结直肠癌术后早期应用folfox方案辅助化疗的临床评价

结直肠癌术后早期应用结直肠癌术后早期应用 FOLFOX 方案辅助化疗的临床评价方案辅助化疗的临床评价 左明 刘宝善 徐琳 燕锦 刘超 作者单位：四川省肿瘤医院，四川 成都 610041 【摘要摘要】 目的 探讨结直肠癌术后早期应用奥沙利铂联合 5-Fu/甲酰四氢叶酸辅助化疗的安 全性和有效性。方法 89 例根治术后的、期结直肠癌患者随机分为 2 组，早期化疗组与对照 组分别于术后第 1 天和术后 1 个月开始辅助化疗，应用奥沙利铂联合 5-Fu/甲酰四氢叶酸（FOLFOX 方案）,观察两组术后并发症、术后肠道功能恢复时间、切口愈合状况和化疗毒副反应发生情况及住 院时间。结果 两组手术及辅助化疗期间无死亡病例,无术后出血,无吻合口瘘。早期化疗组腹壁切 口平均拆线时间 10.562.72 天，对照组 10.312.87 天，两组间无明显差异(P0.05)。切口愈合状 况无明显差异，术后胃肠道功能恢复时间，早期化疗组：6110.5 小时，对照组：6511.2 小时，两 组之间无明显差异(P0.05)。早期化疗组术后第 1 个周期， 约 1/2 出现周围神经毒性症状；有 15.2%出 现恶心（度）、偶有呕吐（度），无度以上腹泻发生,白细胞、血小板、 血红蛋白减少不明显, 术后 1 个月内两组各时间点对应白细胞减少比较无显著性差异(P0.05)。完成全疗程化疗后，两组毒 副反应发生情况基本相同。结论 结直肠癌术后早期应用奥沙利铂联合 5-Fu/甲酰四氢叶酸 （FOLFOX 方案）辅助化疗,不会影响患者切口愈合能力和增加术后并发症,对患者的功能恢复影响不 大,对延长结直肠癌患者的生存期,减少术后复发可能会起到积极的作用。 【关键词关键词】 结直肠肿瘤 术后辅助化疗 临床评价 FOLFOX 方案 结直肠癌是我国一些地区的常见恶性肿瘤，发病率和死亡率逐渐上升1，2。治疗首选根治性切 除，为了减灭可能残留的肿瘤细胞，、期患者应行术后辅助化疗3，但何时开始仍有争论4。我 们应用奥沙利铂联合 5-Fu/甲酰四氢叶酸（LV）在术后早期开始辅助化疗，现就其实施的安全性和有 效性进行探讨。 1 材料与方法材料与方法 1.1 临床资料 将 2001 年度经病理证实为结直肠癌, 行根治术后的、期患者 89 例，随机分为早期化疗组和 对照组。无肝、肺、脑等远处转移，术前未行化疗或其他肿瘤治疗，无化疗禁忌证。两组患者术前均 无营养不良、高血压、糖尿病等病史。早期化疗组采用 FOLFOX 方案（奥沙利铂联合 5-Fu/LV）在 术后天，对照组在个月后行辅助化疗。早期化疗组 46 例，男性 27 例，女性 19 例，年龄 2669 岁(5110.2 岁），期 20 例，期 26 例；对照组 43 例，男性 25 例，女性 18 例，年龄 2570 岁(5111.6 岁），期 20 例，期 23 例。 1.2 治疗方案 两组入院后经术前准备，行根治术。早期化疗组：术后 24h 内，生命体征稳定后即开始化疗。先 应用奥沙利铂 130mg/m2 加入 5%葡萄糖水 500ml 静脉滴注大于 2h，第 1 天；然后 LV 0.2g/m2 静脉 滴注 2h，第 15 天； 最后 5-Fu 0.5mg/m2 静脉滴注大于 8h，第 15 天，3 周为 1 个周期，行 46 个周期。 对照组：术后 1 个月用相同方案和方法辅助化疗。两组化疗期间 d1、d2，于用药前 30min 应用止 吐药，嘱患者化疗期间注意保暖，不要使用冷水洗漱，避免接触过冷物体，余按围手术期术后正常治 疗进行。 1.3 观察指标及评价标准 治疗前后全面体检,行心电图、胸片、腹腔及肝脏 B 超、肠镜等。治疗期间定期复查血、尿常规、 肝肾功能，按 WHO 标准记录周围神经毒性、恶心呕吐、腹泻及口腔黏膜炎等不良反应。不良反应分 为 0、 度，随访期间按时全面体检复查。观察患者术后有无复发或和转移；统计 3 年无瘤生存率。 与手术有关的指标：吻合口、切口愈合情况，胃肠道功能恢复情况。血白细胞计数采用自动检测 仪检测。 1.4 统计学处理 数据使用 SPSS10.0 版统计软件进行处理，计数资料采用 2 检验；两样本均数采用 t 检验。 2 结结 果果 两组无术后出血，手术及辅助化疗期间无死亡病例。早期化疗组由于无需等待化疗，首次住院时 间明显缩短。 2.1 术后吻合口及切口愈合情况比较 无吻合口瘘，早期化疗组腹壁切口平均拆线时间 10.562.72 天，对照组 10.312.87 天，两组间 无明显差异(P0.05)。早期化疗组腹壁切口感染 1 例，会阴部感染 1 例；对照组腹壁切口感染 2 例。 皮下脂肪液化均为肥胖病人，早期化疗组 2 例，对照组 1 例，余无延迟愈合。均无盆腔脓肿发生。 2.2 术后胃肠道功能恢复情况比较 两组均无麻痹性肠梗阻发生。术后胃肠道功能恢复，以肠鸣音恢复、肛门排气，结合胃液的引流 量为标准，早期化疗组：6110.5 小时，对照组：6511.2 小时，两组之间无显著性差异(P0.05)。 2.3 术后辅助化疗的毒副反应 早期化疗组术后第 1 个周期约 1/2 的出现周围神经毒性症状；有 15.2%（7/46）患者出现恶心 （度），偶有呕吐（度），无度以上腹泻发生，白细胞、血小板、血红蛋白减少不明显，术后 1 个月内两组各时间点对应白细胞减少比较差异无显著性(P0.05)，见表 1。 早期化疗组完成全疗程化疗后毒副反应情况见表 2。对照组完成全疗程化疗后、度的毒副反应， 白细胞降低占 11.6%（5/43）， 周围神经毒性占 11.6%（5/43），恶心呕吐占 11.6%（5/43），腹 泻 9.3%（4/43），口腔黏膜炎 1 例，占 2.2%，两组比较差异无显著性。两组均无过敏反应，分别 有 1 例出现皮肤毒性。 2.4 生存率比较 全部病例随访至少年以上，平均随访时间 46.3 个月。早期化疗组 3 年无瘤生存率为 78.3%（36/46），其中期为 80%（16/20），期为 76.9%（20/26）；对照组 3 年无瘤生存率为 72.1%（31/43），其中期为 75%（15/20），期为 69.6%（16/23）；早期化疗组优于对照组， 特别是期病例明显，但均无统计学意义。 3 讨讨 论论 结直肠癌的治疗首选手术，但进展期结直肠癌即使在根治手术后，在血液、骨髓和淋巴结中仍可 能有微小的亚临床转移灶存在，并且手术也可引起癌细胞播散，术后有超过 25%的患者将复发转移， 单纯手术疗效不理想5，6。 为了减少复发转移，提高长期生存，应根据结直肠癌的病期及具有的高危因素，有计划合理地安 排术后辅助化疗；何时开始效果最佳，还不十分清楚4，7。理论上应及早进行。有人假设4，在肿 瘤生长的初期，由于肿瘤细胞自发突变导致克隆的肿瘤细胞遗传对化疗药的耐药性，术后首次化疗即 使有一个较短的延期，都可能造成肿瘤对化疗的不敏感。实验发现8，当手术切除原发肿瘤后，由于 调动了 G0 期 (非周期细胞) 进入到增殖状态而改变了细胞的生长动力学，肿瘤微转移灶细胞即刻会 出现瞬时增殖，增加肿瘤复发转移的概率；另一方面，由于增殖期肿瘤细胞对化疗药物较非增殖期肿 瘤细胞敏感，这一变化同时也提高了肿瘤微转移灶细胞对化疗的敏感性。癌细胞在术后 24 小时开始 增殖，23 天达到高峰，710 天恢复正常, 但为了保证手术切口及吻合口的顺利愈合，减少对患者 身体功能恢复的影响，临床一般选择术后 24 周开始。Pestieau 等8报道，术后化疗的延迟应用将 会导致患者的生存时间缩短。有研究表明9，结直肠癌根治术后，免疫应答受抑制，但免疫功能会迅 速恢复，至术后第 10 天可明显高于术前；术后 4 天给予奥沙利铂联合 5-Fu/甲酰四氢叶酸辅助化疗， 不会产生明显的免疫抑制状态而影响机体自身的抗肿瘤能力。因此，结直肠癌术后辅助化疗应尽早进 行。FOLFOX 方案（5-Fu/LV 联合奥沙利铂）应用于进展期或复发转移的结直肠癌的化疗取得了很好 的效果10，11；MOSAIC 研究结果表明12应用 5-Fu/LV 联合奥沙利铂用于进展期期结直肠癌根 治术后辅助化疗取得了良好的效果。有人认为、期结直肠癌术后辅助化疗可以提高 5 年生存率3， 但 Benson 等13通过对 ASCO 会议文献的系统回顾和 Meta 分析，包括 12 份 37 项 20 317 例患者 的随机对照研究，认为没有证据证明期大肠癌术后辅助化疗能提高其生存效益，因此不常规推荐使 用。我们对期和有高危因素存在的期大肠癌，如肿瘤侵袭生长（T4 病变），有脉管浸润，术前 有肠梗阻和/或肠穿孔，组织学分化差或清扫淋巴结数目不合适的主张行术后辅助化疗。结果表明， 早期即术后第 1 天开始化疗，不会导致白细胞的进一步下降，没有增加感染机会和术后并发症，无切 口不愈合、延迟愈合的情况。 由于术后持续胃肠减压，没有进食，没有食物及消化液对胃肠感受器的刺激，第 1 个周期化疗仅 少数患者出现恶心，经对症处理后症状基本消失，基本无呕吐、腹泻等胃肠道毒副反应。全组术后没 有出现胃肠麻痹、蠕动功能恢复延迟的现象。完成 6 个周期术后辅助化疗后，两组发生、度的毒 副反应，主要为白细胞降低、周围神经毒性、恶心呕吐、腹泻。奥沙利铂的周围神经毒性与剂量相关， 呈剂量累积性。早期化疗组白细胞降低度 20 例、度 19 例，两者占 84.8%，度有 15.2%。几 乎所有的患者都出现了周围神经毒性，但度只有 6 例，占 13.0%,与对照组相比，化疗毒副反应并 没有明显增加。虽然，患者周围神经毒性为短暂和可逆的肢端麻木和触物疼痛等，由于发生率高，有 的还可出现可逆性的急性咽喉感觉障碍，应引起重视，加强护理观察；还有遇冷触发的特点，化疗期 间注意保暖，不用冷水洗漱,避免接触过冷物体,如有不适予对症处理。 Sargent 等总结 15 项 12 915 例患者资料，发现期大肠癌术后辅助化疗后的 3 年无瘤生存率和 5 年生存率密切相关14。3 年无瘤生存率的提高，可以作为 5 年生存率提高的预测因素15。本组早期 化疗组的 3 年无瘤生存率较对照组高，但早期辅助化疗与延迟辅助化疗相比是否能真正提高长期生存 率，还需进行更深入和大规模的研究。 【参考文献参考文献】 1 王启俊, 祝伟星, 邢秀梅, 等. 北京城区居民 19821997 年癌症发病趋势J.中国肿瘤, 2001, 10（9）：507-509. 2 汪芬娟, 鲁秀娟, 曹立军. 杭州市萧山区大肠癌发病趋势J.中国肿瘤，2004，13（11）:617-619. 3 Mamounas E, Rockette H, Jones J, et al. 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