日本学者近 6000 例 EMR 的临床总结.提iEMR 治疗早期胃癌的适应证为胃黏膜内癌(M 癌)，无论大体型、分化型、 2.0cnl 以下及无溃疡形成者。业已证实，符合上述适应证的病例极 少发生淋巴结转移。若术后病理证实肿瘤已浸润黏膜下浅层 SMl(0.5mm)但无血管、淋巴管侵袭时，可追加胃切除或严密随|方： 若浸润达 SMl 伴血管、淋巴管侵袭或浸润达黏膜下深层 SM2，则加 行胃癌 D2 根治术。日前 EMR 所面临的最大问题是术前诊断如何避免 低估病灶的浸润深度和淋巴结转移状况，提高术前分期的准确率将 是 EMR 发展的关键。12 腹腔镜下胃癌局部切除术腹腔镜下胃癌局部 切除术可分为 LwR 和 IGMR 两种。它与 EMR 相同，均属于对癌灶的局 部切除，并不清除胃周淋巴结。目前认为其适应证为：黏膜内癌 采用内镜下胃黏膜切除术；黏膜内癌隆起型直径25n-rn 或凹陷 型直径15mm；无溃疡；黏膜内癌位于胃内、除前壁外的任何 位置均行 IGMR，黏膜内癌位于除胃后壁以外的任何部位均行 LwR。 腹腔镜下胃癌局部切除术面临的最大挑战是.部分 T1NO 的患者可能 有未检测到的转移淋巴结。有学者提出，在前哨淋巴结 (sentmcnode，SN)导航下对 T1N0 的患者行 LwR，一旦术中发现 SN 阳性，转行腹腔镜下胃癌 D2 根治术。术后若发现切缘阳性、癌细胞 浸润静脉和淋巴系统时也需加行胃癌 D2 根治术。13 腹腔镜下胃癌 根治术腹腔镜早期胃癌根治术经过近 16 年的发展.取得了较好的疗 效，已被 2002 年版的日本胃癌治疗规约接受为 Ia 期胃癌的标准治 疗方案之一。对进展期胃癌行腹腔镜下 D2 根治术已有较多报道。 HuschercG 等 m 报道 59 例进展期胃癌随机分组，结果显示：行腹腔 镜手术组进食早.m 院快F 腹组和腹腔镜组 5 年总生存率分别为 55.7和 58.9；无病生存率分别为 548和 57.3；两组术后 5 年生存率无显著性差异。因此，对于合适的进展期胃癌，完成与开 腹手术相同的 D2 淋巴结清扫在技术上是完全可行的.并 r 叮以达到 与开腹手术相同的远期效果。14 保留功能的微创手术保留功能的微 创手术主要有以下 3 种：腹腔镜辅助下保留迷走神经的胃癌根治 术。该术式主婴保留了迷走神经的刖支、腹腔支，从而有效地降 低了胆结石和腹泻的发生率.改善了术后消化道的吸收功能，避免了 营养不良。其适应证为：肿瘤局限于黏膜层，术前无任何证据显示 淋巴结转移；病灶不适合行 EMR 或腹腔镜下局部切除；肿瘤大小和 组织学类型不受限制。保留幽门的胃切除术 fDyloruspre- serringgastrectom)r，PPG)。1967 年 Maki 首先提出 PPC：作为 改良的远端胃大部切除术用于治疗胃溃疡。该术式减少了传统胃切 除所致的倾倒综合征，避免了十二指肠反流对胃黏膜及吻合口的损 害，保留了迷走神经的肝支，胃切除术后胆结石发生率明显降低。 PPG 治疗早期胃癌时不清扫幽门上淋巴结.仅清除胃大小弯侧、幽门 下和胃左淋巴结。因此，该术式适用于黏膜内癌且术前无证据显示 淋巴结转移者。目前.日本胃癌协会仍将 PPG 治疗早期胃癌列为临床 试验课题，其今后的发展方向是前哨淋巴结导航下的 PPG。 概概 述述 我国胃癌具有以下特点，首先是三大发病因素：（1）HP 感染； （2）吸烟；（3）高盐摄入。其次，是“三高”：（1）发病率高， 30-70/10 万，其中男：女约 3：1，年龄高峰为 50-60 岁；（2）转 移率高，50%；（3）死亡率高，30/10 万。还有“三低”，即： （1）早期诊断率低，10%；（2）根治切除率低，50%；（3）5 年生存率低，50%。 手术是胃癌的首选治疗手段，近年来，虽然早期胃癌发现率有 所提高，积极改进和规范手术方法以及应用综合治疗，但大多数报 道胃癌的 5 年生存率仍徘徊于 20%-30%。除了早期胃癌外，大部分 的胃癌易在手术后复发，尤其是淋巴转移者，局部复发率高达 80% 以上；即使是早期患者在行根治性切除术后仍有 50%会复发、转移。 因此，胃癌依然是临床肿瘤学界面临的巨大挑战。对于晚期胃癌患 者，采取合适的治疗手段，积极改善生存状况十分必要，也是急需 解决的临床难题。 2 2、化疗的必要性、化疗的必要性 晚期胃癌虽然是不可治愈的，但也是消化道肿瘤中对化疗比较 敏感的一种，与最佳支持治疗相比，规范化疗确实可以缓解患者临 床症状，延长生存期，从而起到姑息性治疗的作用，因此化疗已成 为晚期胃癌的综合治疗中必不可少的重要组成部分。虽然目前胃癌 的化疗尚缺乏一致公认的“金标准”方案，但近年来确实已有长足 的进步，新 的药物不断涌现并且组合出新方案（主要是三药联合），其客 观缓解率多已超过 40%。 3 3、单药化疗、单药化疗 单药治疗胃癌有效率15%的传统药物包括 5- FU、DDP、MTX、MMC、ADM、EPI、VP-16 以及 BCNU 等。近年研究显 示不少新药及其衍生物对胃癌具有很好的抗癌活性，包括紫杉醇 （PTX）和多西紫杉醇（DTX）、伊立替康（CPT-11）、奥沙利铂 （L-OHP）、卡培他滨（Xeloda）和 S-1 等。一般而言，单药 RR 在 17%-30%左右，可使生存期有所延长。 4 4、联合化疗、联合化疗 日前，临床上对于进展期胃癌通常采用数种药物联合化疗，其 疗效明显优于单药化疗。联合化疗多以 5-FU 和/或 DDP 为基础，两 药在抗癌作用上，构成互补性抑制，而 5-FU 加上亚叶酸钙（CF 或 LV）可以增效已经获得公认。 第一代化疗方案的代表为 FAM 方案（5-FU、ADM、MMC）。FAM 方案在 20 世纪 80 年代问世，曾经广泛应用，一度被美国东部肿瘤 协作组推荐为晚期胃癌的标准治疗方案。但经过多年的应用和研究， FAM 方案的有效率仅 29%-42%，中位生存期（MST）5.5-9 个月，而 且其中的 MMC 存在延迟性和累积性骨髓抑制，显著而长久；后来， 各种改良的 FAM 方案治疗的患者生存期与原始 FAM 方案也基本一致， 故该类方案已被完全淘汰。 20 世纪 80 年代末以来，第二代化疗方案陆续出现，主要基于 5-FU、MTX、PDD 和 ADM 类，包括 EAP、ELF、ECF、DF 等，使得胃癌 的化疗效果有所提高，有效率一般在 30%-60%，缓解期有所延长。 但是随着临床实践的不断深入，期研究的结果很难重复，始终无 法确立标准治疗的地位，在晚期胃癌治疗中需要新的策略以取得更 佳的疗效结果。因此，第二代方案并不理想，存在的主要问题是： （1）完全缓解率低；（2）缓解期较短；（3）延长生存期有限； （4）有的方案毒性很大，难以耐受。因此，迫切需要寻求无交叉耐 药性的新药组成疗效高而且完全性好的新的化疗方案。近年来，积 极开展第三代联合化疗，主要是引入具有突出疗效的新药，包括含 有紫杉类药物（紫杉醇和多西紫杉醇）、CPT-11 以及奥沙利铂（L- OHP）的方案，初步看来疗效明显提高，可使晚期胃癌患者的症状明 显缓解，生存期延长，而毒副反应可以耐受。 5 5、较新的化疗药物和联合化疗方案、较新的化疗药物和联合化疗方案 5.1 5-FU 的生化调节、持续静脉滴注以及 5-FU 类似物 5.1.1 5-FU 多年来，5-FU 作为治疗胃肠道腺癌重要药物一直是联合化疗方 案的核心，通过生化调节等方法可明显提高疗效，毒性却很少增加。 对 5-FU 具有生化调节作用的药物有左旋咪唑（Lev）、顺铂（DDP）、 甲氨喋呤（MTX）、干扰素（IFN）、羟基脲和甲酰四氢叶酸钙 （CF）等。 5.1.2 晚期胃癌的治疗正是借鉴了结直肠癌化疗的成功经验 近年来，在 5-FU/CF 方案基础上联合奥沙利铂（L-OHP），开普 拓（CPT-11）、紫杉类（PTX、DTX）治疗晚期胃癌的临床研究取得 了满意的结果。不但疗效明显提高，而且毒性反应进一步降低，可 以这样认为，胃癌的化疗已经进入了一个高肿瘤缓解率与低治疗毒 性的新时代。 5.1.3 希罗达（Xeloda） 它是 5-FU 的前药，已被世界各国批准用于结直肠癌。由于希罗 达抗瘤谱广，目前已广泛用于胃肠道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、 膀胱癌和前列腺癌等，疗效优于 5-FU 快速滴注或口服 UFT，对 5-FU 耐药者应用希罗达仍然有效。其主要不良反应是手足综合征，绝大 多数患者可以耐受。认为希罗达单药治疗晚期胃癌有效，耐受好， 可作为转移性胃癌的一线化疗。目前，Xeloda 治疗晚期胃癌报告较 多的是与其他药物联合应用。 5.1.4 S-1 它是第 3 代 5-FU 的衍生物，也是 5-FU 的前药，由替加氟加上 抑制双氢嘧啶水解酶的 CDHP，再加乳酸清钾（作为抑制 5-FU 的磷 酸化）组成。单药应用 RR 26%-54%，MST 8 个月，1 年生存率 36.6%，不良反应轻微。 5.2 紫杉类 5.2.1 多烯紫杉醇（DTX） 大量临床资料证明，多烯紫杉醇是目前第一个可改善转移性胃 癌患者存活的化疗药物，考虑到胃癌的生物学特点和中国的具体情 况，DCF 方案的实际应用还需更多的临床资料。具本如下： DTX 60mg/m2 ivgtt d1；DDP 30mg/m2 ivgtt 30 分钟， 然后 5-FU 1.5/m2 civ 24h，d1，d8；以上每 21 天为 1 个周期。 5.2.2 紫杉醇（PTX） 是另一个治疗晚期胃癌有效的紫杉类药物，单药 RR 20%左右， 与 DDP 或 5-FU 联合 RR 50%。具体如下： 方案 1：Taxol 90 mg/m2 d1，d8；DDP 60mg/m2 (可分为 3-5 天)；5-FU 500 mg /m2 d1-d5；以上每 3 周重复。 方案 2：Taxol 60 mg/m2 d1，d8，d15；DDP 60mg/m2 (可分为 3-5 天)；5-FU 500 mg /m2 d1-d5；以上每 3 周重复。 5.2.3 CPT-11 经过一系列临床研究，CPT-11 联合 5-FU/CF 有较好的疗效，不 良反应可适当处理，可用于晚期或转移性胃癌患者的一线或二线化 疗。含 CPT-11 方案用于紫杉类、铂类、5-FU 等耐药的晚期胃癌也 有较好疗效。 5.2.4 L-OHP（奥沙利铂） 奥沙利铂作为第三代铂类药物，与 DDP、 CBP 具有不完全交叉 耐药性，且 L-OHP 与 5-FU 具有协同作用，即使对 5-FU 耐药的患者 也有效。L-OHP 与 CF/5-FU 并用的 FOLFOX 方案最初被用来治疗晚期 大肠癌，后来发现这一方案也显示对胃癌颇具疗效，且与传统化疗 或紫杉类药物不具交叉抗药性。在美国 2002 年 ASCO 年会上报告 L- OHP 联合 LV5-FU2（FOLFOX 4 方案）作为晚期胃癌的一线化疗，RR 42%-53%，MST 8 个月左右，国内报告 2002 年以来 FOLFOX 4 方案治 疗晚期胃癌，RR 36.7-58.3%，TTP 3-6 个月，MST 10-11.5 个月。 可以认为，含 L-OHP 的 FOLFOX 方案与含 DDP 的 DLF 方案相比较为优 越，能够提高疗效减少毒性；并且在将来的研究中可以考虑 FOLFOX 方案与靶向治疗药物联合进一步提高晚期胃癌的疗效。 6 6、胃癌的靶向治疗、胃癌的靶向治疗 在美国 2005 年胃肠道癌研讨会上，有学者报告应用 CPT-11 65mg/m2及 DDP 30mg/m2第 1 天和第 8 天；贝伐单抗 15mg/kg 第 1 天 静脉点滴的初步研究结果。入组 20 例，16 例可评价，12 例获 PR，3 例 SD（稳定）超过 6 周。患者对治疗耐受良好。目前在这方 面的研究，国内外正在进一步开展。 晚期胃癌全身化疗新药研究主要有四大类的六种新药，口服新 5-FU 前药：卡培他宾（CAPE） 、替吉奥（S-1） 。紫杉类：紫杉醇 （TAX） 、多西紫杉醇（TXT） 。第三代铂：奥沙利铂（OXA） 。拓 扑异构酶 I 抑制剂：伊立替康（IRI） 。 口服新 5-FU 前药： 1、 卡培他宾（capecitabine，CAPE,Xeloda） ，本药是一种口服氟尿 嘧啶氨甲酸酯类抗癌药，与去氧氟尿甘（floxiuridine，5-DFUR, furtulon）同属 5-FU 前药。此药口服完整地由小肠吸收，通过肝脏 和肿瘤内经羧酸酯酶（CE） ，胞苷脱氨酶（CyD） ，形成两种中间产 物脱氧氟胞苷（5-DFCR）及脱氧氟尿苷（5-DFUR）最后由胸苷磷 酸化酶（TP）催化为 5-FU。TP 在包括胃癌在内的多种肿瘤组织中 的活性明显高于正常组织，CAPE 选择性在肿瘤内激活，对正常组 织影响较小。实验发现 TP 在胃癌及周围淋巴组织含量均高，因之 对胃癌原发灶与淋巴结转移 CAPE 均有治疗作用。CAPE 定时每 12 小时服用可保持恒定血药浓度，相似于持续输注 5-FU 的效果。 CAPE 的标准用法是 2500mg/m2/d，分两次服，连续两周，休息一 周为一个周期(1)。联合化疗时用量可减为 2000mg/m2/d。CAPE 不 良反应低，血液学毒性低于 LV/5-FU（Mayo Clinic 法） ，腹泻较常 见 34 级者 13%，手足综合征 34 级 17%。同时大剂量维生素 B6（100mg，每日三次）可减少减轻手足综合征，并不影响疗效。 CAPE 单药治疗晚期胃癌已有三篇报告（20012003） ，共治疗 119 例，有效率 24%28%(2)。联合化疗主要与 DDP 或 taxanes 合用， CAPE+HD DDP 韩国报告两篇（20022005） ，共 72 例，CAPE 2500mg/m2/d x 2w，DDP 60mg/m2/d，d1，q3w，有效率分别是 54及 28，mOS 1011 个月(3)。作者等 27 个中心采用 2000mg/m2/d x 2w，DDP 20mg/m2/d x 5d,q3w，治疗 141 例，有效 46%（2005）(4)。不良反应前两篇报告中性粒细胞减少 3/4 级者 32%38%，国内报告为 0。手足综合征前者 27%31%，国内报告仅 2.3%。CAPE+taxanes(TAT,TXT)为新药联合，taxanes 实验证明可上 调 TP 活性，使 CAPE 增效。2004（ASCO）报告 CAPE1650mg/m2/d 或者 2000mg/m2/d x 2w+TAX 175 mg/m2,d1 或 TXT 36mg/m2,d1.8,q3w,共治疗 80 例，有效 53%(5)及 40%(6)，mOS 达 15 个月及 12 个月。不良反应主要是中性粒细胞减少，34 级者 41%36%，比 TCF（TXT，DDP，5-FU）方案轻。生存期（OS）延 长是近年研究报告中较 显著者。 2、 替吉奥（S-1）：是继 UTF 之后新一代 FT-207 复方制剂，由替 加氟（FT-207）吉莫斯特（gimeracil,二羟基吡啶，CDPH）奥替拉 西（oteracil potassium,氧嗪酸钾，Oxo）组成。以分子量 1:0.4:1 配制 成胶囊剂型，每粒含 FT-207 20mg 或 25mg.。本药口服后经小肠吸 收，在肝脏经 P450 酶作用生成 5-FU，在活化成 FdUMP 起抗癌作用， 肝内存在，二氢嘧啶脱氢酶， （OPD）使 5-FU，再活化成 FDUMP 起抗癌作用。肝内存在二氢嘧啶脱氢酶（OPD）使 5-FU 降解失活。 CDHP 抑制 DPD，阻止 5-FU 不被降解，使 5-FU 生成 FDUMP 增加， 提高抗癌效果。CDHP 比 UFT 中的尿嘧啶（uracil）抑制 DPD 作用 大 180 倍(7)。OXo 可减少 5-FU 对消化道粘膜损害。临床实践证明 从 FT-207 单药到 UFT（FT-207+Uracil）到 S-1（FT- 207+CDPH+Oxa）治疗晚期胃癌用量逐步下降，疗效提高且不良反 应减少。 S-1 单药 80mg/m2/d(以 FT-207 含量计) 连服四周，休息两周为一周 期。日本报告 8 篇（19952002） ，累计治疗晚期胃癌 368 例，有效 率 44%(24%54%)(2)，mOS10 个月。34 级不良反应，血液学 5%，胃肠道3%，手足综合征 5%。S-1 联合治疗晚期胃癌主要与 DDP 或 IRI 报告较多。S-1 联合 HD DDP 或 LD DDP 的有效率分别 是 74%及 56%，mOS12 个月(8)。有 6 篇报告 S-1+IRI 有效率 55%。 可见新一代 FT-207 复方 S-1 单药或联合化疗的有效性均居高水平。 需要多国验证并开展大样本多中心多国家参加的临床随机对照试验， 获得最佳循证医学证据。 二、紫杉类（taxanes） taxanes 属于紫杉烷类化合物，其作用靶点是微管的微管蛋白，使微 管聚合形成无活性的微管聚合物，阻止微管解聚，抑制肿瘤细胞分 裂繁殖。其作用于细胞周期 M 期，属于 CCSA 类药。紫杉类药抗瘤 谱广，治疗卵巢癌，乳腺癌、肺癌及食管癌有效，是近年抗癌药最 重要进展之一。近十年来紫杉类治疗胃癌引起关注，成为治疗晚期 胃癌热点，从 20002005 年 ASCO 年会报告含紫杉类药治疗晚期胃 癌的比例逐年增加，2005 年已占到 47跃居首位。此类药主要有紫 衫醇（TAX）与多西紫衫醇（TXT） ，在单药治疗晚期胃癌有效基础 上开展联合化疗研究。 1、紫杉醇（paclitaxel,taxol,TAX,PCT） ；单药治疗晚期胃癌自 19982003 年五篇报告治疗 154 例，用法多采用 210mg/m2，IV 3hr，每 3 周一次，有效 20%24%(2)。有一篇报告采用 80mg/m2/w x3,q4w,有效率 23%，以剂量强度（doseintensity,DI）即 mg/m2/w 比 较，多篇报告 DI 是 70mg/m2/w，此报告 DI 仅 60mg/m2/w，疗效无 差别，TAX 联合化疗的时多采用 175mg/m2/w，比单药减少约 20%，但还有报告 135mg/m2/3w 或 6080mg/m2/wx3，q4w 的给药 方法。常联合 5-FU 或 DDP 以及 PFC（TAX，5-FU,DDP） 。5-FU 用 法采用持续输注（continuous intravenous infusion,ci）,DDP 用 60mg/m2/3w 或 20mg/m2/dx5，q3w，自 19992005 年国内外共有 23 篇报告，计 TAX+5-FU 8 篇治疗 221 例，TAX+DDP 4 篇治疗 117 例， TAX5-FU+DDP（PFC）11 篇治疗 373 例，有效率分别是 60%，41%及 51%，mOS 分别是 1113 个月，610 个月，及 614 个月(9)，都是 II 期试验，还没有对不同联合方案做随作随机对照试 验。仅就以上综合材料分析；三联用药未必优于二联方案，TAX+ 5FU 似优于 TAX+DDP。再分析 TAX 的 DI，5860mg/m2/w，疗效 未能优于 3845mg/m2/w 的低 DI 给药。至今还没有循证医学证据得 出推荐联合化疗标准方案。 2、多西紫杉醇（docetaxel,taxotere,TXT,DTX）：单药治疗胃癌报告 比 TAX 早。19942002 年七篇报告治疗 282 例，用法 60100mg/m2/34w。有效率六篇在 20%24%。值得注意的是高剂 量 100mg/m2 治疗 124 例有效率 21%，低剂量 60mg/m2 治疗 118 例， 有效率 24%(9)。TXT 联合化疗中二联用药与 5-FU、DDP 或 IRI 合 用，与 DDP 联合报道较多，用法 TXT 及 DDP 均为 75mg/m2/3w，20002004 年五篇报告治疗 248 例，有效率 43%。一 项多国多中心随机临床试验（V325）比较 TC（TXT，DDP）vs TCF（TXT，DDP，5-FU）II 期结果后者胜出， 又进行 CF（DDP，5-FU）vs TCFIII 期试验，结果 RR（有效率） ， TPT（无进展生存期） ，OS（总生存期）TCF 均显著具有优势，这是 迄今唯一完成的紫杉类药物治疗晚期胃癌 III 期多国多中心试验(10)。 TCF 的突出缺点是血液学毒性，出现 3/4 级中性粒细胞减少达到 84%， 在保证有效性前提下提高安全性是必要的。我们试验调低 5-FU ci 用 量但减轻血液毒性并不满意。从 TXT 单药 DI 以及今年报告 TXT+DDP+口服 5-FU 前药看出 TXT DI 降至 20mg/m2/w（TCF 中 TXT DI 为 25mg/m2/w）疗效好，且中性粒细胞减少 3/4 级者降至 20%,因此，TXT 用量降低时可行的。 三、第三代铂奥沙利铂（oxaliplatin,LOHP,OXA,Eloxatin） OXA 结构特点是由 1，2-二氨基环己烷基团（DACH）取代 结构上的，又以草酸基代 C，因之又称做草酸铂。 抑制作用更强，与有协同效果，与、 无交叉耐药，其不良反应无心、肾、耳毒性，不脱发。血毒性少于 ，胃肠反应轻于，有限制性可逆性周围感觉神经障碍。 （OXA）治疗晚期结直肠癌已公认为 一线标准方案。自 2001 年以来 FOLFOX 方案治疗晚期胃癌是国内 外最常用新方案之一。FOLFOX4 （de Gramont）用法 OXA100mg/m2，IV 2h ,d1,LV 200mg/m2,IV 2h.,5-FU 400mg/ m2,bolus, 后 5FU 600 mg/ m2，ci 22h, dl-2, q2w,还有改良 FOLFOX6 法。至今国内外已有报告 17 篇，总计治疗 499 例，有效 率 48.5%(9),OS 8-11 个月，3/4 级不良反应，中性粒细胞减少 15 20，胃肠反应 1020，3 级周围感觉神经异常 20。已有用 于围手术辅助化疗报告。以 OXA 代 DDP 的三联方案如 EOF（EPI,OXA,5-FU） ，EOX（EPI, OXA，CAPE）随机对照试验在 进行中(11)，国内还有 HOF（HCPT, OXA, 5-FU）等报告。 四、拓扑异构酶 I 抑制剂伊立替康 （irinotecan，camptosar，IRI，CPT-II） 喜树碱类（CPTs）是唯一抑制 TOPO I 药物。CPTs 与 TOPO I-DNA 形成稳定复合物，使 DNA 单链的切口不能再结合，不能复制使癌 细胞繁殖停止。CPTs 抗瘤谱广，属于 CCAS 类药，主要作用在 S 期。 我国于上世纪 70 年代由喜树提取 CPT，以后又生产出 10-羟基喜树 碱（HCPT，羟喜） ，是我国治疗晚期胃癌最常用药物之一。IRI 治疗 胃癌已有 10 年历史，19942002 年有五篇单药治疗晚期胃癌报告， 用法 350 mg/ m2/wx4，总计治疗 161 例，有效率 19（1423）(9)。IRI 联合化疗时推荐用法 180200 mg/ m2/q2w，DI 为 90100 mg/ m2/w，低于单药 DI 117 mg/ m2/w。最 常予 5FU 或 DDP 联合，近年已有两项随机对照试验报告，CPT V 306：IRI+DDP vsLF(AIO)法，结果 IRI+LF 的疗效（包括 TTP，OS）均显著优于 IRIP， （ASCO，2001）(12)另一项试验 FFCD9803（2004）对照 LV5FU2+IRI vs LV5FU2+DDP vs LV5FU2 治疗晚期胃癌结果；LV5FU2+IRI 优于后二者。两项试验提示不良 反应 IRI5-FU 除腹泻发生率较高外，血液学及其他不良反应均低 于 IRIDDP 组(13),IRI+5-FU+DDP 仅有一篇报告有效率 63，三 药联合是否优于 IRI+5-FU 二药，还未见随机对照试验。 微创根治性手术 经腹腔镜辅助作胃大部分切除术的主要优点是对于合适的病例， 既能达到治愈的目的，又大大减轻了手术创伤引起的疼痛感。术后 恢复快，住院天数明显缩短。适用该手术的患者应是位于胃幽门窦 区或胃体区，而必须施行胃大部分切除，以求根治肿瘤的患者。该 手术的过程主要有两部分：首先，通过腹腔镜手术，分离大、小网 膜，结扎、切断胃网膜左、右血管和胃左、右血管，横断十二指肠 第一段，切除远端胃体；然后再作上腹部正中切口，借此完成胃十 二指肠吻合术。该手术的特点是腹部切口小，并能顺利完成胃大